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Efecto de la obesidad sobre el cáncer

de Administrador TTE - domingo, 9 de julio de 2017, 21:10
 

La epidemiología la vincula con varios tipos de neoplasias

¿Cuál es el efecto de la obesidad sobre el cáncer?

Autores: Kyrgiou M, Kalliala I,Markozannes GBMJ 2017;356:j477

Resumen y comentario objetivo: Dr. Ricardo Ferreira

La obesidad es uno de los mayores problemas de salud pública. La evidencia sobre la solidez de los riesgos asociados podría identificar mejor a las personas con alto riesgo de cáncer, quienes podrían así recibir prevención personalizada

Resumen

  • El objetivo de este trabajo fue evaluar la solidez y validez de la evidencia que respalda la asociación entre obesidad y riesgo de contraer cáncer o de morir debido a este. El método fue el repaso general de las revisiones sistemáticas y los metanálisis. 
  • En solo 11 tumores malignos (adenocarcinoma esofágico, mieloma múltiple, cáncer del cardias gástrico, colon, recto, vías biliares páncreas, mama, endometrio, ovario y riñón) se halló evidencia sólida. 
  • La obesidad es uno de los mayores problemas de salud pública. La evidencia sobre la solidez de los riesgos asociados podría identificar mejor a las personas con alto riesgo de cáncer, quienes podrían así recibir prevención personalizada.

 

► Introducción

El cáncer es una de las principales causas de muerte en todo el mundo (7,6 millones de muertes por año).1 El peso corporal excesivo se asocia con mayor riesgo de enfermar y morir por ser un factor predisponente de cáncer, diabetes tipo 2 y enfermedades cardiovasculares.2 La obesidad se ha transformado en un importante desafío para la salud pública; su prevalencia aumentó a más del doble en las mujeres y más del triple en los hombres en las últimas cuatro décadas.4

Varios metanálisis apoyan el vínculo entre obesidad y cáncer, pero hay considerable heterogeneidad entre los estudios.6 Las asociaciones publicadas pueden ser causales, pero quizás también sean defectuosas, ya que sesgos inherentes a los estudios, como factores de confusión residuales y la publicación selectiva de resultados positivos pueden exagerar el efecto de la obesidad sobre el cáncer.7-10

A fin de resumir y evaluar la evidencia existente y valorar su calidad, los autores efectuaron un repaso general de las revisiones sistemáticas y los metanálisis que investigaron la asociación entre índices de obesidad y riesgo de enfermar o morir por cáncer.

► Métodos

Se efectuaron búsquedas en PubMed, Embase y Cochrane Database of Systematic Reviews de revisiones sistemáticas o metanálisis que investigaron la asociación entre índices de obesidad y riesgo de contraer cáncer o de morir por el mismo mediante un algoritmo de búsqueda predefinido. Los índices de obesidad fueron el índice de masa corporal (IMC), la circunferencia de la cintura, la circunferencia de la cadera, el índice cintura/cadera, el peso, el aumento de peso, y el descenso de peso debido a la cirugía bariátrica. También se buscaron manualmente las referencias de las revisiones sistemáticas y metanálisis y las actas de conferencias importantes que se podrían haber pasado por alto en la búsqueda electrónica.

 Analisis de los datos

 Estimación del resumen de los efectos—Para cada exposición y par de resultados and outcome pair, se calculó el resumen del efecto y el intervalo de confianza del 95% mediante métodos fijos y de efectos aleatorios.19

♦ Evaluación de la heterogeneidad—La heterogeneidad entre los estudios se evaluó  con la prueba de la Q de Cochran 20 y la estadística I2 .21 Las grandes contradicciones podrían reflejar heterogeneidad genuina entre los estudios o bien sesgos. Para evaluar la incertidumbre sobre las estimaciones de heterogeneidad, se calcularon los intervalos de confianza del 95%.22

♦ Estimación de los intervalos de predicción—Para explicar mejor la heterogeneidad entre los estudios se calcularon los intervalos de predicción del 95% para el resumen de las estimaciones de efectos aleatorios, que representan la gama de las estimaciones del efecto de los estudios a futuro.23

Evaluación de los efectos de estudios pequeños—Se investigó si los estudios pequeños produjeron estimaciones de mayor riesgo que los estudios más grandes, lo que indica sesgo de publicación, verdadera heterogeneidad o probabilidad.11 24

♦ Evaluación de la sobresignificación—Se evaluó el sesgo de sobresignificación examinando si el número de estudios observado con resultados nominalmente estadísticamente significativos (estudios “positivos”, P<0,05) en la literatura médica publicada fue diferente del número esperado de estudios con resultados estadísticamente significativos.25  La sobresignificación para cada metanálisis se determinó como ≤ 0,10.25

♦ Límites de credibilidad—Se emplearon los límites de credibilidad, una herramienta de análisis de la sensibilidad, para dar cuenta de las posibles limitaciones metodológicas de los estudios de observación que podrían conducir a la falsa precisión de las estimaciones de efectos combinados.29 La principal hipótesis de este método es que todo estudio de observación tiene una probabilidad (del inglés credibility ceiling, es decir límite de credibilidad) de que el verdadero tamaño del efecto sea en una dirección diferente de la sugerida por la estimación puntual. El tamaño del efecto conjunto y la heterogeneidad entre los estudios se reestimaron empelando una amplia gama de valores límite de credibilidad.

Clasificación de la evidencia

Las asociaciones entre las mediciones de la obesidad y el cáncer se clasificaron en sólidas, muy sugestivas, sugestivas o débiles, según la fuerza y la validez de la evidencia,13 15 18 tras aplicar criterios que incluyeron, entre otros, la significación estadística de la suma de los efectos aleatorios y el estudio más importante de un metanálisis, la heterogeneidad entre los estudios y los intervalos de predicción del 95%.

► Resultados

Se hallaron 49 trabajos aptos que incluyeron un total de 204 metanálisis. De estos, 177 metanálisis tuvieron por lo menos 1000 casos de cáncer.

Los 204 metanálisis incluyeron asociaciones entre siete índices de obesidad (el IMC, la circunferencia de la cintura, la circunferencia de la cadera, el índice cintura/cadera, el peso, el aumento de peso, el descenso de peso debido a la cirugía) y la incidencia (= 196) o la mortalidad (= 8) por cáncer en 36 localizaciones anatómicas y por subtipos.

Un total de 194 metanálisis incluyó estudios de cohortes. De estos, 95 emplearon una escala continua para medir la obesidad (por ejemplo, índice de masa corporal en adultos de alrededor de 20 años por 5 kg/m2, circunferencia de la cintura por 10 cm, circunferencia de la cadera por 10 cm, índice cintura/cadera por 0,1, peso por 5 kg y aumento de peso por 1 kg o 5 kg). Estos 95 metanálisis estudiaron 28 localizaciones o subtipos diferentes de cáncer, siendo el índice de masa corporal el parámetro investigado con más frecuencia (= 57 metanálisis).

De esos 35 metanálisis, 31 hallaron que el aumento del índice de masa corporal se asoció con mayor riesgo de cáncer en los casos de cáncer esofágico, mieloma múltiple y cáncer de colon, recto, hígado, vías biliares (cáncer de vesícula, conductos biliares extrahepáticos y ampolla de Vater), páncreas, cáncer de mama y de endometrio en mujeres posmenopáusicas y cáncer de riñón. Cuatro de los 35 metanálisis indicaron una asociación inversa para el cáncer esofágico de células escamosas y el cáncer de pulmón.

El estudio más grande de cada metanálisis mostró una asociación nominalmente estadísticamente significativa en 65 metanálisis (68%), y los riesgos relativos de los estudios más grandes fueron más conservadores que el resumen de los efectos aleatorios en 53 (56%) metanálisis.

El resumen de las estimaciones fue similar entre hombres y mujeres para ocho de las 11 neoplasias malignas (adenocarcinoma esofágico, carcinoma esofágico de células escamosas, mieloma múltiple, leucemia y cáncer gástrico, pulmonar, renal y tiroideo.

Sin embargo, la incidencia de cáncer de colon y rectal fue mayor por cada 5 kg/m2 de aumento del IMC en los hombres (riesgo relativo 1,30, intervalo de confianza del 95% 1,25 – 1,35) y 1,09 (1,06 – 1,13), respectivamente) que en las mujeres (1,12 (1,06 – 1,17) y 1,02 (0,99 – 1,05), respectivamente). Sucedió lo mismo con los índices de obesidad. Además, el IMC se asoció con aumento del riesgo de melanoma en los hombres, pero no en las mujeres.

⇒ Heterogeneidad entre los estudios

En total, 20 metanálisis (21%) mostraron heterogeneidad considerable y 15 metanálisis (16%) mostraron heterogeneidad notable para algunos índices de obesidad y varias neoplasias malignas (carcinoma esofágico de células escamosas; cáncer de colon, hígado, pulmón, endometrio, próstata, tiroides; melanoma y leucemia).

⇒ Efectos de estudios pequeños

Trece metanálisis mostraron evidencia que indicaba efectos de los estudios pequeños, pero solo siete incluyeron 10 o más estudios y por lo tanto tuvieron suficiente poder estadístico para que la prueba de Egger identificara adecuadamente la presencia de efectos de los estudios pequeños (cáncer de colon, pulmón, ovario y cáncer de próstata avanzado.

⇒ Sobresignificación

De los metanálisis, 19 tuvieron evidencia de sesgo de sobresignificación para algunos índices de obesidad empleando la estimación del estudio más grande como el tamaño del efecto creíble (cáncer de colon, recto, hígado, páncreas, endometrio, ovario, cáncer de próstata avanzado y cáncer renal). El empleo de estimaciones del resumen de los efectos fijos o aleatorios como tamaños del efecto creíbles dio resultados similares.

⇒ Límites de credibilidad

El límite de credibilidad del 0% corresponde al cálculo del modelo de efectos aleatorios. De los 95 metanálisis, 72 (76%) mantuvieron significación estadística nominal con un límite de credibilidad del 5%. Cincuenta, (53%), 33 (35%) y 19 (20%) metanálisis continuaron estadísticamente significativos con límites del 10%, 15% y 20%, respectivamente.

La heterogeneidad entre los estudios disminuyó gradualmente al aumentar los límites. Con un límite del 10%, ningún metanálisis de estudios de cohortes con exposición continua produjo una estimación I2 mayor que el 50%.

► Clasificación de la evidencia

Los autores exploraron si las asociaciones publicadas entre ser obeso y contraer cáncer o morir por este estaban respaldadas por evidencia sólida, muy sugestiva, sugestiva, o débil. Se halló que el 77% de los 95 metanálisis tenían como mínimo evidencia leve.

Solo el 13% de los metanálisis (12 de 95) estaban respaldados por evidencia sólida. Estos metanálisis resumieron los datos sobre el IMC (n=10), el índice cintura/cadera (= 1) y el aumento de peso (= 1). El aumento del IMC se asoció con mayor riesgo de sufrir adenocarcinoma esofágico; cáncer de colon y recto en los hombres; cáncer de las vías biliares y pancreático; cáncer de endometrio en mujeres premenopáusicas, cáncer de riñón y mieloma múltiple.

El aumento de peso y el índice de circunferencia cintura/cadera se asociaron con mayores riesgos de cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas que nunca habían recibido TRH y con cáncer de endometrio, respectivamente. El aumento del riesgo de sufrir cáncer por cada aumento de 5 kg/m2 del IMC fue desde el 9% para el cáncer colorrectal en los hombres al 56% para el cáncer de las vías biliares.

El riesgo de cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas que nunca habían recibido tratamiento de reemplazo hormonal (TRH) aumentó el 11% por cada 5 kg de aumento de peso y el riesgo de cáncer de endometrio aumentó el 21% por cada aumento de 0,1 del índice cintura/cadera.

Diecisiete metanálisis (18%) estaban respaldados por evidencia muy sugestiva y se hallaron asociaciones positivas para el cáncer de colon (con el IMC y la circunferencia de la cintura), de hígado (con el IMC), de mama en mujeres posmenopáusicas (con el IMC), de endometrio (con el IMC en adultos y alrededor de los 20 años, con la circunferencia de la cintura, el peso y el aumento de peso), de endometrio, tipo I y tipo II posmenopáusico y de riñón (ambos con el IMC).

Se haIlaron asociaciones inversas para el IMC en adultos con carcinoma esofágico de células escamosas (total y en mujeres) y el cáncer de pulmón (total y en hombres). Veinticuatro metanálisis (25%) fueron respaldados por evidencia que sugería una asociación y 19 metanálisis (20%) por evidencia leve.

La evidencia se clasificó de la misma manera en los 194 metanálisis de estudios de cohortes que evaluaron las mediciones continuas y categóricas de la obesidad. Otras cinco asociaciones fueron respaldadas por evidencia sólida: el aumento de peso por la incidencia de cáncer colorectal, el IMC por la incidencia de cáncer de vías biliares, del cardias gástrico y del ovario y de mortalidad por mieloma múltiple.

Cuando se evaluaron los estudios de cohortes y los estudios de casos y controles se hallaron otras dos asociaciones respaldadas por evidencia sólida: el IMC y el riesgo de melanoma y meningioma, ambas consideradas asociaciones débiles cuando se evaluaron solo los estudios de cohortes. La sólida evidencia de una asociación entre el IMC y la incidencia de cáncer de las vías biliares bajó su clasificación a evidencia sugestiva cuando se evaluaron los estudios de casos y controles y los de cohortes.

► Discusión

Se analizaron 204 metanálisis a fin de evaluar la evidencia actual de asociaciones entre siete índices de obesidad y el riesgo de sufrir o morir por 36 tumores malignos primarios y sus subtipos. Doce asociaciones, surgidas de estudios de cohortes con el empleo de mediciones continuas de obesidad, fueron respaldadas por evidencia sólida.

Estas asociaciones fueron principalmente entre el IMC y cáncer de los órganos digestivos (adenocarcinoma esofágico y cáncer del colon y el recto (solo en hombres), las vías biliares y el páncreas, cáncer relacionado con hormonas (como el cáncer de mama posmenopáusico en mujeres que nunca habían recibido TRH) el cáncer de endometrio premenopáusico y todos los tumores malignos endometriales, el cáncer renal y el mieloma múltiple.

Otras cinco asociaciones fueron respaldadas por evidencia sólida cuando se emplearon mediciones categóricas de obesidad: el aumento de peso con el riesgo de cáncer colorrectal y el IMC con el riesgo de cáncer de vesícula, cardias gástrico y ovárico y mortalidad por mieloma múltiple.

El efecto de la obesidad sobre la incidencia y la mortalidad por cáncer es bien conocido 6 62 84 y fue evidente en esta revisión general, ya que aproximadamente el 77% de los metanálisis incluidos informaron un resumen de la estimación de efectos aleatorios nominalmente estadísticamente significativo. Aunque las asociaciones informadas son exactas y pueden ser causales, el riesgo de informar, seleccionar y otros sesgos inherentes pueden sobrestimar las asociaciones sugeridas, como se señala en otras revisiones generales publicadas recientemente sobre epidemiología del cáncer. 11 13 27

Se observó gran heterogeneidad (I2 ≥50%) en el 37% de los metanálisis. Algunos evidenciaron efectos de los estudios pequeños o exceso de sesgos de significación. La mayoría de los metanálisis (53%) conservaron su significación estadística con un límite de credibilidad del 10%, pero solo uno de cada cinco conservó significación con un límite del 20%, lo que indica que muchas asociaciones entre obesidad y cáncer aún son inciertas.

► Comparación con otros estudios

Este artículo acuerda con los análisis sistemáticos de la literatura médica efectuados por el World Cancer Research Fund (WCRF) y la International Agency for Research on Cancer(IARC).6 84 85 El WCRF enumera siete tumores malignos donde la evidencia respalda una relación causal convincente con la obesidad (adenocarcinoma esofágico y cáncer del páncreas, colon y recto, mama en mujeres posmenopáusicas, endometrio, riñón e hígado).

Los autores también hallaron evidencia sólida de que la obesidad aumenta el riesgo de sufrir estos tumores, excepto el cáncer de hígado, donde la evidencia se consideró muy sugestiva debido a los efectos de estudios pequeños, el sesgo de sobresignificación y la heterogeneidad considerable entre los estudios.

La obesidad central, vinculada con la hiperinsulinemia y la diabetes tipo 2, es importante en el desarrollo de esta enfermedad

La asociación entre obesidad y otros cinco tumores malignos (de vesícula, cardias gástrico, ovario, próstata y mama en mujeres premenopáusicas) se clasificó como probablemente causal según el WCRF y recibió una clasificación más baja en el análisis principal de este artículo empleando solo mediciones continuas de la obesidad. 

La IARC hallo evidencia suficiente para apoyar la asociación entre el exceso de grasa corporal y 13 de 24 localizaciones del cáncer (adenocarcinoma de esófago, cardias gástrico, colon y recto, hígado, vesícula, páncreas, mama en mujeres posmenopáusicas, endometrio, ovario, riñón, meningioma, tiroides y mieloma múltiple).84

Los resultados de este trabajo son similares a los del informe de IARC para la mayoría de los tumores malignos, excepto el cáncer de cardias gástrico, hígado, ovario, tiroides y el meningioma. Estos tumores recibieron la clasificación de evidencia menos sólida en el análisis de los autores, debido al escaso número de casos, a gran heterogeneidad entre los estudios o evidencia de efectos de estudios pequeños y sesgo sobresignificación.

Sin embargo, las asociaciones entre obesidad y riesgo de cáncer del cardias gástrico y de ovario se consideraron respaldados por evidencia sólida cuando se evaluaron las mediciones categóricas de obesidad. La evidencia de una asociación entre obesidad y riesgo de meningioma se consideró sólida cuando se incluyeron estudios de casos y controles en la evaluación.

Existen varios métodos para clasificar la evidencia, pero son contradictorios 86.Los autores de este artículo evaluaron la solidez de la evidencia mediante pruebas de sensibilidad y pruebas estadísticas.

La mayoría de las asociaciones entre índices de obesidad y cáncer de endometrio fueron respaldadas por evidencia sólida o muy sugestiva. En especial, la asociación entre el índice cintura/cadera y el riesgo de cáncer de endometrio fue respaldada por evidencia sólida, que indica que la obesidad central, vinculada con la hiperinsulinemia y la diabetes tipo 2, es importante en el desarrollo de esta enfermedad.

Evidencia sólida también respaldó la asociación entre el IMC y el cáncer de endometrio premenopáusico. Las asociaciones entre el IMC en adultos o alrededor de los 20 años, la circunferencia de la cintura, el peso y el aumento de peso y el cáncer de endometrio y entre el IMC y el cáncer endometrial postmenopáusico tipo l y II fueron muy sugestivas debido a considerable heterogeneidad entre los estudios  y posibilidad de sesgo por sobresignificación.

Estos resultados coincidieron con los de WCRF e IARC.84 87 También se halló que las asociaciones entre el IMC o el aumento de peso y el cáncer endometrial posmenopáusico fueron estadísticamente significativamente más fuertes en quienes nunca recibieron TRH en relación con aquellas que sí lo recibieron, pero los estudios son pocos, de modo que la evidencia fue débil.

El WCRF halló que las asociaciones entre la circunferencia de cintura o la relación cintura/cadera y el cáncer endometrial total fueron probablemente causales, 87 lo que concuerda con los datos de este artículo. Los autores hallaron sólida evidencia para respaldar la asociación entre aumento de peso en adultas y cáncer de mama posmenopáusico en mujeres que nunca recibieron TRH, con el 11% de mayor riesgo por cada 5 kg de aumento de peso.

Hallaron evidencia muy sugestiva para respaldar la asociación positiva del IMC con el cáncer de mama posmenopáusico, independientemente del TRH. La evidencia de asociación entre los índices de obesidad y el cáncer de mama premenopáusico fue más débil y solo alcanzó fue sugestiva para la asociación inversa con el IMC en un metanálisis de 20 estudios de cohortes.

Estos resultados en su mayor parte concuerdan con los datos de WCRF e IARC de una asociación positiva causal convincente entre obesidad y cáncer de mama posmenopáusico 84 91 y una probable asociación inversa causal para la enfermedad premenopáusica.91 Dos estudios recientes de aleatorización mendeliana hallaron que un IMC mayor en adultos se asoció con menor riesgo de cáncer de mama posmenopáusico, contradiciendo la evidencia epidemiológica.92 93

Esto quizás se deba a que el puntaje de riesgo genético para el IMC en adultos es un determinante más sólido del IMC temprano en relación con el IMC más adelante; estudios epidemiológicos hallaron asociaciones inversas entre el IMC en la infancia y el cáncer de mama pre y posmenopáusico.94 95

La asociación positiva entre el IMC en adultos y el cáncer de mama posmenopáusico hallada en estudios epidemiológicos puede ser causada por aumento de peso en la adultez. Cierta evidencia muestra que estas asociaciones pueden diferir según la condición de los receptores de estrógenos y progesterona del tumor 97 .

El riesgo de cáncer de colon aumenta un 30% en hombres y un 12% en mujeres por cada aumento de 5 kg/m del IMC

La asociación entre el IMC y el cáncer de colon fue avalada por evidencia sólida en hombres y evidencia sugestiva en mujeres. La investigación mostró que el riesgo de cáncer de colon aumenta un 30% en hombres y un 12% en mujeres por cada aumento de 5 kg/m del IMC. La asociación entre IMC y cáncer rectal en hombres fue avalada por evidencia sólida, pero con un resumen del riesgo relativo considerablemente menor que para el cáncer de colon (1,09 1,30).

No se encontró asociación entre el IMC y el cáncer rectal en mujeres. La vía de señales de la insulina es un mecanismo posible que subyace a la asociación entre obesidad y cáncer colorrectal en hombres. 98  El aumento de la insulinemia inducido por la obesidad es mayor en hombres que en mujeres 99 y los hombres son más proclives que las mujeres al aumento de la grasa abdominal.100 Además, los estrógenos endógenos y exógenos se asociaron con efectos protectores contra el cáncer colorrectal en mujeres.101 102

Los autores hallaron que el aumento del IMC se asoció con mayor riesgo de adenocarcinoma esofágico, con sólida evidencia que respalda este dato. También hallaron una asociación inversa para el carcinoma esofágico de células escamosas que fue respaldada por evidencia muy sugestiva debida a considerable heterogeneidad entre los estudios. Datos similares fueron hallados por WCRF e IARC, que llegaron a la conclusión de que la obesidad aumenta el riesgo de adenocarcinoma esofágico.84 104

Se halló asimismo una asociación entre el IMC y el cáncer pulmonar, respaldada por evidencia muy sugestiva, pero con considerable heterogeneidad entre los estudios y evidencia de efectos de pequeños estudios.

Estudios prospectivos a futuro deberán evaluar las asociaciones según la presencia o no de tabaquismo en los diferentes subtipos de cáncer de pulmón. Asimismo, los autores hallaron que las asociaciones entre IMC y mieloma múltiple y tumores malignos de vías biliares, páncreas y riñón estaban respaldadas por evidencia sólida. Las clasificaciones de WCRF e IARC fueron similares, excepto que WCRF no estudió el mieloma múltiple.84 85

► Conclusión

En este artículo los autores hallaron evidencia sólida que respalda la asociación positiva entre la obesidad y 11 de las 36 localizaciones y subtipos de cáncer  que examinaron, que comprendió predominantemente los tumores malignos de los órganos digestivos y los relacionados con las hormonas en mujeres. Aún queda mucha incertidumbre para los demás tumores malignos.

Para poder tener conclusiones más firmes se necesitan estudios prospectivos y grandes consorcios XXX con mejor evaluación de la naturaleza cambiante de la grasa corporal y con informes completos estandarizados de los análisis. A medida que la obesidad se convierte en uno de los más grandes problemas de salud pública en todo el mundo, la solidez de las asociaciones entre obesidad y cáncer permitirá detectar con mayor precisión las personas de alto riesgo, en quienes se podrían poner en práctica estrategias personalizadas de prevención primaria y secundaria.

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El potencial iatrogénico de la palabra del médico

de Administrador TTE - sábado, 18 de noviembre de 2017, 14:40
 

¿Qué son el efecto nocebo y la amplificación viscerosomática?

El potencial iatrogénico de la palabra del médico

Autor: Arthur J. Barsky, MD Fuente: JAMA. Published online October 31, 2017. doi:10.1001/jama.2017.16216 The Iatrogenic Potential of the Physician’s Words

Parte de la información que los médicos transmiten a sus pacientes puede inadvertidamente amplificar los síntomas y convertirse en una fuente de angustia.

La comunicación tiene efectos como los fármacos 

Parte de la información que los médicos transmiten a sus pacientes puede inadvertidamente amplificar los síntomas y convertirse en una fuente de angustia somática elevada, un efecto que los médicos deben comprender para garantizar un manejo óptimo de la atención del paciente. Este efecto ilustra el potencial iatrogénico de la información, en oposición al potencial iatrogénico de las drogas y los procedimientos.

Los síntomas somáticos y la enfermedad subyacente no tienen una equivalencia fija, invariable, uno a uno. Los síntomas pueden ocurrir en ausencia de una enfermedad demostrable, la enfermedad "silenciosa" ocurre sin síntomas, y existe una considerable variabilidad interindividual en los síntomas que resultan de la misma patología o fisiopatología.

Un mediador de esta variabilidad entre los síntomas y la enfermedad son los pensamientos, las creencias y las ideas del paciente. Estas cogniciones pueden amplificar los síntomas y la angustia corporal. Aunque las cogniciones pueden no causar síntomas, pueden amplificarlos, perpetuarlos y exacerbarlos, lo que hace que los síntomas sean más destacados, nocivos, intrusivos y molestos.

Varios escenarios clínicos comunes ejemplifican el potencial iatrogénico de las palabras del médico; por ejemplo:

  • Instituir un nuevo régimen de medicación
  • Revisar un documento de consentimiento informado
  • Presentar información ambigua de una prueba de laboratorio
  • Preparar a los pacientes para procedimientos dolorosos.

El conocimiento de los efectos adversos inespecíficos, difusos y ambiguos de un medicamento (como fatiga, dificultad para concentrarse, náuseas, mareos, dolor de cabeza) aumenta la frecuencia con la que se experimentan y notifican.1

Si la información se imparte a través de una conversación con el médico o al obtener el consentimiento informado, los pacientes que aprenden sobre los efectos adversos comunes e inespecíficos de los betabloqueantes, las estatinas, los anticonceptivos orales que contienen estrógenos y los agentes para los síntomas urinarios obstructivos informan más de estos supuestos efectos adversos que los pacientes comparables no informados sobre ellos.

Por ejemplo, en un estudio de 76 pacientes que recibieron tratamiento con betabloqueantes para la hipertensión, se produjo disfunción eréctil en el 32% de los 38 pacientes informados explícitamente de este efecto adverso y en el 13% de los 38 pacientes no específicamente advertidos al respecto2.

 En una prueba doble ciego de estatinas, la incidencia de efectos adversos relacionados con los músculos aumentó de 1.00% por año a 1.26% por año cuando los pacientes (n = 9899) fueron posteriormente no cegados y recibieron la droga activa.

¿Qué son el efecto nocebo y la amplificación viscerosomática? 

El fenómeno de nocebo (el desarrollo de efectos adversos para el placebo) respalda firmemente que el conocimiento del paciente sobre los efectos adversos influya en la incidencia informada de estos síntomas. Por lo tanto, la frecuencia y el perfil de los efectos adversos manifestados por pacientes aleatorizados para recibir placebo en ensayos clínicos controlados, doble ciego son similares a los que se les ha indicado que pueden ocurrir con el fármaco comparador activo.

Proporcionar resultados de una prueba de significación clínica dudosa también puede conducir a un aumento de los síntomas. Por ejemplo, en un estudio aleatorizado de dolor lumbar agudo, un grupo (n = 210) se sometió a imágenes de la columna vertebral, mientras que el otro grupo (n = 211) no lo hizo. Se implementó un plan de tratamiento de manejo médico conservador en ambos grupos. A los 3 meses de seguimiento, el primer grupo tuvo significativamente más dolor, mayor deterioro funcional y más visitas al médico.4

Es probable que los problemas involucrados en la transmisión de resultados equívocos o anomalías anatómicas de significado clínico desconocido (“incidentalomas”) aumenten en importancia a medida que el volumen y la resolución de las pruebas de diagnóstico se aceleran.

El dolor es particularmente sensible a las creencias, pensamientos y expectativas de los pacientes. El lenguaje específico utilizado para describir y preparar a los pacientes para procedimientos dolorosos puede afectar la experiencia del dolor.

Por ejemplo, en un estudio aleatorizado de mujeres que recibieron anestesia epidural o anestesia raquídea (n = 140) durante el parto, se les dijo que la inyección intradérmica de un anestésico local se sentiría como una picadura de abeja: esta es la peor parte del procedimiento. Informaron significativamente más dolor que los que les dijeron: "el anestésico local ... adormecerá el área y usted se sentirá cómoda durante el procedimiento".5 La importancia de las cogniciones en la experiencia del dolor es particularmente oportuna, dada la crisis actual en el tratamiento de los opiáceos dolor no maligno

El mecanismo de la amplificación viscerosomática

La amplificación viscerosomática ha sido propuesta como un mecanismo explicativo por el cual la información puede afectar la percepción de los síntomas.6 La información transmitida por el médico no causa síntomas somáticos sino que amplifica los síntomas que pueden deberse a la condición médica subyacente o a la fisiología normal ( ej., ectoía, hipotensión ortostática), disfunciones benignas comunes (ronquera, hinchazón, calambres), dolencias transitorias y autolimitantes (erupciones, infecciones del tracto respiratorio superior), acontecimientos vitales estresantes, falta de ejercicio, sueño insuficiente o indiscreción dietética.

La nueva información médica puede iniciar un ciclo autoperpetuante y autovalidante de amplificación de síntomas. Aprender que un síntoma puede ser más significativo o médicamente significativo lo amplifica. Volver a atribuir el síntoma a una fuente nueva, más seria y más preocupante hace que el paciente controle y examine el síntoma más de cerca, y este enfoque atencional intensificado amplifica el síntoma, haciéndolo más intenso e intrusivo, más perturbador y angustiante6,7.

El fenómeno nocebo proporciona una ilustración vívida del poder de las creencias para amplificar los síntomas

La atribución errónea también inicia una búsqueda selectiva de síntomas adicionales para corroborar la sospecha de que algo está mal, lo que da como resultado un mayor conocimiento de otros síntomas difusos, transitorios o ambiguos que anteriormente se habían ignorado, minimizado o descartado como insignificantes. La aparición aparente de estos "nuevos" síntomas (junto con el rechazo de las observaciones que no confirman la causa sospechada) se toma como una prueba más de su seriedad. El ciclo de amplificación también se ve impulsado por la creciente ansiedad: el aumento de la preocupación por la importancia médica del síntoma, y ​​su aparente empeoramiento, lo vuelven más amenazante y ominoso.

Modulando la amplificación de síntomas y minimizando la angustia indebida

Una cuidadosa atención a qué y cómo se transmite la información puede minimizar el fomento inadvertido de síntomas excesivos, desproporcionados e indebidamente molestos. El paso terapéutico inicial es una exploración de las ideas del paciente sobre los síntomas: ¿Cuál es la causa sospechada de los síntomas y cuál su significado putativo, cuál es el curso futuro que se espera que tengan, qué es lo más preocupante de ellos? Las respuestas a estas preguntas pueden conducir a una discusión más realista y tranquilizadora sobre las preocupaciones específicas de los pacientes.

Explicar el proceso de amplificación viscerosomática puede ser beneficioso. Entender que la interpretación de la información médica puede exacerbar y perpetuar los síntomas y aprender sobre los procesos de atribución errónea, atención selectiva, aumento del escrutinio corporal y ansiedad secundaria, puede tener un efecto paliativo proporcionando a los pacientes una explicación más benigna y tranquilizadora para su malestar. La tranquilidad acerca de que los síntomas, por molestos que sean, no son médicamente dañinos, los hace menos intrusivos y más tolerables.

El fenómeno nocebo proporciona una ilustración vívida, útil y no peyorativa del poder de las creencias para amplificar los síntomas. Esta discusión también ayuda al enfatizar y alentar el afrontamiento adaptativo para aumentar la tolerancia a la incomodidad. Puede ser útil para identificar de manera prospectiva a los pacientes con mayor riesgo de efectos adversos desproporcionados o indebidos de la medicación no específica, de modo que el proceso de amplificación pueda explicarse de antemano. Esto se puede hacer con la escala Sensibilidad Percibida a las Medicina, cuestionario autoinformado de 8 a 5 ítems con validez y confiabilidad demostradas.

Además de explorar las ideas del paciente y explicar el proceso de amplificación, los médicos deben tener cuidado al elegir palabras. Por ejemplo, al hablar de procedimientos potencialmente dolorosos, los médicos pueden enfatizar qué se hará para aliviar el dolor (como técnicas de relajación simples), usar un lenguaje neutral para describir la experiencia y darle al paciente tantas opciones y control sobre el régimen analgésico como sea médicamente factible.

Del mismo modo, el lenguaje es importante para discutir efectos adversos no específicos de medicamentos, por ejemplo, centrándose en la proporción de pacientes que no tienen los efectos adversos bien reconocidos, en lugar de en la proporción de los que sí lo hacen, y acoplando estrechamente información sobre beneficios con información sobre efectos adversos.

Al obtener el consentimiento informado, los médicos deben proporcionar información completa y veraz y deben evitar fomentar una relación "paternalista" entre el médico y el paciente. Pero deben equilibrar el requisito de divulgación completa con el potencial iatrogénico de cierta información suele ser problemático. El "consentimiento informado contextualizado" se ha propuesto como una forma ética de equilibrar estos imperativos competitivos.9

Cuando se prescribe un medicamento se describen por supuesto todos los efectos adversos graves y médicamente significativos, y se instruye al paciente para que informe de todos los efectos adversos; sin embargo, si el paciente está de acuerdo, los síntomas benignos e inespecíficos no se enumeran de antemano porque se explica que al hacerlo, los hace más propensos.

Los síntomas inusualmente angustiantes pueden indicar dificultades en la relación médico-paciente, ya que los síntomas pueden ser una forma no conflictiva y menos explícita de expresar dudas o inquietudes que los pacientes sienten y que no pueden expresar abiertamente o que los averguenzan. Los síntomas pueden convertirse en una comunicación encubierta no verbal de ansiedad acerca del dolor, dudas sobre los medicamentos, inquietudes sobre el significado de un resultado de prueba de diagnóstico o inquietudes sobre el cuidado o la experiencia del médico.1


Conclusiones

La información es un mediador importante de la variabilidad en la relación entre la enfermedad y los síntomas. Se puede entender que algunos efectos adversos inespecíficos de medicamentos, dolor indebido de los procedimientos y síntomas exacerbados al conocer los resultados de pruebas de significación médica poco clara comparten mecanismos patogénicos similares y responden a estrategias similares de tratamiento médico.

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Enfermedad celíaca y sensibilidad al gluten no celíaca

de Administrador TTE - jueves, 14 de septiembre de 2017, 00:11
 

Revisión en profundidad

Enfermedad celíaca y sensibilidad al gluten no celíaca

Autores: Maureen M. Leonard, Anna Sapone, Carlo Catassi, Alessio Fasano.  JAMA. 2017; 318(7):647-656.

Actualización de la detección, diagnóstico y tratamiento de la enfermedad celíaca y la sensibilidad al gluten no celíaca

Introducción

La enfermedad celíaca (EC) es una enfermedad crónica; es una enteropatía inmunológica del intestino delgado iniciada por la exposición al gluten de la dieta en individuos genéticamente predispuestos. Se caracteriza por la presencia de autoanticuerpos específicos contra la transglutaminasa tisular 2 (anti-tTG2), el endomisio y/o la gliadina.

Aunque hasta el 40% de la población es portadora de los genotipos HLA-DQ2 o HLA-DQ8, requeridos para el desarrollo de la EC, solo el 2% al 3% de los portadores desarrollan la enfermedad. La EC, antes considerada una condición gastrointestinal relativamente rara, afecta casi exclusivamente a niños de raza blanca; puede aparecer a cualquier edad y afectar a casi cualquier raza. Fue descrita por primera vez en 1887. En 1941, se planteó la hipótesis de que el agente agresor posible era el trigo.

La epidemiología, la presentación clínica, la fisiopatología y el manejo de la enfermedad han cambiado desde su descripción inicial. Hay fuertes indicios de que la EC es una enfermedad autoinmune provocada por la ingestión de gluten presente en el trigo, la cebada y el centeno, en individuos genéticamente predispuestos. Su prevalencia en la población general es del 1%, con diferencias regionales. La EC puede afectar a cualquier órgano o tejido humanos.

La sensibilidad al gluten no celíaca (SGNC) es un término utilizado para describir a los individuos que tienen signos o síntomas intestinales o extraintestinales, o ambos, relacionados con la ingestión de granos que contienen gluten, y que mejoran cuando éstos se eliminan de la dieta. La frecuencia de la SGNC se desconoce debido a la falta de biomarcadores validados, pero se piensa que es más común que la EC.

La alergia al trigo, el tercer trastorno relacionado con el gluten se define como una reacción inmunológica adversa de las células T helper tipo 2 a las proteínas del trigo y típicamente se presenta poco después de la ingestión de trigo, con signos de anafilaxia como hinchazón o picazón de la boca, garganta y piel; congestión nasal; ojos llorosos y dificultad respiratoria. La alergia al trigo es más común en los niños, con una prevalencia del 2% al 9%; en los adultos la prevalencia es del 0,5% al 3%.


► Métodos
Se hizo una revisión bibliográfica utilizando Cochrane Library MEDLINE y Google Académico.


Resultados

⇒ Fisiopatología

 El gluten como desencadenante ambiental de los trastornos relacionados con el gluten

El gluten es una mezcla de gliadinas y gluteninas, proteínas complejas inusualmente ricas en prolinas y glutaminas que no son completamente digeridas por las enzimas intestinales. El producto final de esta digestión parcial es una mezcla de péptidos que pueden desencadenar respuestas del huésped (aumento de la permeabilidad intestinal y respuesta inmune adaptativa +/- innata) que se asemejan mucho a las desencadenadas por la exposición a patógenos gastrointestinales.

♦ Eventos fisiológicos normales que contribuyen a la patogénesis de la enfermedad celiaca y la sensibilidad al gluten no celíaca

♦ Translocación del gluten desde la luz a la lámina propia (paracelular vs. transcelular).

Estudios previos han demostrado que la gliadina puede provoca un aumento inmediato y transitorio de la permeabilidad intestinal. Este efecto de permeado es secundario a la unión de fragmentos de gliadina no digeribles específicos al receptor de quimiocina CXCR3, con la consiguiente liberación de zonulina, un modulador de las uniones estrechas intercelulares. Este proceso tiene lugar en todos los individuos que ingieren gluten.

En la mayoría, estos eventos no tienen consecuencias anormales. Sin embargo, en los individuos genéticamente predispuestos, si el sistema de vigilancia inmunológica reconoce al gluten erróneamente como un patógeno, estos mismos eventos pueden conducir a un proceso inflamatorio.

Por lo tanto, este proceso fisiológico normal también es esencial para el desarrollo de la EC y la SGNC en individuos en riesgo. Por otra parte, hay evidencia de que durante la fase aguda de la EC, una vez que se ha perdido la tolerancia al gluten, éste también puede atravesar la barrera intestinal por la vía la transcelular a través del receptor de transferrina CD71.

 Respuesta Inmunológica innata.

La inmunidad innata juega un papel importante al inicio de la EC y posiblemente también la SGNC. Citocinas como la interleucina (IL) y el interferón α pueden intervenir en la respuesta inmune innata a través de la polarización de las células dendríticas y la función de los linfocitos intraepiteliales.

Estos eventos mucosos junto con la brecha en la función de barrera epitelial secundaria a la liberación de gliadina mediada por la zonulina provoca el pasaje de péptidos no digeridos de la luz intestinal a la lámina propia. Una vez que la gliadina cruza la barrera epitelial, el reclutamiento de neutrófilos a través de la producción de IL8 o el efecto quimiotáctico de los neutrófilos provoca la pérdida de la tolerancia al gluten en individuos genéticamente susceptibles.


► Eventos específicos en la patogénesis de la enfermedad celiaca

♦ Respuesta inmune adaptativa en la enfermedad celíaca

La respuesta inmune adaptativa es la consecuencia de una interacción específica entre determinados péptidos del gluten y el antígeno de células T8 restringido al complejo de histocompatibilidad mayor clase II HLA-DQ2/8 y desempeña un papel en la patogénesis de la EC.

Las células de contacto T CD4+ en la lámina propia con gluten inducen su activación y proliferación, lo que lleva a la producción de citocinas proinflamatorias, metaloproteasas y factor de crecimiento de los queratinocitos, lo cual induce una hiperplasia de las criptas y el aplanamiento de las vellosidades secundario a la muerte de las células epiteliales intestinales inducida por los linfocitos intraepiteliales.

Se piensa que la hiperplasia de las criptas es la consecuencia de un desequilibrio entre el daño continuo a los tejidos debido al insulto autoinmune a la mucosa y la incapacidad de las células madre de compensarlo.

Eventos específicos en la patogénesis de la sensibilidad al gluten no celíaca

La fisiopatología de la SGNC sigue siendo en gran medida desconocida. Además del gluten, se ha sugerido que los inhibidores de la α-amilasa/tripsina desempeña un papel clave en la respuesta inmune inmediata de los trastornos relacionados con el gluten.

Un estudio realizado por Sapone y col. halló que la sensibilidad al gluten individuos sin EC tiene una reducción importante de los marcadores de células  T reguladoras en comparación con los pacientes de control y los pacientes con EC y, un aumento de los linfocitos intraepiteliales α y ß, sin aumento de la expresión de genes relacionados con la inmunidad adaptativa de la mucosa intestinal.

Estos hallazgos sugieren un importante papel del sistema inmune innato intestinal en la patogénesis de la SGNC sin un aumento de la respuesta inmune adaptativa. Esta hipótesis también está avalada por la falta de enteropatía con aplanamiento de las vellosidades en la SGNC, una característica detectada en la EC como una señal de respuesta inmune adaptativa impulsada por el HLA.

Presentación clínica

La enfermedad apareció con la introducción del gluten, mientras que el momento de la presentación de los síntomas varió de acuerdo con la intensidad de la respuesta inmune.

♦ Enfermedad celíaca

Históricamente, la presentación clásica de la EC ha sido la malabsorción que se manifiesta como diarrea y retraso del crecimiento en la infancia. Se presume que la enfermedad apareció con la introducción del gluten, mientras que el momento de la presentación de los síntomas varió de acuerdo con la intensidad de la respuesta inmune.

Sin embargo, el desarrollo de pruebas específicas no invasivas de elevada sensibilidad facilita una medición más precisa de la prevalencia de la EC, identificada en individuos y grupos en riesgo, y ayudó a establecer que la EC es una enfermedad sistémica autoinmune y que puede comenzar a cualquier edad, con  manifestaciones gastrointestinales, extraintestinales, o ambas.

♦ Manifestaciones intestinales

Los síntomas gastrointestinales son más frecuentes en la población pediátrica. Es probable que los niños <3 años presenten diarrea, anorexia, distensión abdominal y retardo del crecimiento.

Los niños mayores y los adultos pueden presentar diarrea, distensión abdominal, estreñimiento, dolor abdominal o pérdida de peso.

♦ Manifestaciones extraintestinales

La etiología de las manifestaciones extraintestinales es atribuible a una combinación de inflamación crónica, deficiencias nutricionales y, posiblemente, una respuesta inmune adaptativa que se extiende desde la mucosa intestinal a otros tejidos y órganos.

  • El retardo del crecimiento, la baja estatura o el retraso de la pubertad puede ser la única manifestación de la EC en los niños. 
  • Los defectos del esmalte dental son comunes en los niños con EC desarrollada antes de los 7 años. 
  • La anemia ferropénica es una presentación común de la EC y se observa en el 32% de los adultos y el 9% de los niños. 
  • En las mujeres, los estudios sugieren un aumento del riesgo de aborto
  • Además de la dermatitis herpetiforme, las afecciones dermatológicas como urticaria, psoriasis y piel seca son más frecuentes en los pacientes con EC. 
  • Hasta el 22% de los pacientes con EC tienen manifestaciones neurológicas o psiquiátricas, o ambas. 
  • La neuropatía periférica es frecuente, en comparación con los controles sanos. La etiología puede ser atribuible a deficiencias nutricionales (como la deficiencia de vitamina B12), la inflamación crónica o un mecanismo inmunológico. En un estudio, la neuropatía fue diagnosticada en el 0,7% de los pacientes diagnosticados con EC, en comparación con el 0,3% de los controles.

La EC refractaria se define como la presencia de síntomas de malabsorción persistentes o recurrentes y atrofia de las vellosidades, a pesar de la adherencia estricta a una dieta libre de gluten durante un mínimo de 6 a 12 meses. Los pacientes con EC refractaria pueden llegar a desarrollar complicaciones graves aunque poco frecuentes como la yeyunitis ulcerosa y el linfoma de células T asociado a enteropatía.

♦ Sensibilidad al gluten no celíaca

La los síntomas de la SGNC clínica comienzan después de la ingestión de granos que contienen gluten. Los síntomas mejoran o desaparecen con la abstinencia de estos granos de la dieta, y los síntomas reaparecer después de la exposición al gluten, por lo general al cabo de horas o días.

La presentación clínica gastrointestinal de la SGNC se caracteriza por dolor abdominal, hinchazón, irregularidad intestinal (diarrea, estreñimiento, o ambos), mientras que las manifestaciones extraintestinales incluyen un síntoma que el paciente describe como"cerebro nublado" expresando lentitud del pensamiento, alteración de la memoria o reducción del nivel de alerta, junto con cefalea, artralgias y mialgias, fatiga, depresión, entumecimiento de los brazos o las piernas, dermatitis (eczema o erupciones) y anemia.

Manifestaciones intestinales y extraintestinales de la enfermedad celíaca y la sensibilidad al gluten no celíaca
  Presentación de síntomas
Síntomas _Enfermedad celíaca Sensibilidad al gluten no celíaca
INTESTINALES    
Dolor abdominal % + (27,8) +
Anorexia + +
Hinchazón + +
Constipación %  + (20,2) +
Diarrea % + (35,3) +
Flatulencia + +
Intolerancia a la lactosa + +
Náusea + +
Reflujo gastroesofágico + +
Pérdida de peso + +
Vómitos + +
EXTRAINTESTINALES + +
Anemia % + (32) +
Ansiedad  + +
Artralgias %  + (29,3) +
Artritis % + (1,5) +
Ataxia + +
Hipoplasia del esmalte dental + -
Retardo puberal + -
Dermatitis herpetiforme + -
Depresión + +
Elevación de enzimas hepáticas + -
Erupción (por ej., eczema) + +
Fatiga %    + (26,3) +
“Nubosidad de conciencia” + +
Cefalea + +
Infertilidad + -
Irritabilidad + +
Anemia ferropénica + -
Úlceras bucales + -
Mialgias + +
Osteoporosis %    + (5,5) -
Pancreatitis + -
Neuropatía periférica %   + (0,7)   +
Baja estatura +  (1.0) -

► Evaluación y diagnóstico

 Enfermedad celíaca

El aplanamiento de las vellosidades en la biopsia del intestino delgado puede establecer definitivamente el diagnóstico de EC

En los últimos 20 años hubo un incremento en la disponibilidad y uso de herramientas de precisión no invasivas para el diagnóstico de EC y su rendimiento ha sido revisado en forma global.

En la práctica, la medición de los anticuerpos IgA en el suero para la transglutaminasa tisular (anti-tTG) (o la clase IgG en pacientes con deficiencia de IgA) es un excelente procedimientos de detección con elevada sensibilidad y especificidad, siendo considerada la prueba de primera selección para los pacientes con sospecha de EC.

La determinación del anticuerpo antiendomisio IgA tiene un 98% de especificidad para la EC activa, pero debe utilizarse solo como prueba confirmatoria debido a su costo y la subjetividad de su interpretación, lo que puede contribuir a una sensibilidad más variable. Los anticuerpos IgA antigliadina tienen una sensibilidad y especificidad parecida a la de los anticuerpos IgA anti-tTG y deben ser utilizados como prueba de cribado inicial para los pacientes con deficiencia de IgA.

Dada la elevada precisión de las pruebas disponibles, para evaluar la EC ya no se recomienda utilizar la primera generación de anticuerpos antigliadina nativa. La determinación de HLA-DQ2 y HLA-DQ8 para evaluar una posible EC puede ser útil cuando hay discrepancias en los hallazgos serológicos e histológicos, porque la enfermedad, excepto en raros casos, no puede desarrollarse en individuos con HLA-DQ2 y HLA-DQ8 negativos.

El aplanamiento de las vellosidades en la biopsia del intestino delgado puede establecer definitivamente el diagnóstico de EC por lo que la North American Society for Pediatric Gastroenterology, la Hepatology and Nutrition (NASPGHAN) y el American College of Gastroenterology (ACG) recomiendan tener este signo en consideración. Los cambios histológicos característicos asociados a la EC son el mayor número de linfocitos intraepiteliales (>25/100 enterocitos), el alargamiento de las criptas y la atrofia parcial o total de las vellosidades.

La European Society for Pediatric Gastroenterology and Hepatology (ESPGHAN) propuso un algoritmo para niños que cumplen con los criterios específicos, en quienes la biopsia no está recomendada. Para omitir la biopsia, los niños deben tener signos y síntomas de EC, anticuerpos anti-tTG positivos en un mayor a 10 veces el límite superior normal, con anticuerpos antiendomisio positivos obtenidos en otro momento diferente del que se hallaron los anticuerpos anti-tTG y, un genotipo HLA compatible con EC.

Los procedimientos diagnósticos específicos como la enteroscopia con doble balón, la videoendoscopia con cápsula y la resonancia magnética se utilizan raramente y pueden estar indicadas en el estudio diagnóstico de la EC complicada, cuando existen discrepancias entre los resultados de la serología y la histología o cuando un paciente con EC tiene persistencia o empeoramiento de los síntomas a pesar de seguir una dieta libre de gluten.

♦ Sensibilidad al gluten no celíaca

Aún no se han identificado biomarcadores específicos y validados para la SGNC. Los médicos deberían sospechar esta patología en pacientes que presentan síntomas gastrointestinales o extraintestinales que parecen mejorar con una dieta libre de gluten. Puesto que estos síntomas también se pueden ver en los pacientes con EC y, en menor medida con alergia al trigo, estas condiciones tiene que ser excluidas primero mediante pruebas serológicas e histológicas para luego centrarse en la sospecha de la SGNC.

Hasta que se identifiquen y validen biomarcadores, el diagnóstico de SGNC se confirma mediante estudios con reto de gluten doble ciego. En un contexto clínico, los médicos pueden solicitar una prueba de gluten cegada durante la cual al paciente se le da alrededor de 8 g de gluten (aproximadamente 2 rebanadas de pan) o placebo durante 1 semana, cada uno separado por un período de lavado de gluten de 1 semana.

Los síntomas se monitorean a lo largo del reto. En general, el reto no cegado no es factible en un entorno clínico; por lo tanto, para los pacientes con síntomas fluctuantes se puede hacer la evaluación sintomática comparando a pacientes adherente vs. no adherentes que siguen una dieta libre de gluten durante al menos 1 semana.


Tratamiento

Actualmente, el único tratamiento para los trastornos relacionados con el gluten sigue siendo la dieta estricta sin gluten, pero la duración es diferente según sea el trastorno. Se ha sugerido que la SGNC puede ser una condición transitoria. Por lo tanto, el consejo de los expertos es que antes de probar de nuevo la tolerancia al gluten, la dieta libre de gluten debe cumplirse durante un lapso determinado, por ejemplo, 12 a 24 meses. Según la gravedad de los síntomas, algunos pacientes sensibles sin EC pueden optar por una dieta sin gluten indefinidamente.

Para los pacientes con EC, la implementación de una dieta libre de gluten estricta es la única opción; pero la adherencia a dicha dieta puede ser difícil debido a las cantidades de gluten que pueden estar presentes en alimentos sin gluten.

Los vestigios de gluten en estos alimentos pueden ser tan dañinos como la falta de adherencia a la dieta libre de gluten. Según la opinión de expertos, los pacientes con diagnóstico de trastorno relacionado con el gluten deben ser monitoreados por un gastroenterólogo o un dietista experimentado, para asesorar al paciente y a la familia acerca de la adopción de dicha dieta.

♦ Manejo agudo y a largo plazo: seguimiento y resultados en los pacientes con enfermedad celíaca

En los pacientes con EC se deben evaluar los marcadores nutricionales al momento del diagnóstico, y los hallazgos anormales deben volver a evaluarse después de 1 año de adherencia a la dieta libre de gluten. En el momento del diagnóstico, hasta el 28% de los niños con EC presentan una deficiencia nutricional, como la deficiencia de hierro (28%), folato (14%), vitamina B12 (1%) o vitamina D (27%).Es probable que los adultos con EC tengan deficiencia nutricional, como folato (20%), B12 (19%) o zinc (67%).

En un estudio, el 32% presentaba anemia ferropénica. El crecimiento debe ser monitoreado rutinariamente. Las pautas actuales recomiendan el seguimiento de las pruebas serológicas para evaluar como marcadores alternativos la recuperación mucosa en los niños. Las recomendaciones también apoyan el uso de la absortometría de rayos X de energía dual para mujeres y hombres >30 años con diagnóstico de EC.

♦ Seguimiento serológico en pacientes con enfermedad celíaca

Los niveles de autoanticuerpos específicos para EC deben medirse cada 6 a 12 meses después del inicio de la dieta sin gluten, hasta que se han normalizado. Una vez normalizados, se asume que la mucosa se ha recuperado secundariamente a la adherencia diaria.

Aunque las guías actuales de la ACG, NASPGHAN y ESPGHAN avalan y recomiendan el uso de la serología como un marcador de la adherencia a la dieta y la recuperación mucosa, estas pruebas no han sido validadas para este propósito. Por otra parte, se ha informado que la sensibilidad del tTG IgA para identificar la enteropatía persistente después de que un paciente con EC ha comenzado la dieta sin gluten es del 43% al 83%.

♦ Biopsia Intestinal en pacientes con enfermedad celíaca

Las pruebas serológicas disponibles actualmente pueden ser inadecuadas para predecir la recuperación mucosa en pacientes con EC que cumplen con la dieta sin gluten. En EE. UU., la Food and Drug Adminstration ha dado prioridad a la necesidad de desarrollar puntos finales para evaluar la recuperación mucosa en pacientes con EC. Aunque los datos de la recuperación mucosa en los niños son limitados, los datos anteriores sugirieron una curación más completa y más rápida en los niños que en los adultos.

Los datos más recientes sugirieren que el 5% al 19% de los niños con EC que siguen una dieta sin gluten pueden tener una enteropatía persistente a pesar del cumplimiento de dicha dieta durante al menos 1 año. Independientemente del tTG IgA, el 25% al 40% de los adultos no alcanzaron la recuperación mucosa después de 2 años de seguir una dieta libre de gluten. El aplanamiento velloso fue más común en los pacientes mayores y hombres y menos frecuente en los pacientes con mayor nivel educativo.

Dados estos hallazgos, en algunos centros especializados se recomienda hacer el seguimiento endoscópico para asegurar la recuperación en pacientes adultos. Actualmente, las opciones terapéuticas para los pacientes con diagnóstico de EC y persistencia del aplanamiento de las vellosidades a pesar de la dieta libre de gluten incluyen la aplicación de la dieta de eliminación de la contaminación con gluten, solo compuesta por frutas frescas, verduras, carne y pocos condimentos o, el tratamiento con inmunosupresores como la budesonida.

Estas intervenciones deben ser aplicadas y monitoreadas por un gastroenterólogo experimentado en EC, porque para evaluar la respuesta al tratamiento se consideran tanto la mejoría de los síntomas como la resolución de la enteropatía.

► Pronóstico de la enfermedad celíaca

La aplicación de la dieta libre de gluten es el único tratamiento de la EC y, por lo tanto, previene una posible morbilidad y mortalidad asociadas a ella si no es tratada.

♦ Morbilidad

Las investigaciones de Cosnes et al. sugieren que la dieta sin gluten en pacientes con EC puede ir asociada a un efecto protector contra enfermedades autoinmunes como la enfermedad tiroidea. Los investigadores informaron un menor riesgo acumulado de desarrollar enfermedad autoinmune posterior en pacientes que siguieron una dieta libre de gluten en comparación con los pacientes diagnosticados con EC que no siguieron una dieta libre de gluten durante al menos 10 años.

Por otra parte, 2 estudios italianos muestran que una dieta libre de gluten puede disminuir la prevalencia de autoanticuerpos tiorideos; sin embargo, si esta conducta protege contra el hipotiroidismo o el hipertiroidismo aun  no tiene respuesta.

Los hombres con EC no diagnosticada tienen una tasa más elevada de osteoporosis e hipotiroidismo y menor índice de masa corporal, y niveles inferiores de ferritina y colesterol en comparación con las mujeres con EC no diagnosticada. Por último, como posibles resultados adversos del embarazo se ha informado infertilidad y aborto recurrente.

♦  Mortalidad

Varios estudios han examinado la mortalidad en la EC no diagnosticada. Algunos mostraron una mayor mortalidad, mientras que otros no. Recientes metanálisis sugirieron que el riesgo de malignidad general en pacientes con EC no diagnosticada fue elevado, en comparación con el riesgo general de los controles de la población general. Sin embargo, algunos cánceres, como los linfoproliferativos y gastrointestinales se siguen asociando a la EC.


► Preguntas prácticas

 ¿Deben hacerse estudios de detección en los familiares de un paciente con enfermedad celíaca?

Los familiares de primer grado de los pacientes con EC tienen de 15 a 25 veces mayor frecuencia de desarrollo de  la enfermedad, según su genética, en comparación con las personas sin familiares de primer grado con EC. Por esta razón, la ACG, la NASPGHAN, y la ESPGHAN sugieren hacer el cribado en los familiares del primer grado con o sin signos o síntomas relacionados con la EC.

Las recomendaciones incluyen la iniciación de los estudios a los 3 años de edad y si los resultados de las pruebas serológicas son negativos, repetir la prueba a lo largo de la vida del paciente. LA US Preventive Services Task Force recientemente ha recomendado no hacer el cribado en pacientes asintomáticos con o sin mayor riesgo conocido de EC, incluyendo a los familiares, debido a la escasa evidencia sobre los beneficios y daños que trae este cribado.

≈ ¿Cuándo se debe verificar HLA-DQ2 y HLA-DQ8?

Clínicamente, las pruebas genéticas para HLA-DQ2 y HLA-DQ8 pueden ser útiles para determinar si el cribado será útil en pacientes de grupos de alto riesgo, como los familiares o pacientes con afecciones comórbidas como la enfermedad tiroidea autoinmune. También es posible utilizarlo para los pacientes que ya siguen una dieta libre de gluten y en quienes no se ha evaluado con exactitud la presencia de EC y en quienes el gluten va a ser reintroducido en su dieta para una reevaluación diagnóstica exacta. En estos casos, si los pacientes no son portadores de los genes HLA-DQ2 o HLA-DQ8, entonces no requieren más estudios diagnósticos para evaluar la EC.

Las pruebas genéticas celíacas pueden ser útiles en casos complicados como los pacientes con signos y síntomas sugestivos de EC e histología compatible pero sin serología positiva para solidificar un diagnóstico. Si se descubre que los pacientes tienen rasgos genéticos compatibles pero los otros resultados de las pruebas son normales, esto los ubica entre casi el 40% de la población general portadora de estos genes. Estos pacientes deben continuar con una dieta que contenga gluten a menos que se les diagnostique un trastorno relacionado con el gluten.

≈ ¿Cómo hacer el diagnóstico de enfermedad celíaca? ¿Qué estudio serológico debe hacerse?

En los pacientes que presentan signos y síntomas compatibles con EC o que pertenecen a un grupo de alto riesgo, los clínicos deben comenzar con pruebas serológicas. Para evaluar la EC y la SGNC deben considerarse los signos, síntomas, historia familiar, historia clínica y resultados serológicos. En el momento en que se hacen las pruebas serológicas, los pacientes deben haber estado siguiendo una dieta con contenido de gluten durante al menos unos meses.

≈ ¿Cuáles son las manifestaciones más comunes en la presentación de la enfermedad celíaca?

La presentación clínica de la EC es heterogénea; por lo tanto, no hay una presentación "típica". Las pruebas para la EC deben ser consideradas en pacientes con manifestaciones gastrointestinales como dolor abdominal, hinchazón, diarrea y constipación. Las manifestaciones como anemia, artralgias, osteoporosis, neuropatía, fatiga y cefalea son frecuentes.

En los pacientes pediátricos, las pruebas están indicadas en aquellos con retraso del crecimiento, pubertad tardía o defectos del esmalte dental.

≈ ¿Qué tan comunes son los signos y síntomas de anemia ferropénica u osteoporosis? ¿Qué pacientes con anemia ferropénica u osteoporosis deben ser evaluados para la enfermedad celíaca?

Al momento del diagnóstico, casi el 28% y el 9% de los niños puede presentar deficiencia de hierro y anemia ferropénica, respectivamente. Hasta el 32% de los adultos se presenta con anemia ferropénica, siendo la segunda presentación clínica más común después de la diarrea. En los pacientes con anemia ferropénica inexplicada o que no responden a la terapia con hierro se debe investigar la presencia de EC.

En los adultos, la osteoporosis puede estar en el 10% de los pacientes con diagnóstico de EC. Sin embargo, la frecuencia a la cual los pacientes se presentan con osteoporosis es probable que no sea reportada, dado que la mayoría de los casos de osteoporosis no se hará evidente hasta e que se produzca una complicación clínica como puede ser una fractura espontánea. Por lo tanto, los médicos deben tener un umbral bajo para hacer las pruebas de EC en niños y adultos con síntomas inexplicables, con fracturas reiteradas o espontáneas.

≈ ¿La dieta libre de gluten puede ser un tratamiento para las situaciones que no pertenecen a los trastornos relacionados con el gluten?

No hay evidencia científica que sugiera que una dieta sin gluten es parte de un estilo de vida saludable o que puede ser útil para tratar el sobrepeso o la obesidad. La digestibilidad incompleta del gluten puede explicar por qué algunas personas experimentan una mejoría inespecífica después de comenzar la dieta sin gluten.

Por otra parte, los cereales que contienen gluten, especialmente el trigo, también son fuente de FODMAP (oligosacáridos fermentables, disacáridos y monosacáridos y polioles), un grupo de alta fermentabilidad, pero los carbohidratos y los polioles de cadena corta son mal absorbidos.

La reducción de FODMAP asociada a la dieta libre de gluten explica, al menos en parte, por qué algunos pacientes afectados con síntomas del intestino irritable dicen mejorar después de Iniciar una dieta sin gluten. El autodiagnóstico de SGNC debe ser desalentado para evitar diagnósticos erróneos y un tratamiento inapropiado.


⇒ Conclusiones

La EC y la SGNC son comunes. Aunque ambas condiciones se tratan con una dieta libre de gluten, la distinción entre ambas es Importante para la terapia a largo plazo Los pacientes con EC deben ser seguidos de cerca para supervisar la adherencia a la dieta, las deficiencias nutricionales y el desarrollo de posibles comorbilidades.

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Clinical Review & Education Review Celiac Disease and Nonceliac Gluten Sensitivity  656

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Enfermedad de Chagas

de Administrador TTE - sábado, 29 de agosto de 2015, 01:37
 

Actualización sobre la enfermedad de Chagas

 

La enfermedad de Chagas, endémica en América Central y América del Sur. La consecuencia más importante de la infección por T. cruzi es la miocardiopatía. El tratamiento de primera línea es el benznidazol.

 Autor: Caryn Bern Chagas’ Disease New England Journal of Medicine 2015;373:456-66

Resumen

La enfermedad de Chagas, endémica en América Central y América del sur, es causada por el parásito protozoario Trypanosoma cruzi, que se transmite cuando las heces infectadas del vector triatomino se inoculan a través del lugar de la picadura o de una membrana mucosa intacta del huésped. La consecuencia más importante de la infección por T. cruzi es la miocardiopatía. El tratamiento de primera línea es el benznidazol.

La enfermedad de Chagas es causada por el parásito protozoario Trypanosoma cruzi, que se transmite cuando las heces infectadas del vector Triatoma infestans (vinchuca) se inoculan a través del lugar de la picadura o de una membrana mucosa intacta del huésped mamífero. La transmisión a través del vector se limita a zonas de América del norte, América Central y América del sur.

Tanto en zonas endémicas como no endémicas, otras vías de infección son las transfusiones, los trasplantes de órganos y de médula ósea y la transmisión congénita. Se informó sobre brotes atribuidos a alimentos o bebidas contaminadas en la zona norte de América del sur, donde la transmisión es importante. La infección es de por vida, ya que no existe un tratamiento eficaz. La consecuencia más importante de la infección por T. cruzi es la miocardiopatía, que se produce en el 20 - 30% de las personas infectadas.


Epidemiología

Las características epidemiológicas de la enfermedad de Chagas son el resultado de dos fuerzas importantes: la transmisión doméstica del vector a lo largo de la vida de la población actual de América latina, la migración de zonas rurales a zonas urbanas en gran escala durante los últimos 50 años. Los vectores epidemiológicamente más importantes viven entre las grietas de las paredes de barro y los techos de paja de los ranchos rurales. Los habitantes de las viviendas infectadas están expuestos repetidamente al vector y el parásito durante muchos años. La transmisión a través de las heces de un vector infectado es relativamente ineficiente: la incidencia de infección por T. cruzi se estima que es menor del 1% por año. La mayor incidencia estimada es del 4% al año, en el Chaco boliviano, que es hiperendémico.

En un ámbito endémico, la transmisión continua produce un patrón de prevalencia creciente con la edad, tanto de la infección como de la miocardiopatía. Durante las últimas décadas, millones de personas infectadas se trasladaron de aldeas y caseríos rurales endémicos a ciudades latinoamericanas y cientos de miles viven en los EEUU, España y otros países. América latina efectuó considerables progresos hacia la eliminación de la enfermedad de Chagas. La prevalencia global estimada de infección por T. cruzi disminuyó de 18 millones en 1991, cuando comenzó la primera iniciativa regional de control, a 5,7 millones en 2010.

La Organización Panamericana de la Salud (OPS) certificó la interrupción de la transmisión por vectores domésticos en varios países de América del sur y América Central. Se efectúa pesquisa serológica del T. cruzi en la mayoría de los bancos de sangre de los países endémicos y algunos efectúan pesquisa sistemática de la enfermedad de Chagas congénita. No obstante, la enfermedad de Chagas sigue siendo la parasitosis más importante del hemisferio occidental, con una carga de enfermedad 7,5 veces mayor que la del paludismo.

Características clínicas y patogénesis

El período de incubación tras la transmisión por el vector es de 1 - 2 semanas. La característica patognomónica de la fase aguda es la parasitemia que se detecta microscópicamente.

Los síntomas suelen ser leves e inespecíficos: fiebre, malestar general, hepatoesplenomegalia y linfocitosis atípica. En raros casos, un nódulo cutáneo (chagoma) o el edema palpebral unilateral indoloro prolongado (signo de Romaña) indican el lugar de la inoculación. La gran mayoría de las infecciones agudas no se detectan. En menos del 1% de las infecciones, la fase aguda es grave y puede ser mortal debido a meningoencefalitis o miocarditis. Los brotes de infección pr T. cruzi transmitida por vía oral (por alimentos o bebidas contaminadas con heces del vector) parecen estar asociados con mayor incidencia de miocarditis y mayor tasa de letalidad que las infecciones transmitidas por el vector.

En los sobrevivientes de la fase aguda, la respuesta de inmunidad celular detiene la replicación del parásito, los síntomas se resuelven espontáneamente y la parasitemia desaparece en 4 - 8 semanas. Los infectados pasan a la fase crónica de la infección por T. cruzi. La mayoría permanecen asintomáticos, pero están infectados de por vida. Se estima que el 20 - 30% de las personas infectadas progresan con el curso de los años a miocardiopatía chagásica crónica. Los signos más tempranos son defectos del sistema de conducción, especialmente bloqueo de rama derecha o bloqueo de la rama anterior izquierda. Las contracciones ventriculares prematuras multiformes son otro signo temprano, pero pueden pasar desparecibidas si no se efectúa un monitoreo electrocardiográfico (ECG) ambulatorio.

La miocardiopatía chagásica es muy arritmógena y se caracteriza por bradicardias sinusales y de la unión, fibrilación o aleteo auricular, bloqueos auriculoventriculares y taquicardia ventricular no sostenida o sostenida. Los pacientes afectados con el tiempo progresan a miocardiopatía dilatada e insuficiencia cardíaca congestiva. Cuando la miocardiopatía es avanzada, los aneurismas del ventrículo izquierdo son frecuentes.

Los pacientes pueden sufrir accidentes cerebrovasculares u otros episodios tromboembólicos debido a la formación de trombos en el ventrículo izquierdo dilatado o con aneurisma. Las personas infectadas sin miocardiopatía manifiesta pueden tener alteraciones sutiles en el ecocardiograma, pero se desconoce el valor pronóstico de estos signos.

Si bien la patogénesis de la miocardiopatía chagásica no se conoce bien, hay consenso en que la persistencia del parásito es esencial para la enfermedad, lo cual confiere nueva urgencia a la búsqueda de un tratamiento antitripanosómico de gran eficacia durante la fase crónica. La evidencia sugiere que la respuesta inmunitaria inflamatoria del huésped es el determinante más importante de la progresión, con la virulencia de la cepa de T. cruzi y el tropismo tisular como posibles factores contribuyentes.

Para la supervivencia durante la fase aguda es necesaria una respuesta inflamatoria con participación de las células inmunitarias innatas y los macrofágos activados por el interferón-γ y el factor α de necrosis tumoral. En la fase crónica, la inmunidad mediada por las células T mantiene controlada la replicación parasitaria. Sin embargo, la incapacidad de disminuir la respuesta inflamatoria, mantenida por la persistencia del parásito e influida por factores del huésped y del parásito, parece ser predominante en la patogénesis.

Investigadores observaron que la prevalencia de miocardiopatía chagásica grave descendió en zonas con control eficaz del vector. Plantean que la sobreinfección repetida debida a exposición continua al vector mantiene la carga de antígeno tisular y la consiguiente respuesta inflamatoria a un nivel crónico más alto, que promueve el daño cardíaco.

La enfermedad de Chagas gastrointestinal afecta predominantemente el esófago, el colon o ambos y se produce por daño a las neuronas intramurales. Las manifestaciones de enfermedad esofágica comprenden desde trastornos asintomáticos de la motilidad y acalasia leve hasta megaesófago grave con disfagia, odinofagia, reflujo esofágico, adelgazamiento, aspiración, tos y regurgitación. El megacolon se caracteriza por estreñimiento prolongado y puede generar fecaloma, vólvulo e isquemia intestinal. La enfermedad de Chagas gastrointestinal es menos frecuente que la miocardiopatía chagásica y es más común en el Cono sur (Argentina, Bolivia, Chile, Paraguay, Uruguay y partes de Brasil) que en el resto de las zonas endémicas.

Tripanosoma Cruzi en el huésped inmunocomprometido

La infección aguda en pacientes receptores de órganos trasplantados tiene un período de incubación prolongada y un espectro clínico más grave, que puede incluir miocarditis aguda e insuficiencia cardíaca congestiva. La reactivación de la infección crónica por T. cruzi se produce principalmente en pacientes que recibieron un trasplante de órganos y en adultos con infección simultánea por VIH y T. cruzi. En ambas poblaciones, el riesgo de reactivación está en relación con la gravedad de la inmunosupresión.

En un estudio longitudinal con pacientes con infección simultánea por VIH, aproximadamente el 20% sufrieron reactivación, con más frecuencia meningoencefalitis, abscesos cerebrales o ambos. La segunda manifestación más frecuente es la miocarditis aguda, que a veces se superpone con la miocardiopatía prexistente. Manifestaciones menos frecuentes son lesiones de la piel e invasión parasitaria del peritoneo, el estómago o el intestino.

La supervivencia de pacientes sometidos a trasplante cardíaco por miocardiopatía chagásica terminal es igual o mayor que la de los trasplantados por miocardiopatía idiopática o isquémica. En pacientes trasplantados, la reactivación del T. cruzi es una causa rara de muerte. Se la debe considerar en el diagnóstico diferencial de episodios febriles y crisis de rechazo aparente. La afectación del sistema nervioso central es mucho menos frecuente entre los receptores de trasplante con reactivación que entre los pacientes con infección simultánea por VIH y T. cruzi.

Diagnóstico de laboratorio

En la fase aguda se pueden detectar tripomastigotes móviles por examen microscópico de sangre fresca anticoagulada o de capa leucocítica. Los parásitos también se pueden ver en extendidos de sangre teñidos con Giemsa y pueden crecer en un hemocultivo en un medio especializado. La reacción en cadena de la polimerasa (PCR, por las siglas en inglés) es una herramienta sensible en la fase aguda y es la mejor prueba para la detección temprana de la infección en el receptor del órgano trasplantado de un donante infectado o tras una exposición accidental.

La enfermedad de Chagas congénita es una infección aguda y se emplean los mismos métodos diagnósticos. Para los lactantes en riesgo, en quienes la enfermedad de Chagas no se diagnosticó al nacer, se recomiendan las pruebas serológicas tradicionales después de los 9 meses, cuando los anticuerpos maternos ya desaparecieron.

El diagnóstico de infección crónica se basa sobre las pruebas serológicas IgG, en general mediante ensayo inmunoenzimático (ELISA) o la prueba de anticuerpos inmunofluorescentes. Ninguna prueba para la infección crónica por T. cruzi tiene suficiente sensibilidad y especificidad para ser empleada sola; son necesarios los resultados positivos de dos pruebas, preferentemente basadas sobre diferentes antígenos (por ejemplo, lisado de parásito y antígenos recombinantes), para su confirmación.

La PCR para el T. cruzi se emplea cada vez más como herramienta de investigación y de control. Su sensibilidad en la fase crónica de la enfermedad de Chagas es sumamente variable y depende del volumen y el procesamiento de la muestra, las características de la población y los primers y métodos para la PCR. Los resultados negativos de la PCR no significan que no haya infección.

El control sistemático por medio de la PCR de muestras seriadas de sangre es necesario para el reconocimiento temprano de la infección aguda por T. cruzi derivada de órganos; el tratamiento oportuno puede salvar la vida. Las pruebas cuantitativas de PCR pueden ser útiles para controlar la reactivación (por ejemplo, tras el trasplante cardíaco); la PCR positiva no significa que haya habido reactivación, pero una carga parasitaria que aumenta con el tiempo es el indicador más precoz y más sensible.


Tratamiento antitripanosómico

El nifurtimox y el benznidazol son los únicos fármacos de probada eficacia para la infección por T. cruzi.
El benznidazol, derivado del nitroimidazol, se considera como el tratamiento de primera línea, por tener menos efectos tóxicos y mayor evidencia de eficacia que el nifurtimox. Los efectos adversos más frecuentes son dermatológicos- erupciones leves que responden a los antihistamínicos. La dermatitis intensa o exfoliativa o la dermatitis asociada con fiebre y adenopatías son causa de interrupción inmediata del tratamiento.

Una neuropatía periférica dependiente de la dosis a veces aparece tardíamente durante el tratamiento y exige la interrupción inmediata del mismo; casi siempre es reversible, pero puede durar meses. La depresión medular es rara y exige la supresión inmediata del tratamiento.

El nifurtimox, un nitrofurano, inhibe la síntesis de ácido pirúvico y altera el metabolismo de los hidratos de carbono del T. cruzi. Se producen efectos secundarios gastrointestinales (anorexia, adelgazamiento, náuseas y vómitos) en hasta el 70% de los pacientes. Los efectos tóxicos neurológicos son irritabilidad, insomnio, desorientación y temblores. Efectos secundarios raros, pero más graves, son parestesias, polineuropatía y neuritis periférica. Los efectos tóxicos tanto del nifurtimox como del benznidazol son menores en niños pequeños que en adolescentes o adultos.

Un estudio farmacocinésico reciente mostró quela eliminación del benznidazol en los grupos etarios más jóvenes es significativamente más rápida que en pacientes mayores, por lo que la concentración del fármaco es menor en más jóvenes. Esto plantea la posibilidad de que dosis más bajas de benznidazol en adultos podrían ser eficaces al mismo tiempo que disminuir los efectos colaterales graves.

En pacientes con enfermedad de Chagas aguda y en aquellos con Chagas congénito, el benznidazole y el nifurtimox disminuyen la intensidad de los síntomas, acortan el curso de la enfermedad y reducen la duración de la parasitemia; la tasa de curación en la fase aguda se estima en el 80 - 90%.

Hasta la década de 1990, se creía que solo la fase aguda de la infección respondía al tratamiento. Sin embargo, dos estudios controlados con placebo de benznidazol en niños con infección crónica por T. cruzi mostraron tasas de curación de aproximadamente el 60%, con pruebas serológicas negativas 3 - 4 años después del tratamiento. Estudios de seguimiento sugirieron que cuanto más pequeños sean los niños que reciben tratamiento, mayor será la tasa de conversión de positivo a negativo de las pruebas serológicas (seroconversión negativa). Junto con la creciente experiencia en América latina, estos estudios motivaron un gran cambio en el tratamiento de la infección en niños, transformando el diagnóstico precoz y el tratamiento antitripanosómico en la norma asistencial en toda la región.

Durante los últimos 15 años se produjo un movimiento creciente para extender el tratamiento a los adultos con infección crónica, entre ellos aquellos con miocardiopatía incipiente. Casi todos los especialistas opinan que se debe ofrecer tratamiento a la mayoría de los pacientes con infección crónica por T. cruzi, con criterios de exclusión, como un límite superior de edad de 50 - 55 años y la presencia de miocardiopatía avanzada irreversible.

Este cambio en las normas asistenciales se basa en parte sobre estudios longitudinales no ciegos, no aleatorizados, que mostraron disminución significativa de la progresión de la miocardiopatía y tendencia a menor mortalidad entre adultos tratados con benznidazol, en relación con pacientes no tratados. En este año se terminará el estudio Benznidazole Evaluation for Interrupting Trypanosomiasis (BENEFIT), un gran estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, de benznidazol para el tratamiento de pacientes con miocardiopatía chagásica. Estudios de observación también confirmaron que mujeres tratadas antes del embarazo tienen significativamente menos probabilidades que mujeres no tratadas de transmitir la infección a sus hijos.

Los marcadores serológicos tradicionales responden muy lentamente después del tratamiento; el tiempo hasta la seroconversión negativa se mide en años y hasta en décadas y es inversamente proporcional a la duración de la infección antes del tratamiento. En estudios clínicos aleatorizados recientes de dos azoles relacionados para el tratamiento de adultos infectados con T. cruzi se emplearon los resultados de la PCR cuantitativa como criterio principal de valoración.

En un estudio con posaconazol, los criterios de incorporación al estudio fueron los resultados positivos de la PCR previos al tratamiento. La parasitemia se eliminó al término del tratamiento con posaconazol, pero volvió a tener niveles detectables en el 80% - 90% de los pacientes 12 meses después. En cambio, sólo el 6% de los pacientes que completaron el tratamiento de 60 días con benznidazol tuvieron resultados positivos de PCR en algún momento posterior al tratamiento. Se informaron resultados similares de un estudio con el profármaco ravuconazol E1224, en el que la frecuencia de PCR positiva a los 12 meses fue considerablemente mayor entre pacientes que recibieron el ravuconazol que entre pacientes que recibieron el benznidazol. Estos resultados, apoyan el empleo de la PCR cuantitativa como parámetro de resultados en estudios clínicos: aunque los resultados negativos no son prueba de curación, los resultados positivos proporcionan evidencia oportuna e inequívoca de fracaso del tratamiento.

Tratamiento de las secuelas crónicas de la infección por T. cruzi

Se recomiendan evaluaciones cardíacas anuales, entre ellas el ECG de 12 derivaciones, para todas las personas con infección por T. cruzi, hayan o no completado el tratamiento antitripanosómico. Los síntomas cardíacos o las alteraciones del ECG indican la necesidad de un estudio cardíaco más profundo, con ecocardiograma, monitoreo ambulatorio del ECG y estudios electrofisiológicos. La disfunción del nódulo sinusal y los bloqueos aurículoventriculares de alto grado son frecuentes en la miocardiopatía chagásica y pueden ser indicación para la colocación de un marcapasos.

La mayoría de los cardiólogos con experiencia en enfermedad de Chagas prefieren amiodarona como fármaco de primera línea para las arritmias ventriculares y apoyan a los desfibriladores cardioversores implantables como otro método terapéutico en estos pacientes. La insuficiencia cardíaca congestiva se trata según las recomendaciones estándar. Debido a que las bradiarritmias son frecuentes en la miocardiopatía de la enfermedad de Chagas, es necesario el monitoreo cuidadoso cuando se emplean digoxina o betabloqueantes.

El trasplante cardíaco es un método eficaz para la miocardiopatía chagásica con insuficiencia cardíaca resistente al tratamiento. El control sistemático de la PCR postrasplante permite el diagnóstico y el tratamiento precoces de la reactivación del T. cruzi.

El tratamiento de la enfermedad de Chagas gastrointestinal es similar al de la acalasia idiopática o el megacolon. Los síntomas esofágicos se pueden aliviar con fármacos que relajen el esfínter o por miotomía laparoscópica. Las etapas tempranas de la alteración colónica pueden responder a dietas ricas en fibras y laxantes o enemas. Las etapas tardías del megaesófago y el megacolon quizás necesiten cirugía. El tratamiento antitripanosómico no influye sobre la progresión de la enfermedad de Chagas gastrointestinal.


Conclusiones

La enfermedad de Chagas sigue siendo una causa importante de enfermedad y muerte prematura. Son necesarios mejores tratamientos y estudios rigurosos sobre fármacos para tratar la infección crónica por T. cruzi en los millones de personas que la padecen. Como progreso en los últimos años, se publicaron dos estudios aleatorizados, doble ciego, de nuevos fármacos, y validaron el empleo de métodos moleculares como indicadores oportunos de fracaso terapéutico; la búsqueda de una verdadera prueba de la curación continúa.

A pesar de los progresos en el control de la infección por el vector doméstico desde 1991, quedan algunos desafíos difíciles. Son necesarias nuevas estrategias para las zonas más endémicas, especialmente el Gran Chaco, donde es común la rápida reinfección doméstica y es cada vez más evidente la resistencia a los insecticidas. En zonas con amplia infección selvática, como la cuenca del Amazonas, la eliminación de los vectores es imposible. Es necesario implementar y mantener nuevos métodos para prevenir la transmisión por el vector y por vía oral.

Comentario del Editor

En nuestro país (Argentina) se estima que 1.500.000 personas, es decir el 4% de la población, padecen enfermedad de Chagas, cifras que significan un problema de salud pública. La OPS estima que 7-10 millones de personas la padecen en toda América latina.

El insecto vector es el que popularmente se llama “vinchuca”.

Aún no se han demostrado casos de transmisión oral en Argentina.

La producción de benznidazol había sido suspendida por el único laboratorio (multinacional) que lo fabricaba, debido a su falta de rentabilidad, quedando Brasil como productor mundial exclusivo. Tras meses de falta de stock, en 2012 se inició la producción en nuestro país a través del Ministerio de Salud en alianza con un laboratorio privado y una ONG. Actualmente, todos los países de América pueden acceder al principal tratamiento para la enfermedad de Chagas a través del fondo estratégico de la OPS.

*Todos los países de América ya pueden acceder al benznidazol, el medicamento para el tratamiento Chagas, a través de la Organización Panamericana de la Salud.

*Traducción y resumen objetivo: Dr. Ricardo Ferreira

 

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Simulador TTE

Enfermedad diverticular y cáncer de colon

de Administrador TTE - domingo, 2 de julio de 2017, 17:26
 

Estudio de cohorte durante un período de 18 años

Enfermedad diverticular y cáncer de colon

Autores: Mortensen LQ, Burcharth J, Andresen K, Pommergaard HC, Rosenberg JAnn Surg 2017; 265(5): 954-959

Comentario y resumen objetivo: Dr. Rodolfo D. Altrudi

El objetivo de este estudio fue investigar la asociación entre el cáncer de colon y la diverticulitis en un estudio de cohorte a nivel nacional.

► Introducción

La diverticulosis es una enfermedad común, especialmente en los países de occidente, con una prevalencia reportada del 19% al 66%, que aumenta con la edad [1,2]. Se ha estimado que el 10% al 25% de la población con diverticulosis desarrollará una diverticulitis [3].

La asociación entre cáncer e inflamación es ampliamente aceptada y varios estímulos inflamatorios han sido reconocidos como causa de cáncer; por ejemplo, el papilomavirus humano y el Helicobacter pylori [4-6]. La asociación entre inflamación y cáncer ha sido descrita en el cáncer gástrico, pulmonar, ovárico y pancreático, entre otros [7-10]. Se ha hipotetizado que existe una conexión entre la diverticulitis y el desarrollo del cáncer de colon, y varios estudios pequeños han investigado eso, con resultados inconsistentes [11-16]. La hipótesis involucra la promoción de carcinogénesis por inflamación. No obstante, el mecanismo posible permanece oscuro.

Para comparar si el riesgo de desarrollar cáncer está aumentado en pacientes con diverticulitis, es necesaria una muestra de gran tamaño con un largo período de seguimiento alejado. El objetivo de este estudio fue investigar la asociación entre el cáncer de colon y la diverticulitis en un estudio de cohorte a nivel nacional.

► Métodos

♦ Diseño del estudio y origen de los datos

Se llevó a cabo un estudio de cohorte basado en población utilizando los registros longitudinales nacionales daneses, con datos del período entre 1995 y 2012. El Danish Civil Registration System (CRS) y el Danish National Inpatient Register (DNPR) fueron usados para este estudio. A todos los ciudadanos viviendo en Dinamarca a partir de1968 y en adelante, se les dio al nacer un número único de 10 dígitos de identificación personal (PIN) que es archivado en el CRS, junto con la información sobre sexo, fecha de nacimiento, estado de vida y relaciones familiares (padres y hermanos) [17,18].

El DNPR fue establecido en 1977 y contiene información relacionada con todas las admisiones de urgencia y electivas a los hospitales públicos y privados, y detalles de diagnósticos y operaciones. Desde 1995 se incluyeron todas las visitas ambulatorias [19]. El PIN es usado en todos los registros de Dinamarca, lo que permite una vinculación segura entre todas las bases de datos y registros a un nivel individual.

En Dinamarca, el sistema de clasificación diagnóstica cambió en 1994 de la International Classification of Diseases 8th revisión (ICD-8) a la 10th revisión (ICD-10). Este estudio incluye códigos de diagnóstico de la ICD-8 e ICD-10. Los procedimientos quirúrgicos fueron clasificados de acuerdo con la Nordic Classification of Surgical Procedures desde el 1 de enero de 1996 [16]. Antes de ello, los procedimientos fueron registrados de acuerdo a clasificaciones nacionales.

♦ Población en estudio

La cohorte fue muestreada de todos los ciudadanos daneses vivos en cualquier momento entre el 1 de enero de 2000 y el 1 de enero de 2013. Fue posible extraer datos desde el 1 de enero de 1995 hasta el 1 de enero de 2013, relacionados con nacimiento, diagnósticos clínicos, emigración, inmigración, operaciones y muerte. La fecha de muerte se registra a través del CRS y es casi 100% completa con una muy alta validez [17].

El estado de diagnóstico de los miembros de la cohorte en relación con la diverticulitis y, por lo tanto, la inclusión en la cohorte, se basó en los códigos 56211 y 56212 del ICD-8, y en los códigos DK572 (incluyendo todos los subgrupos) y DK573 (incluyendo los subgrupo A-C) del ICD-10. Se incluyó sólo a los pacientes hospitalizados por diverticulitis sintomática en el período en estudio. Los criterios de exclusión fueron: inmigración o emigración después del 1 de enero de 1995, o la pérdida de datos sobre fecha de nacimiento, PIN o sexo.

Los códigos de clasificación para la diverticulitis y enfermedad diverticular son idénticos y, en consecuencia, inespecíficos. Se excluyó a los pacientes cuyos diagnósticos de diverticulitis no fueron registrados como primarios o si los registros de diverticulitis eran de clínicas ambulatorias. La intención fue excluir a los pacientes que tenían enfermedad diverticular pero no diverticulitis.

La cohorte de diverticulitis fue emparejada a un nivel individual en una proporción de 1:10, por sexo y fecha de nacimiento (± 1 año), con personas en el DNPR que no estaban registradas con códigos de diverticulosis o diverticulitis en ningún momento durante el período en estudio.

Usando la función RANUNI del programa SAS, a las personas que concordaban los criterios para un paciente dado con diverticulitis, se les entregaba a cada uno un número al azar entre 0 y 1, con el cual eran sorteados. Las 10 personas con los números más bajos fueron luego seleccionadas como concordantes no expuestos para el paciente con diverticulitis. Cada persona incluida en la población no expuesta fue emparejada sólo una vez.

♦ Resultados y estadísticas

El objetivo primario del estudio fue la ocurrencia del primer diagnóstico de cáncer de colon en la cohorte de diverticulitis y en la cohorte de emparejados no expuestos. El primer cáncer de colon fue incluido independientemente de la relación temporal con el diagnóstico de la primera diverticulitis registrada.

Los pacientes con cáncer de colon fueron identificados en el DNRP durante el período en estudio, mediante los códigos relevantes del ICD-8 (15301, 15302, 15319, 15329, 15339, 15380 y 15389) y del ICD-10 (DC18 a DC189, excluyendo los códigos para cáncer de la válvula ileocecal y el apéndice, y el cáncer colorrectal no hereditario no polipósico; DC180A, DC181 y DC188A).

El objetivo secundario fue el tiempo entre el diagnóstico de diverticulitis y cáncer de colon en la cohorte de diverticulitis. Se tomaron en cuenta, a priori, factores seleccionados de confusión para el desarrollo del cáncer de colon, incluyendo la enfermedad de Crohn, diabetes mellitus y colitis ulcerosa, y aquellas enfermedades que están todas asociadas con un riesgo aumentado de cáncer colorrectal [20-22].

Las enfermedades de confusión fueron identificadas como diagnósticos (primario o secundario en relación con las admisiones hospitalarias o visitas ambulatorias) en el DNPR, usando los códigos ICD-8 (24900, 24908, 24909, 25000, 25008, 25009, 56301 y 56319) y de la ICD-10 (DK50, DK501, DK508A, DK509, DK51, DK510, DK513, DK515, DK518, DK518A, DK519, DE10 a DE109A, DE11 a 119A).

Se efectuó un análisis de subgrupo en la cohorte, excluyendo a aquellos en la cohorte de diverticulitis que tenían un registro de cáncer de colon antes de su primer registro de diverticulitis. La frecuencia de las colonoscopías y la edad del primer registro de cáncer de colon fueron calculadas. Se realizó un segundo análisis de subgrupo sólo en la cohorte de diverticulitis del primer subgrupo. Aquí, la cohorte fue dividida en 2 grupos: aquellos que tenían un registro de resección colónica dentro de los 3 meses desde su primer registro de diverticulitis, y el resto en el otro grupo.

Las frecuencias del cáncer de colon en general y del colon sigmoides en particular fueron comparadas en los 2 grupos, también en relación con la diverticulitis recidivada. Se definió a la recurrencia de la diverticulitis como un nuevo registro de internación por diverticulitis después de un período de 3 meses o más desde la admisión primaria.

El manejo de los datos y los análisis estadísticos fueron realizados con el programa SAS, versión 9.3 (SAS Institute, Inc, Cary, NC). La prueba de chi-cuadrado [23] fue usada para brindar una tasa de riesgo univariado (TR) de los estimados de cáncer de colon en pacientes con diverticulitis y sin diverticulitis, en relación con el estatus colonoscópico y en los pacientes con diverticulitis tratada con y sin resección colónica.

La regresión logística múltiple [24] fue realizada y reportada como odds ratio (OR) con intervalos de confianza (IC) de 95%, estimando la asociación ente diverticulitis y cáncer de colon en los casos en que las siguientes covariables seleccionadas a priori se ajustaron: tiempo de observación por persona, diabetes mellitus, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa.

El nivel de significación fue fijado en P < 0,05. Para los análisis de subgrupo se efectuó una regresión logística múltiple similar, incluyendo la interacción entre diagnóstico de diverticulitis y una variable dicotómica describiendo si el paciente tenía un registro de colonoscopía. Ese análisis se realizó para investigar el efecto de la colonoscopía sobre la tasa de cáncer de colon.

La incidencia del cáncer de colon fue comparada entre la gente con y sin diverticulitis mediante el cálculo de la tasa de incidencia (TI). Los años de la persona fueron calculados desde la fecha de inclusión hasta el final del seguimiento alejado (presentado como el tiempo medio de observación [rango intercuartilar {RIC}]). El final del seguimiento para los no expuestos fue definido según lo que ocurriera primero: el primer diagnóstico reportado de cáncer de colon, colectomía total, muerte o finalización del estudio el 1 de enero de 2013.

♦ Conducción del estudio

De acuerdo con la ley danesa, no se requirió permiso de un comité de ética para la realización de este estudio. El permiso para utilizar los datos fue concedido por la Danish Protection Agency (HEH-2013-056).

► Resultados

Se incluyeron 40.496 personas en la cohorte diverticular y 404.960 personas no expuestas emparejadas. Fueron extraídas de la población total basal de 6.641.672 que incluye a todos los ciudadanos daneses que estaban vivos en cualquier momento dado durante el período entre 2000 y 2012.

En la cohorte de diverticulitis, 1.723 (4,3%) tuvieron un diagnóstico de cáncer de colon durante el período en estudio. El diagnóstico de cáncer de colon fue registrado en 9.127 (2,3%) de la cohorte de no expuestos. Las incidencias de cáncer de colon entre los expuestos y no expuestos fueron de 27,3 por 10.000 años y 14,6 por 10.000 años, respectivamente, con una TI de 1,86 (95% IC: 1,77-1,96) (P < 0,001).

El análisis no ajustado brindó una asociación significativa entre un diagnóstico de diverticulitis y un diagnóstico de cáncer de colon, con una TR de 1,88 (95% IC: 1,80-1,99) (P < 0,001). El análisis ajustado confirmó ese resultado, con una OR de 2,20 (95% IC: 2,08-2,32) (P < 0,001).

De los 1.723 expuestos que tuvieron un diagnóstico de cáncer de colon, 585 (34%) tuvieron su primer diagnóstico de cáncer de colon antes de su primer diagnóstico de diverticulitis, 87 (5%) tuvieron los 2 diagnósticos simultáneamente, y 1.051 (61%) tuvieron su diagnóstico de cáncer de colon después de su primer diagnóstico de diverticulitis. De los 1.723 pacientes, 977 (57%) tuvieron el diagnóstico de cáncer de colon dentro de 1 año del diagnóstico de diverticulitis.

En el primer análisis de subgrupo, 404.960 no expuestos y 39.911 expuestos, fueron incluidos. Los dos grupos fueron comparables con respecto al sexo y edad. La mediana de la edad para el primer registro de cáncer de colon fue de 76 años en ambos grupos, con un RIC de 67-82 y 70-82 en los grupos expuesto y no expuesto, respectivamente. La frecuencia de colonoscopías fue de 22.646 (57%) en el grupo expuesto, y de 40.777 (10%) en el grupo no expuesto, TR = 5,64 (95% IC: 5,57-5,71) (P < 0,001).

La distribución de las colonoscopías fue diferente en los dos grupos en relación con el diagnóstico de cáncer de colon.  Entre los pacientes que tuvieron una colonoscopía, los no expuestos tuvieron un riesgo significativamente más grande de cáncer de colon, TR = 3,16 (95% IC: 2,89-3,46) (P < 0,001).

Contrariamente, en el grupo que no tuvo una colonoscopía, los expuestos tuvieron un riesgo significativamente mayor de cáncer de colon, TR = 2,08 (95% IC: 1,92-2,26) (P < 0,001). El análisis ajustado mostró una asociación significativa entre cáncer de colon y la interacción de la variable dicotómica colonoscópica y la diverticulitis.

El segundo análisis de subgrupo incluyó a 39.911 pacientes expuestos. Se registró la cirugía dentro de los 3 meses del primer evento de diverticulitis en 4.670 (11,7%). La frecuencia de cáncer de colon en el grupo tratado con resección colónica fue de 89 (1,9%), comparado con la frecuencia de 1.049 (3,0%) del grupo sin resección.

El análisis no ajustado mostró un riesgo significativamente aumentado con una TR de 1,56 (95% IC: 1,26-1.94) (P < 0,001) para los pacientes sin resección. En el grupo con resección, ocho (9,0%) de los cánceres de colon estaban localizados en el colon sigmoides. En el otro grupo, el número fue de 81 (7,7%), lo que fue significativo, TR =         0,86 (95% IC: 0,43-1,72) (P = 0,75). No hubo diferencia significativa en la tasa de cáncer de colon en el grupo no quirúrgico cuando se lo comparó a aquellos con una recidiva de la diverticulitis (1,3%) con aquellos sin recurrencia (3,0%), TR = 0,45 (95% IC: 0,17-1,18) (P = 0,1).

► Discusión

Se encontró una asociación significativa entre la diverticulitis y el cáncer de colon

En este estudio nacional de cohorte, se encontró una asociación significativa entre la diverticulitis y el cáncer de colon, que fue confirmada en un análisis ajustado. Esa asociación sigue siendo significativa después de ajustar por la colonoscopía. También se halló que aproximadamente el 57% de los cánceres de colon fue diagnosticado dentro del año del diagnóstico de diverticulitis. Asimismo, se encontró una diferencia significativa en la tasa del cáncer de colon en el grupo expuesto, entre los pacientes que fueron tratados con resección colónica y los que no lo fueron.

Estudios previos investigando la asociación entre cáncer de colon y diverticulitis han tenido hallazgos conflictivos. Los resultados del presente trabajo están en contrate con los hallazgos de esos estudios, que encontraron que no había asociación entre la diverticulitis y el cáncer de colon [11-13]. No obstante, esos estudios fueron ensayos de centros únicos e incluyeron un pequeño número de casos, esto es, menos de 500.

Otros estudios produjeron hallazgos concordantes con el presente trabajo, dos de los cuales incluyeron más de 1.000 casos y recibieron datos de distintos hospitales [14-16]. Un estudio más grande halló un riesgo aumentado de cáncer de colon el primer año después del diagnóstico de enfermedad diverticular, lo que se correlaciona bien con la relación temporal que encontraron los autores de este trabajo entre el cáncer de colon y la diverticulitis [25]. Sin embargo, el estudio en cuestión investigó la enfermedad diverticular en general y no la diverticulitis exclusivamente y, por lo tanto, los resultados no son fácilmente comparables con los presentes.

Varios estudios han encontrado un nexo entre cáncer e inflamación. El factor de necrosis tumoral, interleucinas, quimiocinas y el factor de transcripción NF-kB, son algunos de los mediadores inflamatorios que han sido vinculados con la génesis tumoral [26,27]. El factor de necrosis tumoral induce angiogénesis, proliferación y transformación celular, e invasión y promoción del tumor [28-31].

Las interleucinas inducen la angiogénesis y promueven el crecimiento del tumor y las metástasis [32.33]. Las quimiocinas y sus receptores estimulan la angiogénesis y el crecimiento del tumor y juegan un rol crucial en la migración tumoral [26]. El factor proinflamatorio NF-kB regula tanto al factor de necrosis tumoral como a las interleucinas y quimiocinas entre otros y, por lo tanto, media en todos los pasos de la carcinogénesis. El NF-kB es activado por los estímulos inflamatorios y carcinógenos [34,35].  En consecuencia, la tasa aumentada del cáncer de colon en el grupo expuesto, comparado con el no expuesto, puede ser el resultado de la naturaleza inflamatoria de la diverticulitis, aunque la patogénesis detallada aún no es clara.

La mayor fortaleza de este estudio en la gran población que fue recolectada de una única base comprehensiva de datos nacionales. El sistema CRS cubre aproximadamente al 99,7% de la población danesa [18], y el DNPR cubre más del 95% de todos los procedimientos, operaciones y visitas de hospitales y clínicas públicos y privados, y el registro es considerado como el más inclusivo de su tipo [19]. Los autores pudieron incluir y seguir a 445.456 pacientes sobre un período de 18 años sin pérdida de datos. Además, la selección al azar de apareados no expuestos y los ajustes en el análisis de regresión logística múltiple para los posibles factores de confusión, redujeron el riesgo de desvíos.

La limitación más importante de este estudio fue la dependencia del uso correcto de la codificación diagnóstica. Los códigos para diverticulosis y diverticulitis se superponen, lo que hace difícil extraer a los pacientes sólo con diverticulitis. Para evitar ese problema, todos los registros únicos de diverticulitis que fueron clasificados como ambulatorios o diagnóstico no primario fueron excluidos. Haciendo eso, se pudo haber subestimado el número de pacientes expuestos, en particular aquellos con casos leves de diverticulitis.

Además, el estudio fue limitado como resultado de su diseño, dado que los datos no estuvieron disponibles antes de 1995. No obstante, para identificar a alguno de los pacientes con cáncer de colon que fueron diagnosticados antes del comienzo del estudio, se incluyeron a los pacientes con cáncer de colon aun cuando el cáncer fue registrado como diagnóstico secundario o ambulatorio.

El diseño del estudio hace que, por defecto, sea difícil evaluar las relaciones temporales. Sin embargo, aproximadamente la mitad de los pacientes con diverticulitis y cáncer tuvo los dos diagnósticos dentro del año. La distribución de la enfermedad podría implicar una causalidad estrechamente relacionada, un desvío con respecto al diagnóstico equivocado, o un número grande de cánceres de colon diagnosticados debido a la investigación endoscópica después del diagnóstico de diverticulitis. En Dinamarca, las normas para el seguimiento de la diverticulitis incluyen la endoscopía durante el período libre de síntomas [36].

El análisis multivariado mostró la asociación entre el cáncer de colon y la diverticulitis interactuando con y sin la colonoscopía. Se vio una mayor asociación cuando la colonoscopía estuvo presente, lo que sugiere que la endoscopía influencia la tasa de cánceres de colon diagnosticados. No obstante, esa asociación también estuvo presente en el grupo sin colonoscopía, indicando una asociación           entre diverticulitis y cáncer de colon. De este estudio no es posible concluir el efecto individual de las colonoscopías o la diverticulitis.

No existe en la actualidad un consenso internacional sobre un programa de seguimiento para los pacientes diagnosticados con diverticulitis. Una guía de Holanda desalienta la colonoscopía de rutina después de la diverticulitis [37]. Una guía americana recomienda la colonoscopía [38]. Mientras que otras reservan la recomendación para los pacientes que no habían tenido una colonoscopía reciente [39].

Una revisión de autores canadienses sugiere la colonoscopía de rutina después de diverticulitis complicada y una decisión más individual para los pacientes con diverticulitis no complicada [40]. Una guía del Reino Unido recomienda a la colonoscopía, enema de bario y colonografía por tomografía computada por igual, como método de investigación [41]. Basado en los hallazgos del presente estudio, los autores sugieren una vigilancia endoscópica después del diagnóstico de diverticulitis, con una colonoscopía completa y quizás también con un seguimiento parecido al de los adenomas de colon.

Una tasa significativamente más alta de cáncer de colon fue detectada en aquellos con diverticulitis que no fueron tratados con resección colónica. Hay varias causas posibles para esa diferencia. Primero, la resección del colon es de por sí preventiva del desarrollo del cáncer de colon, dado que queda menos tejido colónico y cualquier lesión precancerosa presente en el segmento afectado será removida. Segundo, el desvío de selección puede influenciar el resultado; los grupos con tratamiento pueden diferir en varios factores influenciando el riesgo de cáncer como, por ejemplo, edad y comorbilidades.

En conclusión, los autores de este trabajo hallaron una fuerte asociación entre la diverticulitis y el cáncer de colon y, por lo tanto, está justificada una vigilancia endoscópica completa de los pacientes que presentaron diverticulitis. Estos hallazgos generan varias cuestiones relacionadas con la causa subyacente de la asociación que merecen más estudios.

 

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Enfermedad Periodontal y la Calcificación Coronaria

de Administrador TTE - viernes, 4 de diciembre de 2015, 17:02
 

Vinculación entre la enfermedad periodontal y la calcificación coronaria

La enfermedad periodontal es un factor predictivo independiente de la progresión a largo plazo de la calcificación de las arterias coronarias en los enfermos con diabetes tipo 1.

Autores: Groves D, Krantz M, Alman A y colaboradores 

Fuente: American Journal of Cardiology 116(6): 833-837, Sep 2015 Comparison of Frequency and Duration of Periodontal Disease With Progression of Coronary Artery Calcium in Patients With and Without Type 1 Diabetes Mellitus

Introducción

El contenido de calcio de las arterias coronarias, un marcador de la gravedad de la enfermedad aterosclerótica, está aumentado en los pacientes con diabetes tipo 1. Hasta ahora se desconoce la influencia de la enfermedad periodontal (EPO) sobre la progresión de la calcificación de las arterias coronarias (CAC).

En el Coronary Artery Calcification in Type I Diabetes(CACTI) se analizó la relación entre la EPO y la progresión de la CAC a largo plazo. Los autores evaluaron si la EPO es más grave en los enfermos con diabetes tipo 1, respecto de los sujetos sin diabetes, y si la entidad es un factor predictivo de la presencia y duración de la CAC.

Pacientes y métodos

El presente trabajo se realizó en el contexto del CACTI, una investigación prospectiva destinada a conocer la prevalencia de CAC en pacientes con diabetes tipo 1, en comparación con un grupo de controles sin antecedentes de enfermedad cardiovascular. Se incluyeron aquellos participantes que completaron los seis años del estudio original (4.1 a 8.5 años) y para quienes (n = 1021) se dispuso de todas las variables de interés.

Se tuvieron en cuenta la talla, el peso, la circunferencia de la cintura y de la cadera (CCC) y la presión arterial sistólica y diastólica. Los parámetros bioquímicos analizados fueron la glucemia y los niveles séricos de colesterol total, lipoproteínas de alta densidad, triglicéridos y colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad (LDLc).

Los pacientes completaron cuestionarios que permitieron conocer los datos demográficos, los antecedentes clínicos, la utilización de fármacos y el hábito de fumar. Se los interrogó acerca de la presencia de EPO, diagnosticada por un profesional y, en caso afirmativo, acerca de la edad al momento de la detección.

La primera tomografía computarizada (TC) para conocer la CAC se realizó entre 2000 y 2002. El puntaje de CAC se valoró con el método de Agatston; se calculó el puntaje total de volumen de calcio. Los estudios de seguimiento se efectuaron entre 2006 y 2009. La presencia de CAC se definió en los enfermos con un puntaje superior a cero. La progresión de la CAC se estableció como el cambio en el puntaje de volumen entre ambos estudios (diferencia de la raíz cuadrada).

Mediante modelos de regresión logística y censurada (tobit) se determinaron los efectos independientes de la presencia basal de EPO y de la duración de ésta sobre la prevalencia y la progresión de la CAC, en función de la presencia o ausencia de diabetes tipo 1, con ajuste según la edad, el sexo, el colesterol total, el HDLc, el tabaquismo, el índice de masa corporal (IMC), la duración de la diabetes, la CAC basal, la etnia, los años de seguimiento, la circunferencia de la cintura y la cadera, los lípidos, el tratamiento hipolipemiante y los niveles séricos de proteína C-reactiva ultrasensible (PCRus) y adiponectina.

Las diferencias en las características basales y durante el seguimiento se compararon según la presencia o ausencia de diabetes; las comparaciones se realizaron con pruebas de la t, de Wilcoxon y de chi al cuadrado.

Resultados

Fueron estudiados 473 pacientes con diabetes tipo 1 y 548 individuos no diabéticos. Los participantes diabéticos eran más jóvenes y utilizaban, con mayor frecuencia, fármacos antihipertensivos e hipolipemiantes. La presión arterial diastólica, el colesterol total, el LDLc y los triglicéridos fueron más bajos en los enfermos con diabetes. En cambio, el sexo, el hábito de fumar, el IMC y los niveles de PCRus fueron similares en los dos grupos.

Al inicio del estudio, la prevalencia y duración de la EPO fueron semejantes en los enfermos diabéticos y los controles sin diabetes; sin embargo, a los seis años de seguimiento, la prevalencia de EPO fue considerablemente mayor entre los pacientes diabéticos. La prevalencia, la gravedad y la progresión de la CAC fueron más elevadas en los pacientes con diabetes, respecto de los individuos sin diabetes, al inicio y en las evaluaciones de seguimiento.

Entre las personas con diabetes, los pacientes con EPO al inicio tuvieron una mediana más alta de CAC en condiciones basales (p ≤ 0.001) y en las valoraciones posteriores (p = 0.002). En los controles no se observaron diferencias entre los puntajes de CAC al inicio y durante el seguimiento, en función de la presencia basal de EPO.

La presencia de EPO se asoció significativamente con la progresión, pero no con la prevalencia, de la CAC. La duración de la EPO no se asoció con la prevalencia ni con la progresión de CAC. En cambio, la duración de la EPO se vinculó sustancialmente con la progresión de la CAC en los enfermos con diabetes, no así en los participantes no diabéticos (p para la interacción = 0.033).

Discusión

El riesgo de EPO y de enfermedad coronaria es más elevado en los pacientes con diabetes tipo 1; sin embargo las interacciones entre estas entidades todavía se conocen poco. En el presente estudio longitudinal se analizó la influencia de la diabetes tipo 1 y la EPO sobre la progresión de la CAC en el transcurso de seis años.

La incidencia basal de EPO fue similar en los enfermos diabéticos y en los controles, pero la duración de la EPO se asoció significativamente con la progresión de la CAC, un marcador conocido de aterosclerosis, en los enfermos con diabetes, y un factor predictivo de riesgo de eventos coronarios y de mortalidad por cualquier causa, incluso después de considerar los factores convencionales de riesgo cardiovascular y la magnitud de la enfermedad coronaria, según los resultados de diversos estudios.

Los hallazgos de los trabajos epidemiológicos avalan una vinculación entre la EPO y la aterosclerosis, de manera independiente de la presencia de otros factores conocidos de riesgo cardiovascular; incluso así, la relación causal no ha sido confirmada. Las observaciones del presente trabajo sugieren una asociación entre la EPO y la progresión de la CAC, sólo en los enfermos con diabetes. En un estudio previo, de diseño transversal, los enfermos con diabetes y EPO grave tuvieron mayor espesor de las capas íntima y media de la carótida (EIMC), un marcador de lesiones ateroscleróticas más avanzadas y de enfermedad coronaria. Los resultados del presente trabajo confirman estas vinculaciones y sugieren que, en los enfermos con diabetes tipo 1, la EPO confiere un mayor riesgo de aparición de enfermedad coronaria.

La EPO es una complicación habitual en los enfermos diabéticos, posiblemente como consecuencia de las respuestas inmunitarias anormales contra los patógenos de la cavidad oral, una situación que se asocia con marcadores aumentados de inflamación y con un estado de inflamación crónica. Según los autores, es posible que la inflamación crónica y la hiperglucemia aceleren la evolución de la enfermedad aterosclerótica.

En un estudio previo, el tratamiento local de la EPO se asoció con disminución de la inflamación sistémica, a juzgar por los niveles de la PCRus. En otra investigación, el tratamiento redujo el EIMC, en tanto que en otro trabajo, los pacientes asignados a dosis altas de estatinas durante 12 semanas tuvieron una atenuación importante de la EPO, valorada con tomografía computarizada por emisión de positrones. Hasta ahora, sin embargo, no existen indicios que avalen categóricamente que el tratamiento de la EPO se asocie una disminución de los índices de eventos cardiovasculares.

La utilización de cuestionarios, y no de examen físico, para conocer la presencia de EPO fue una limitación importante de la presente investigación. No obstante, los autores destacan que en la Women’s Health Initiative y en una muestra representativa de los adultos de los Estados Unidos, evaluados entre 2009 y 2010 en la National Health and Nutrition Examination Surveyse encontró una concordancia importante entre ambos métodos. Asimismo, en otro trabajo, la misma pregunta que se utilizó en la presente ocasión se asoció con sensibilidad del 55% y especificidad del 90% en términos de la presencia de EPO.

El examen físico de la cavidad oral sería particularmente útil para identificar los enfermos con riesgo más alto, pero no para conocer la duración de la enfermedad.

El presente estudio longitudinal, realizado con pacientes con diabetes tipo 1, confirma que la EPO se asocia de manera independiente con la progresión de la CAC a largo plazo.

La salud oral, por lo tanto, deberá ser especialmente considerada entre los enfermos con diabetes tipo 1, con el propósito de reducir el riesgo de eventos cardiovasculares.

 

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Esofagitis Eosinofílica

de Administrador TTE - viernes, 4 de diciembre de 2015, 16:33
 

Esofagitis eosinofílica en niños y adultos

Autores: Glenn T. Furuta y David A. Katzka - Fuente: N Engl J Med 2015;373:1640-8 Eosinophilic Esophagitis

Criterios diagnósticos, características fisiopatológicas y clínicas y, tratamiento de la esofagitis eosinofílica. Un diagnóstico cada vez más frecuente.

Introducción:

Antes considerada una enfermedad rara, la esofagitis eosinofílica (EE) es ahora una de las condiciones más comunes diagnosticadas durante la evaluación de los problemas de alimentación en los niños y en los adultos con disfagia e impactación de alimentos. La entidad existe en todo el mundo pero ha sido más ampliamente estudiada en los países occidentales, donde se estima que su prevalencia es del 0,4% de la población infantil y adulta. No hay certeza si la EE es realmente una enfermedad nueva o simplemente una enfermedad que solo ha sido reconocida recientemente. 

Definición y diagnóstico diferencial

Inicialmente, la EE era considerada únicamente como una manifestación de la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE). Sin embargo, a mediados de la década de 1990, los especialistas identificaron a la EE en los adultos y los niños que tenían otros síntomas. En estos pacientes, ni los síntomas clínicos ni los cambios histológicos respondían a la supresión del ácido o a la cirugía antirreflujo, lo que sugirió que la condición era distinta de la ERGE. Dos estudios de series de casos y la evidencia de que la EE se resuelve en respuesta a la terapia con una dieta de fórmula  elemental sugirieron que la EE es una entidad única. Sin embargo, había muy pocos criterios diagnósticos claros.

Más recientemente, se han desarrollado recomendaciones para su evaluación y tratamiento, basadas en las experiencias clínicas de diferentes subespecialidades médicas y en el mayor conocimiento derivado de las investigaciones básicas y clínicas.

Actualmente, la EE se define como una enfermedad crónica mediada por la inmunidad o por antígenos, que se caracteriza por síntomas relacionados con la disfunción esofágica y la inflamación predominantemente eosinofílica. Los antígenos dominantes que median en esta enfermedad parecen estar en los alimentos.

Clínicamente, la EE está definida por varios componentes.

Primero: los síntomas incluyen problemas alimentarios (aunque no se limitan a ellos), vómitos y dolor abdominal en los niños y, disfagia e impactación de alimentos en los adolescentes y adultos.

Segundo: la eosinofilia de la mucosa esofágica es de al menos 15 eosinófilos por campo de gran aumento. Antes estos hallazgos, se deben descartar otras causas, particularmente la ERGE. Sin embargo, esta enfermedad puede ser difícil de descartar, porque ni la respuesta a los inhibidores de la bomba de protones (IBP) ni la duración de la exposición del esófago al ácido, medida por el monitoreo ambulatorio del pH, distinguen definitivamente a la ERGE de la EE. Otras causas raras de EE son la infección parasitaria, la vasculitis alérgica, la leiomiomatosis esofágica y la enfermedad de Crohn del esófago.

Patogénesis

Predisposición a la esofagitis eosinofílica por factores ambientales 

La creciente prevalencia de la EE ha centrado la atención en las exposiciones ambientales. El nacimiento por cesárea, el parto prematuro, la exposición a los antibióticos durante la infancia, la alergia alimentaria, la falta de lactancia materna y la residencia en una zona de menor densidad de población han sido asociados a la EE, lo que puede significar que la alteración de la estimulación del sistema inmunológico a una edad temprana confiere una predisposición a esa enfermedad.

Los estudios también han sugerido que la falta de exposición temprana a los microbios y la presencia de un microbioma alterado pueden influir en su desarrollo, como se ha sugerido para otras enfermedades atópicas, como el asma y la dermatitis atópica. Se especula que estas exposiciones tempranas en la vida crean una firma epigenética que aumenta la probabilidad de desarrollar EE.

Predisposición genética

El predominio masculino de la EE así como los estudios de la historia familiar y doble concordancia, y los estudios de asociación genómica indican que en la EE hay un componente genético. En casi todos los estudios, el sexo masculino tiene una preponderancia de 3:1.Con frecuencia, se halla una historia familiar de EE, con un riesgo de herencia estimado en el 2% sobre la base de los resultados de una cohorte de familia nuclear de 914 probandos con EE y 63 probandos gemelos. Los estudios de asociación de todo el genoma han informado 3 genes con secuelas funcionales propuestas (genes que codifican la linfopoyetina del estroma tímico, la eotaxina-3, también denominada ligando motivo 26 de la quimiocina CC y, la calpaína-4) por estar alterados en la EE.

Deterioro de la función de barrera

La evaluación de los tejidos del esófago de los pacientes con EE revela un sorprendente patrón de espacios interepiteliales dilatados, alteración de la barrera epitelial y baja regulación de las proteínas asociadas a la función de barrera (filagrina y zonulina-1) y moléculas de adhesión (desmogleína-1).

In vitro, se ha demostrado que la interleucina-13 regula hacia abajo la desmogleína-1 y la filagrina. La permeabilidad epitelial altereda puede conducir a un entorno permisivo que mejora la presentación de antígenos, lo que a su vez conduce al reclutamiento de eosinófilos.

Actividad Th2 aumentada y susceptibilidad alérgica

Varias líneas de evidencia apoyan el concepto de que la EE es una entidad mediada por la actividad de las células T helper 2 (Th2), inducida principalmente por los antígenos de los alimentos. En repetidas ocasiones, las series de casos han informado que los pacientes con EE tienen hipersensibilidad ambiental y alimentaria, responden a la eliminación de la dieta de los antígenos alimentarios y tienen una recaída cuando se reintroducen antígenos alimentarios similares.

Si bien los antígenos de los alimentos han sido identificados como los principalmente antígenos desencadenantes, los aeroalergenos inhalados también tienen su papel en algunos pacientes; este hallazgo puede representar la manifestación de la sensibilización cruzada a los alérgenos de los alimentos. De hecho, en los modelos murinos de EE se puede hacer la sensibilización provocando a  los ratones con aeroalergenos y albúmina de huevo, o por la sobreexpresión de citocinas presentes en los animales y que se hallan en la EE humana. Varias líneas de evidencia sugieren que la interleucina-5 y la interleucina-13 pueden representar un papel en la patogénesis de la EE.

En los modelos inducidos por alérgenos y en comparación con los ratones de tipo salvaje, los ratones interleucina-5 nulos desarrollan menos EE. En las  muestras de biopsia de pacientes con EE se constata la sobreexpresión de interleucina-13, y se ha comprobado que la misma regula un número de citocinas relacionadas, tanto en estudios in vitro como en estudios en ratones. Por otra parte, otros ensayos prospectivos han demostrado que el tratamiento con anticuerpos anti interleucina 5 o 13 reduce el número de eosinófilos esofágicos en niños y adultos. En los pacientes con EE también se halla una proliferación dirigida por citocinas y la linfopoyetina estromal tímica, reclutamiento de eosinófilos, mastocitos portadores de IgE, linfocitos Th2, basófilos y células killer naturales.

El mecanismo predominante de la alergia a los alimentos en la EEE parece ser un proceso no mediado por la IgE, porque el omalizumab, un tratamiento biológico anti IgE no es eficaz en los seres humanos, la eosinofilia esofágica puede desarrollarse en los ratones IgE nulos y células B nulos mientras que los tests cutáneos  no identifican a los alérgenos alimentarios desencadenantes. Recientemente se ha demostrado que en el epitelio esofágico de los pacientes con EE está presente la IgG4 específica de los alimentos y reacciona a los 4 antígenos alimentarios desencadenantes más comunes.

Disfunción esofágica y potencial fibrótico

Puede ser de utilidad el uso de un dispositivo con balón intraluminal que mide la distensibilidad de la pared y que se utiliza para evaluar las estrecheces esofágicas y la fibrosis. Es útil incluso cuando la estrechez y la fibrosis no son detectables endoscópicamente. Los primeros estudios con este dispositivo mostraron que los pacientes con una meseta de distensibilidad específica tenían menos probabilidad de haber sufrido impactación de alimentos, o de sufrir la impactación de alimentos durante el seguimiento.

La esofagografía con contraste en los pacientes con una complacencia parietal esofágica anormal suele revelar un calibre esofágico reducido y menor distensibilidad. La exposición in vitro de fibroblastos y células musculares lisas esofágicas al  factor de crecimiento transformador β (TGF-β) conduce la contracción del músculo liso y la fibrosis.

Características clínicas

Epidemiología

Desde el establecimiento de pautas de diagnóstico y un código de diagnóstico (Clasificación Internacional de las Enfermedades, 9ª Revisión, código K20.), algunos estudios han estimado una prevalencia de la EE entre 1 y 5/10.000 personas en los Estados Unidos y Europa, y una prevalencia creciente en Asia. Ciertas subpoblaciones, como los pacientes que se someten a una endoscopia por antecedentes de impactación de alimentos, tienen una prevalencia significativamente mayor, de hasta 54%.

La EE ha sido descrita en todos los grupos de edad pero afecta predominantemente a los hombres de raza blanca, y pude comenzar desde la edad escolar hasta la edad media de la vida. Es común una historia personal o familiar de enfermedades atópicas, como asma, el eczema, rinitis y alergia anafiláctica a los alimentos; estas condiciones requieren tratamiento.

Presentación clínica

Los niños pueden tener una amplia variedad de síntomas inespecíficos, como dificultad para alimentarse, náuseas y vómitos, ardor de estómago y retardo del crecimiento. En contraste, los adolescentes y los adultos son más propensos a presentar disfagia y episodios de impactación de alimentos. Sin embargo, los grupos de pacientes de diferentes edades pueden tener síntomas en común─por ej., síntomas de reflujo crónico.

Los síntomas pueden ser subestimados por su larga data y acostumbramiento sutil, como comer despacio, masticar con cuidado, cortar los alimentos en trozos pequeños, comer alimentos con salsas, beber líquidos para diluir los alimentos y píldoras, y evitar los alimentos que puedan causar disfagia, como carnes y panes. Los pacientes pueden tener temor de comer en lugares públicos, por su preocupación de mostrar dificultades para comer.

En casos raros, la EE puede manifestarse con ruptura espontánea del esófago secundaria a arcadas forzadas (síndrome de Boerhaave) después de una impactación de alimentos. En el 30% de los pacientes adultos se produce ardor de estómago, especialmente con la ingestión de alcohol. No está claro si antes de la presentación hubo años de enfermedad subclínica no reconocida en la infancia o de presentación "silenciosa" de la inflamación crónica en los adultos, o si los pacientes adultos verdaderamente tienen un inicio tardío de la enfermedad o una patogénesis o fenotipo diferentes de la enfermedad.

En apoyo a la hipótesis que la enfermedad subclínica no reconocida en la infancia o la inflamación crónica silenciosa preceden a la presentación surge de un estudio de la evolución natural en el que se observó que el 85% de los adultos con síntomas no tratados durante 20 años desarrollaron estrecheces esofágicas.

Imágenes de la esofagitis eosinofílica

La endoscopia y la radiografía contrastada son herramientas complementarias para evaluar la EE. Los hallazgos endoscópicos más comunes son manchas blancas (que representan exudados eosinófilos), edema mucoso, surcos lineales, anillos esofágicos, y remodelación crónica de las estrecheces, representadas por las estenosis; en el denominado "esófago papel crepé", los surcos lineales se producen en respuesta a un trauma mínimo, como puede ser el paso del endoscopio. También se produce el "signo del tirón," una sensación firme detectada por el endoscopista al realizar una biopsia esofágica.

Recientemente se ha validado un sistema de puntos para los hallazgos endoscópicos, con el fin de estandarizar la evaluación de los signos de la EE, como la presencia de edema, anillos, exudados, surcos y estenosis (EREFS). El reconocimiento de la EE como una entidad diagnóstica ha conducido a un mayor uso de la esofagografía con bario para evaluar la luz del esófago en los pacientes con disfagia. A diferencia de las estenosis esofágicas distales focales halladas en los pacientes con ERGE, la estenosis de los pacientes con EE puede ser larga y cónica y comúnmente escapa a la detección endoscópica, pero son evidentes en el esfigmograma con contraste.

Dos estudios recientes informaron que el 71% de los adultos y el 55% de los niños con EE no tenían estrechez esofágica reconocida en la endoscopia pero tampoco se hallaron en el esófagograma.

Características histológicas de la esofagitis eosinofílica

La EE se caracteriza por un aumento del número de eosinófilos en el epitelio del esófago, el cual típicamente carece de esas células. Se cree que el uso de un valor de corte de al menos 15 eosinófilos por campo de gran aumento brinda una sensibilidad del 100% y una especificidad del 96% para establece el diagnóstico histológico de EE, aunque se han descrito pacientes con menores niveles de eosinofilia y características fenotípicas de la EE.

Es típica pero no patognomónica la presencia de  agregados y capas de eosinófilos, o de microabscesos a lo largo de la superficie luminal. Otros patrones de lesión asociados son los espacios intercelulares dilatados, la elongación de las crestas interepiteliales y la hiperplasia de las células basales. En el espacio epitelial afectado también hay un aumento de las células inflamatorias, incluyendo linfocitos, mastocitos y basófilos.

La tinción de rutina con hematoxilina y eosina revela numerosos eosinófilos (flechas finas), espacios intercelulares dilatados (flechas gruesas), hiperplasia de la zona basal (círculos) y elongación papilar (soporte).


Complicaciones y Condiciones asociadas

Las complicaciones que pueden ocurrir en asociación con la EE son la estenosis esofágica, la impactación de alimentos, la perforación del esófago y la desnutrición, no así el cáncer. También se han hallado otras asociaciones como la enfermedad del tejido conectivo, la enfermedad celíaca y la enfermedad de Crohn.

 

Tratamiento

Identificación de los puntos finales de los tratamientos validados

Los pacientes con EE pueden tener un desfasaje entre los síntomas y las características histopatológicas, lo que crea la necesidad de realizar múltiples evaluaciones de la actividad de la enfermedad. Como resultado, los objetivos terapéuticos a corto plazo son el alivio de los síntomas, el control de la inflamación y la restauración funcional. Para alcanzar estos objetivos se pueden utilizar 3 enfoques terapéuticos: dietoterapia, medicamentos y dilatación esofágica. Siempre que sea posible, el tratamiento debería estar dirigido por un equipo médico que incluya un gastroenterólogo, un alergista y un nutricionista.

 

Dieta

En 1995, un estudio de 10 niños con EE describió los efectos favorables de una dieta basada exclusivamente en aminoácidos (es decir, carente de antígenos de los alimentos). Tanto los síntomas como las alteraciones histológicas mejoraron pero reaparecieron después de la reanudación de la dieta normal. Este pequeño estudio fue seguido por un estudio mucho más grande y otro estudio similar con la participación de adultos.

En estos estudios, los pacientes respondieron casi por completo al tratamiento, y el escenario estaba listo para el uso rutinario de la dietoterapia destinada a la EE. Sin embargo, los costos y la falta de interés de los pacientes en una dieta elemental condujeron al desarrollo de otras 2 estrategias de dieta. Se ha demostrado que el uso del parche atópico por punción cutánea o el test de la IgE sérica específica realizado por un alergólogo para determinar las dietas específicas tienen un alto grado de éxito en los niños.

Sin embargo, un trabajo más reciente Indica que este enfoque puede no ser tan efectivo como se pensaba al principio, ya que solo el 45% de los pacientes tiene una respuesta sostenida. No obstante, las dietas de eliminación y la evitación de la anafilaxia alimentaria, a cargo de un alergista, son opciones terapéuticas razonables.

Una dieta alternativa propuesta no está basada en pruebas de alergia alimentaria sino que elimina los 6 tipos de alimentos alergénicos más comúnmente identificados (trigo, leche, soja, frutos secos, huevos y mariscos). Esta dieta, denominada de eliminación de 6 alimentos, mejoró los síntomas y las anormalidades histológicas hasta en 26 de los 35 niños y 32 de los 50 adultos dentro de las 6 semanas.  Los estudios de seguimiento están evaluando enfoques menos rigurosos en el que inicialmente se eliminan menos alimentos.

La dietoterapia puede ser muy eficaz y abordar directamente el mecanismo alérgico subyacente. También se puede lograr el objetivo de Identificar el número limitado de antígenos de los alimentos que desencadena la respuesta inflamatoria. Por ejemplo, debido a que la endoscopia con biopsia es actualmente el único método confiable para evaluar la respuesta histológica, cada paciente puede tener que someterse a múltiples exámenes para identificar los alimentos que desencadenan la EE.

Actualmente se está evaluando una prueba menos invasiva, consistente en una esponja deglutida, que se realiza sin anestesia, a la noche, a la cabecera del paciente. La preocupación que despierta la dietoterapia se debe al mayor costo de los alimentos, la mala adherencia a la dieta y las deficiencias nutricionales secundarias a la eliminación de los alimentos.

Fármacos

Inhibidores de la Bomba de protones

Estos fármacos pueden representar un papel en la evaluación diagnóstica de los pacientes con sospecha de EE y en el cuidado de aquellos que padecen la enfermedad.

Primero: el único criterio disponible en la actualidad para descartar la ERGE como causa de la EE es la falta de respuesta a los IBP.

Segundo: los pacientes con EE confirmada también pueden tener ERGE sintomática que responde a los IBP y contribuye al desarrollo de EE.

Tercero: los estudios in vitro muestran que los IBP disminuyen la secreción de citocinas en el epitelio esofágico, independientemente de su efecto sobre la secreción de ácido, lo que lleva a la hipótesis de que los IBP pueden proporcionar un beneficio antiinflamatorio. Estos estudios in vitro definen más un subgrupo de pacientes con un fenotipo de EE, en la que la eosinofilia esofágica responde a los IBP, un fenómeno denominado EE sensible a los IBP.

Estudios posteriores de pacientes con EE sensible a los IBP demostraron que la las características clínicas, histológicas y genéticas son similares a las de los pacientes con EE, lo que apoya la posibilidad de que la condición sea un subtipo de EE. Sin embargo, la diferente respuesta a los IBP en el caso de la condición provocada por los alérgenos alimentarios puede diferenciar la EE sensible a los IBP de la EE. 

Glucocorticoides tópicos

Los glucocorticoides actúan sobre los mecanismos clave de la EE. Por ejemplo, disminuyen la fibrosis por reducción de las células inflamatorias. Por otra parte, el aumento de los niveles del ARNm de la interleucina-13 (un regulador central de las enfermedades alérgicas) y el transcriptoma de la EE son en gran parte reversibles con el tratamiento glucocorticoide in vivo. Aunque no han sido aprobadas por la Food and Drug Administration, la fluticasona por vía oral o en aerosol (mediante un inhalador con medidor de dosis) o, una preparación de budesonida líquida viscosa son los pilares de la terapia farmacológica para la EE.

La eficacia de estos medicamentos tópicos para mejorar los síntomas y las anomalías histológicas después de 2 a 12 semanas de aplicación oscila entre el 53% y el 95%. Los glucocorticoides tópicos también pueden reducir la frecuencia de las posteriores impactaciones de alimentos.

Un estudio ha apoyado la observación de que la budesonida oral viscosa tiene un contacto más prolongado con la mucosa esofágica y cubre una mayor longitud del esófago que la budesonida nebulizada. Los análisis genómicos recientes pueden ayudar a identificar si los pacientes que serán más o menos propensos a tener una respuesta al tratamiento con glucocorticoides.

Los efectos secundarios posibles son la infección local por cándida, la supresión del eje suprarrenal, la desmineralización ósea y el retardo del crecimiento. Debido a que los glucocorticoides tópicos ingeridos se someten al primer paso metabólico, dichos efectos a parecen ser poco frecuentes. Sin embargo, el uso de glucocorticoides sistémicos provoca resultados terapéuticos similares y mayor riesgo de efectos secundarios que su uso tópico.

Dilatación

La dilatación esofágica destinada a aliviar la estenosis del esófago es una terapia comúnmente aceptada para la EE, en particular en los adolescentes y los adultos mayores. Mientras que los informes anteriores mostraban una tasa elevada de complicaciones relacionadas con la dilatación, una revisión de grandes series de casos mostró que la tasa de perforación es inferior al 1% (3 de 992 dilataciones). En los pacientes con EE, la dilatación debería ser realizada gradualmente en varias sesiones, con la expectativa de que el 75% de los pacientes tendrá dolor en el pecho después del procedimiento (una evolución que difierre de la de los pacientes con ERGE). La dilatación aborda con éxito la estenosis luminal que complica a la EE pero no trata el proceso inflamatorio subyacente.

Complicaciones a largo plazo, calidad de vida y tratamiento de mantenimiento

Una de las cuestiones controvertidas en el manejo de la EE es el papel del tratamiento de mantenimiento a largo plazo. La evidencia hasta la fecha Indica que la enfermedad no es premaligna y no acorta la vida. Por otra parte, los períodos prolongados de remisión, espontáneos o inducidos por la dilatación, pueden presentarse sin necesidad de hacer cambios en la dietoterrapia.

Sin embargo, en la mayoría de los pacientes, la EE es una enfermedad crónica, y si el tratamiento se interrumpe, la inflamación y los síntomas reaparecen, con disminución de la calidad de vida y la vitalidad, reduciendo posteriormente los puntajes generales de salud, con complicaciones tales como la estenosis. Pocos estudios han examinado el beneficio a largo plazo de la dieta o el tratamiento tópico con glucocorticoides, aunque ambos han sido las opciones que se han propuesto para el tratamiento de mantenimiento en la remisión.

Según el consenso de expertos, hay evidencia de que la ausencia de tratamiento conduce a la remodelación crónica y la aparición de estenosis largas o esófago de pequeño calibre, historia de impactaciones alimentarias o síntomas graves, como así la rápida recurrencia de la enfermedad, lo que indica la necesidad de tratamiento de mantenimiento.

Conclusiones

Desde la descripción inicial de la EE en series de casos hace más de 20 años, el interés al respecto ha ido creciendo, y ahora hay una mayor conciencia de las características clínicas, mecanismos básicos y opciones terapéuticas eficaces. El advenimiento de las caracterizaciones moleculares y diagnósticas dará lugar a la determinación de nuevas estrategias terapéuticas. El tratamiento de la EE requerirá de una mayor comprensión de las implicancias de esta enfermedad crónica de probable duración para toda la vida, el desarrollo de nuevos enfoques terapéuticos y la documentación de la seguridad y eficacia de las terapias a largo plazo.

Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti

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Especias para evitar la sal

de Administrador TTE - miércoles, 8 de noviembre de 2017, 15:52
 

A mayor consumo de especias menor consumo de sal

¿Quiere evitar la sal? Recurra a las especias

por MedlinePlus

Los mayores consumidores de alimentos con especias consumían unos 2.5 gramos menos de sal al día.

Si a sus papilas gustativas les gustan las especias, quizá le haga un favor a su corazón, sugiere una nueva investigación.

La comida con especias podría aumentar la sensibilidad a la sal, reduciendo así el deseo de consumir alimentos salados que hacen daño al corazón, afirman unos investigadores de China.

"Consumir mucha sal aumenta la presión arterial y contribuye a la enfermedad cardiovascular", apuntó el autor del estudio, el Dr. Zhiming Zhu. "Por tanto, reducir la ingesta de sal es muy importante para la salud".

"Encontramos que el disfrute de la comida con especias redujo de forma significativa la preferencia individual por la sal, la ingesta diaria de sal y la presión arterial", añadió.

Zhu es director del Centro de Hipertensión y Enfermedades Metabólicas del Hospital de Daping en la Tercera Universidad Médica Militar, en Chongqing.

El equipo de la investigación realizó un estudio con ratones junto con un ensayo en humanos que contó con 600 chinos adultos. Ambos correlacionaron los niveles de presión arterial con la ingesta de platos con especias y salados.

Los alimentos como los chiles, que provocan una sensación de calor, en esencia cambian la forma en que el cerebro interpreta la ingesta de sal, o de sodio, explicó Zhu. A medida que el consumo de especias aumenta, el resultado es una reducción significativa en el deseo de consumir sal, según su estudio.

La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha identificado la reducción de la sal como un "objetivo dietético clave" en un esfuerzo por reducir el riesgo de fallecer por enfermedades no contagiosas para 2025.

Zhu y sus colaboradores apuntaron que las personas en la mayor parte del mundo consumen de forma rutinaria una cantidad mayor que el límite recomendado por la OMS de 5 gramos de sal en la dieta al día.

La Asociación Americana del Corazón (American Heart Association) aconseja no consumir más de una sola cucharadita de sal (más o menos 2,300 miligramos de sodio) al día. En Estados Unidos, tres cuartas partes de todo el consumo de sodio provienen de los alimentos procesados y empacados y/o las comidas de restaurantes.

En el nuevo estudio, los investigadores evaluaron las preferencias de los participantes de alimentos salados o con especias, y vincularon esas tendencias con los niveles de presión arterial.

Se encontró que los mayores consumidores de alimentos con especias consumían unos 2.5 gramos menos de sal al día, en comparación con aquellos a quienes menos les gustaban las especias.

Los amantes de las especias también temían unos niveles de presión arterial sistólica (la cifra superior) y diastólica (la cifra inferior) que eran 8 mm Hg y 5 mm Hg más bajos en promedio, respectivamente, mostraron los hallazgos.

Entonces, se dividió a los participantes en dos grupos dietéticos, y se sometieron a escáneres cerebrales. Un grupo comió una dieta que contenía capsaicina, el principal componente picante de los pimientos chile. El otro grupo consumió su dieta usual. La investigación anterior ha sugerido que la capsaicina a niveles bajos (no suficientes para provocar una sensación de picor en la boca) podría aumentar el sabor salado.

Los escáneres mostraron que el grupo de la capsaicina experimentó un aumento significativo en la actividad en una región del cerebro que es central en el procesamiento del sabor. La sal también activó esa región.

A su vez, ese solapamiento pareció disminuir el deseo de consumir comida salada, dijeron los investigadores.

Un experimento relacionado llevado a cabo con ratones confirmó un impacto similar en el cerebro y en el deseo de sal.

Según Zhu, el estudio ofrece "información sobre el disfrute de los sabores especiados como una intervención conductual promisoria para reducir la ingesta alta de sal y la presión arterial".

Pero otro médico dijo que los beneficios de una dieta rica en especias para el corazón están por verse.

El Dr. Gregg Fonarow es codirector de cardiología preventiva en la Universidad de California, en Los Ángeles.

Dijo que la hipertensión es un factor contribuyente importante en los ataques cardiacos, los accidentes cerebrovasculares, la insuficiencia cardiaca y la insuficiencia renal.

Pero "se necesitan más estudios para determinar si un aumento en el consumo de alimentos con especias tendría un impacto favorable en la salud", planteó Fonarow.

Los hallazgos aparecen en la edición en línea de 31 de octubre de la revista Hypertension.


FUENTES: Zhiming Zhu, M.D., professor, medicine, and director, Center for Hypertension and Metabolic Diseases, Daping Hospital, Third Military Medical University, Chongqing, China; Gregg Fonarow, M.D., director, Ahmanson-UCLA Cardiomyopathy Center, and co-director, UCLA Preventative Cardiology Program, and co-chief, UCLA Division of Cardiology, Los Angeles; Oct. 31, 2017, Hypertension

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Esquizofrenia Infantil

de Administrador TTE - domingo, 11 de octubre de 2015, 02:53
 

Esquizofrenia Infantil

por Salud y Educación Integral

La Esquizofrenia es una enfermedad  que causa pensamientos y sentimientos extraños y un comportamiento poco habitual. Es una enfermedad psiquiátrica poco común en los niños y es muy difícil de reconocer en sus primeras etapas. El comportamiento de niños y adolescentes con esquizofrenia puede diferir de los adultos, es una enfermedad crónica y compleja que no afecta por igual a quienes la padecen. Cuando aparece esta enfermedad nos encontramos ante un proceso gradual y progresivo del deterioro de la personalidad del niño.

Más en: http://losnuevosguerreros.org

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Estenosis carotídea aterosclerótica

de Administrador TTE - jueves, 7 de septiembre de 2017, 03:17
 

Diagnóstico y tratamiento

Estenosis carotídea aterosclerótica

Autor: Meschia JF, Klaas, Brown Jr RD, et al Mayo Clin Proc. 2017;92(7):1144-1157

Resumen y comentario objetivo: Dr. Ricardo Ferreira

Actualización sobre la estenosis carotídea, su diagnóstico y tratamiento.

Resumen

  • Los tratamientos no quirúrgicos para prevenir el accidente cerebrovascular en los pacientes con estenosis carotídea avanzaron considerablemente en los últimos años. 
  • Los tratamientos quirúrgicos para restablecer la luz de la arteria carótida – la endarterectomía o la colocación de un stent - también son importantes, sobre todo en los pacientes con estenosis aterosclerótica grave. 
  • La endarterectomía generalmente se recomienda para pacientes con estenosis carotídea sintomática grave. 
  • El stent es una opción para los pacientes que tienen alto riesgo de sufrir complicaciones con la endarterectomía. 
  • Varios estudios aleatorizados están en marcha para analizar si la revascularizaciónes mejor que el tratamiento no quirúrgico actual para la estenosis carotídea extracraneal asintomática.

Introducción

Alrededor del 8% - 15% de los ACV isquémicos son atribuibles a aterosclerosis carotídea

La aterosclerosis no es solo producto del sedentarismo y de los hábitos alimenticios perjudiciales típicos del siglo XXI. Un estudio tomográfico del cuerpo de momias halló que alrededor de un tercio de las poblaciones preindustriales, incluyendo los cazadores y recolectores antes del desarrollo de la agricultura, tenían evidencia de aterosclerosis.1 La aterosclerosis es frecuente en la población actual asintomática de mediana edad.En un estudio, casi un tercio de personas asintomáticas de 40 - 54 años tenían evidencia ecográfica de aterosclerosis carotídea.2

Cuando la carga de aterosclerosis se vuelve tan grave como para causar estenosis de la arteria carótida, puede actuar como fuente de embolia y, por extensión, causar un accidente cerebrovascular (ACV) isquémico. Cuando el infarto cerebral o la isquemia cerebral reversible se producen en la zona de perfusión distal a la estenosis carotídea, se dice que esta es sintomática.

El riesgo de ACV aumenta al aumentar el grado de estenosis cuando esta es sintomática.3Alrededor del 8% - 15% de los ACV isquémicos son atribuibles a aterosclerosis carotídea. 4- 6


 MÉTODOS
Esta revisión y las recomendaciones de los autores están avaladas por una búsqueda de la literatura médica actualizada desde una publicación previa sobre el tema en 2007.7


 IDENTIFICACIÓN Y CARACTERIZACUÓN DE LA ESTENOSIS CAROTÍDEA
Los métodos no invasivos más comunes para la pesquisa de la estenosis carotídea son la ecografía duplex, la arteriografía por tomografía computarizada (ATC) y la arteriografía por resonancia magnética (ARM).

En el caso de la la ecografía carotídea, el grado de estenosis carotídea está en gran parte determinado por la medición de la velocidad del flujo sanguíneo en diversos segmentos de la arteria. Existen criterios para traducir las mediciones de la velocidad en puntos de corte útiles de la estenosis.8,9. Los factores que pueden afectar la sensibilidad de la ecografía son la gran calcificación de la arteria y determinados contornos del cuello. Los segmentos distales y proximales de la carótida extracraneal no se pueden ver en la ecografía.

La ATC coincide con la ecografía carotídea, aunque la primera expone a los pacientes a la radiación y los medios de contraste.10 Con la reciente comprobación de la eficacia de la trombectomía mecánica para tratar el ACV isquémico agudo en algunos pacientes, 11 la ATC se emplea cada vez más para la evaluación inicial.12

La arteriografía se consideró tradicionalmente el criterio estándar para evaluar la estenosis en pacientes con enfermedad carotídea. Sin embargo, la ARM puede ser más útil. En un estudio con 103 pacientes sometidos a endarterectomía, con arteriografía y ARM preoperatorias, se seccionó transversalmente su placa y se la evaluó planimétricamente. La arteriografía subestimó la estenosis histológica en un 14,5%, mientras que la ARM la subestimó solo en un 0,7%. Entre pacientes con estenosis grave definida por arteriografía, la ARM sobrestimó la estenosis en un 12,1%.

El riesgo asociado con la arteriografía por sustracción digital es bajo. Las complicaciones neurológicas permanentes son del 0,5% 14 las complicaciones neurológicas transitorias son del 0% - 2,4% y las  complicaciones no neurológicas importantes del 0,26% - 4,3%.15

Se debe considerar el costo de los estudios por imágenes de la carótida. Un estudio mostró que el estudio por imágenes más rentable para evaluar a los pacientes antes de la endarterectomía era la ecografía carotídea y la ARM realzada con contraste. La arteriografía por sustracción digital se debe efectuar solo en casos de discrepancia en los que la ARM es positiva para una estenosis importante y la ecografía es negativa.16

Un desafío para el empleo de la revascularización para prevenir el ACV en pacientes con estenosis carotídea es el riesgo generalmente bajo de ACV en pacientes no tratados. Existen varias técnicas de estudios por imágenes para estratificar el riesgo de ACV en la estenosis asintomática. La RM se puede emplear para caracterizar la placa más allá del grado de estenosis.

La hemorragia intraplaca, un núcleo necrótico rico en lípidos y el adelgazamiento y la ruptura de la capa fibrosa son factores pronósticos del riesgo de ACV. 17 Modelos estadísticos sugieren que la detección de hemorragia intraplaca por RM puede ser rentable para identificar a pacientes asintomáticos que se pueden beneficiar con la endarterectomía carotídea.18 El doppler transcraneal también estratifica el riesgo.19,20


 PESQUISA DE LA ESTENOSIS CAROTÍDEA ASINTOMÁTICA

Estudios ecográficos hallaron que la prevalencia de estenosis aterosclerótica de moderada a grave es del 2% - 8% en los EEUU, Europa y el Asia oriental. La US Preventive Services Task Force publicó una recomendación actualizada contraria a la pesquisa de la estenosis carotídea asintomática en la población general.36 Señaló que ningún estudio aleatorizado documentó específicamente el valor de la pesquisa de la enfermedad carotídea como primer paso en la prevención del ACV isquémico. Asimismo, surgió preocupación sobre la detección de casos falso positivos de la estenosis y de posibles complicaciones en pacientes sometidos a revascularización.

Las indicaciones para efectuar ecografía carotídea son diversas. Varias características señalan las poblaciones con gran probabilidad de detección de estenosis carotídea en la ecografía. Los pacientes con enfermedad arterial periférica (EAP) tienen gran riesgo de sufrir también estenosis carotídea. A mayor gravedad de la EAP mayor será la probabilidad de estenosis carotídea.

La prevalencia de estenosis carotídea grave en los pacientes con evidencia oftalmoscópica de un émbolo de colesterol dentro de una arteria retiniana (placa de Hollenhorst) es del 13% y en los pacientes con placa de Hollenhorst y soplo carotídeo es del 37%.39

Los paciente sometidos a derivación aortocoronaria en un centro de referencia tuvieron una prevalencia del 38% de estenosis carotídea en la ecografía.40

La recomendación de numerosas sociedades científicas basada en la evidencia aconsejó considerar la pesquisa de estenosis carotídea en pacientes asintomáticos con:

(1) EAP sintomática, enfermedad coronaria o aneurisma aórtico aterosclerótico.

(2) dos o más de los siguientes factores de riesgo: hipertensión, hiperlipidemia, tabaquismo, antecedentes familiares de comienzo de enfermedad aterosclerótica antes de los 60 años, enfermedad aterosclerótica en un familiar de primer grado o antecedentes familiares de ACV isquémico.41


 TRATAMIENTO NO QUIRÚRGICO

Existen pocos estudios centrados en la prevención no quirúrgica del ACV en pacientes con estenosis carotídea. No obstante se pueden efectuar varias recomendaciones basadas en la evidencia.

 Tratamiento antiplaquetario y antitrombótico

La aspirina se recomienda en pacientes asintomáticos con estenosis carotídea para prevenir episodios coronarios.

La aspirina, la asociación de aspirina y dipiridamol de liberación prolongada y el clopidogrel son eficaces para la prevención secundaria del ACV isquémico en pacientes con ACV no cardioembólico.43 Aunque la monoterapia prolongada con aspirina no está indicada para la prevención del ACV primario en personas de bajo riesgo, 42 múltiples sociedades científicas recomiendan que los pacientes con enfermedad carotidea extracraneal obstructiva o no obstructiva tomen aspirina en una dosis diaria de 75 - 325 mg.44

La aspirina disminuye el riesgo de ACV en pacientes que sufrieron un ACV isquémico o un accidente isquémico transitorio (AIT).45 Aún no se comprobó que la aspirina prevenga el ACV en pacientes asintomáticos con soplo y estenosis carotídea.46

La aspirina se recomienda en pacientes asintomáticos con estenosis carotídea para prevenir episodios coronarios.

El tratamiento antiplaquetario dual prolongado (TAPD) con aspirina y clopidogrel en general no está indicado para la prevención secundaria del ACV debido a que aumenta el riesgo de hemorragia 43 y no se emplea para la prevención primaria del ACV. Para pacientes sometidos a revascularización, el tratamiento antiplaquetario se emplea antes y después del procedimiento, aunque esto varía según cual sea el procedimiento de revascularización.

En el estudio Asymptomatic Carotid Surgery Trial (ACST)-2, los datos indican que para pacientes con colocación de stent, el 82% de los centros emplearon el TAPD previo al procedimiento y el 86% de los centros emplearon el TAPD posterior al procedimiento, con una media de duración de 3 meses pos procedimiento.  

Para los pacientes sometidos a endarterectomía, solo el 31% de los centros empleó el TAPD preoperatorio y el 24% empleó el TAPD posoperatorio, este último con una duración media de 3 meses.47 En la Vascular Quality Initiative el TAPD se asoció con menor riesgo de ACV y mayor riesgo de reoperación debida a hemorragia en pacientes sometidos a endarterectomía. 48

Cuando se considera el tratamiento perioperatorio con aspirina, mayor dosis no siempre es mejor. El estudio aleatorizado doble ciego ASA and Carotid Endarterectomy (ACE), con 2849 pacientes halló que la tasa de ACV, infarto de miocardio y muerte a 1 y 3 meses fue menor en pacientes que tomaban aspirina en dosis bajas (81 mg - 325 mg/día) que en los que tomaban aspirina en dosis altas (650 mg - 1300 mg/día).49

 Tratamiento antihipertensivo

El tratamiento de la hipertensión arterial es esencial para prevenir el ACV, la coronariopatía y la insuficiencia cardíaca. 50 Estudios del tratamiento antihipertensivo cuando se produce un ACV no informaron efectos significativos sobre los resultados a corto o a largo plazo. 51,52 Sin embargo, preocupa que el descenso tensional rápido inmediatamente después de un ACV en el paciente con enfermedad carotídea sintomática pudiera aumentar el volumen del infarto y empeorar la deficiencia neurológica.

Para pacientes asintomáticos la American Heart Association  recomienda mantener la presión arterial por debajo de 140/90 mmHg.44 Después de las primeras horas o días de un ACV o un AIT, se debe tratar a los pacientes con estenosis sintomática con un criterio similar al de los pacientes con estenosis asintomática.44

 Tratamiento hipolipemiante

El tratamiento con estatinas para el descenso del colesterol es útil para la mayoría de los pacientes. Las recomendaciones actuales sobre el empleo de estatinas para la prevención primaria se centran en el ajuste de la intensidad del tratamiento según las proyecciones de riesgo de enfermedad cardiovascular.

El estudio The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) aleatorizó a pacientes con colesterol de las proteínas de baja densidad (C-LDL) de 100 a 190 mg/dL (para convertir a mmol/l, multiplique por 0,0259) que habían sufrido un ACV o un AIT de 1 a 6 meses antes a placebo o atorvastatina 80 mg/día.

En el subgrupo de pacientes con estenosis carotídea hubo una reducción del 33% de todos los ACV y una reducción del 43% de los episodios coronarios importantes con atorvastatina.53 Evidencia moderada apoya el descenso de los lípidos con una estatina al nivel deseado de C-LDL inferior a 100 mg/dl en todos los pacientes con estenosis aterosclerótica extracraneal y para los que habían tenido síntomas a un nivel deseado menor aún de C-LDL <70 mg/dl.44

 Tabaquismo

El tabaquismo aumenta el riesgo de ACV dependiendo de la dosis y dejar de fumar disminuye el riesgo.54 El tabaquismo también se asocia con la frecuencia de la placa carotídea.55 Se debe estimular a los fumadores a abandonar el hábito y, de ser necesario, recetar fármacos para dejar de fumar. Cuantos más paquetes se fuma, más aumentarán los marcadores inflamatorios, como la proteína C reactiva. Cuando se abandona el hábito los marcadores inflamatorios disminuyen, así como la enfermedad vascular subclínica, incluida la enfermedad carotídea.56

 Intervenciones para otros factores de riesgo

Se debe estimular el aumento de la actividad física en los pacientes con aterosclerosis carotídea. En un estudio de más de 3 millones de ecografías carotídeas, la intensidad de la actividad física referida por el paciente se asoció con menor probabilidad de estenosis carotidea aterosclerótica.57 La obesidad es otro factor de riesgo modificable. La cirugía bariátrica redujo en un 50% el riesgo de ACV.58


► ENDARTERECTOMÍA CAROTÍDEA

La endarterectomía carotídea es uno de los procedimientos quirúrgicos más estudiados 60Siendo una técnica que puede tanto causar como prevenir el ACV, solo los estudios con potencia estadística y seguimiento prolongado pueden proporcionar evidencia confiable sobre los beneficios netos del procedimiento.

 Pacientes sintomáticos

No se discute el beneficio neto de la endarterectomía carotídea en pacientes con estenosis sintomática de moderada a grave. Un dato clave es que los beneficios son mayores para los pacientes con estenosis más grave. Un metanálisis de los tres estudios más importantes reunió datos de 6092 pacientes y 35000 años-paciente.70

El análisis reveló que la endarterectomía era marginalmente beneficiosa para pacientes con 50% - 69% de estenosis, con reducción absoluta del riesgo anual del ACV isquémico homolateral del 4,6%. El procedimiento fue mucho más útil para los pacientes con estenosis del 70% - 99%, con reducción absoluta anual del riesgo de ACV homolateral del 16%.

Los mayores beneficios fueron para los hombres, los pacientes de 75 años o más y los pacientes aleatorizados dentro las 2 semanas posteriores a su último episodio isquémico. Otro análisis conjunto de datos del estudio ECST (European Carotid Surgery Trial) y del NASCET (North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial) llegó a la conclusión de que el mayor beneficio de la endarterectomía es con la intervención quirúrgica precoz, preferentemente dentro de las 2 semanas.71 La revascularización precoz se ha vuelto común, pero se debe tener en cuenta que en el paciente inestable con ACV en evolución o AIT in crescendo el AIT tiene gran riesgo de ACV y muerte.73

 Pacientes asintomáticos

Si bien la eficacia de la endarterectomía oportuna para la estenosis carotídea grave está bien comprobada, los beneficios de la endarterectomía en pacientes con estenosis carotídea asintomática son menos seguros. Dos estudios aleatorizados fundamentales apoyan la endarterectomía para la estenosis asintomática: el Asymptomatic Carotid Atherosclerosis Study (ACAS) 67 y el ACST.69 Ambos incorporaron pacientes con por lo menos el 60% de estenosis.

El estudio ACAS controló a los pacientes durante 2,7 años y halló que la intervención quirúrgica producía la reducción absoluta del riesgo de ACV homolateral, ACV quirúrgico o muerte del 5,9%. El estudio ACST controló a los pacientes durante 9 años y halló que el tratamiento quirúrgico produjo una reducción absoluta del riesgo de cualquier ACV o la muerte quirúrgica del 4,5%.

Aquellos que argumentan contra la endarterectomía en estos pacientes señalan la disminución constante del riesgo de ACV en los pacientes con tratamiento farmacológico desde la década de 1980 hasta 2010, y los estudios recientes informan tasas de ACV homolateral <1% por año.74 Hay estudios en marcha para dilucidar la importancia de la endarterectomía en relación con el tratamiento farmacológico intensivo en pacientes con estenosis carotídea asintomática.

El estudio multicéntrico Stent-protected Angioplasty in Asymptomatic Carotid Artery Stenosis vs. Endarterectomy (SPACE)-2, está comparando el mejor tratamiento farmacológico con la revascularización por endarterectomía o stent. 75 El National Institute of Neurological Disorders and Stroke Carotid Revascularization and Medical Management for Asymptomatic Carotid Stenosis Trial (CREST-2) está efectuando una comparacion similar.


 ANGIOPLASTIA Y STENT CAROTÍDEO

La angioplastia y el stent carotídeo surgieron como métodos que podrían ser más seguros que la endarterectomía.

 Pacientes de alto riesgo para endarterectomía

El estudio Stenting and Angioplasty With Protection in Patients at High Risk for Endarterectomy (SAPPHIRE), con 334 pacientes, analizó si la colocación de un stent no era inferior a la endarterectomía para pacientes de alto riesgo de complicaciones posteriores a esta última.83 Se consideraron pacientes de alto riesgo para complicaciones de la endarterectomía a los que tenían antecedentes de oclusión carotídea o parálisis del nervio laríngeo contralaterales, enfermedad coronaria grave y disección radical o radioterapia cervicales. El stent carotídeo no fue no inferior a la endarterectomía.80, 83

 Pacientes sintomáticos

El Carotid Stenting Trialists’ Collaboration , con datos de tres estudios aleatorizados, halló que cualquier ACV o muerte se produjeron con frecuencia significativamente mayor en el grupo con stent que en el grupo con endarterectomía.92 Asimismo, con datos de cuatro estudios, halló que la endarterectomía era evidentemente superior al stent en pacientes sintomáticos mayores de 70 - 74 años, edades en las que aumenta el riesgo de ACV con el stent, pero no con la endarterectomía.93

Los resultados alejados del Carotid Revascularization Endarterectomy Versus Stenting Trial(CREST), con seguimiento hasta 10 años, no documentaron una diferencia significativa entre la endarterectomía y el stent cuando incluyeron el infarto de miocardio perioperatorio en el criterio de valoración principal.90

El stent carotídeo generalmente tiene mayores tasas de ACV debido al procedimiento que la endarterectomía en estudios aleatorizados. Sin embargo, el cuadro es algo más complejo de lo que presupone el simple conteo de los ACV. En el International Carotid Stenting Study (ICSS)-Magnetic Resonance Imaging Substudy, se estudió a los pacientes con RM 1,5-T o 3,0-T a 1 - 7 días antes del tratamiento, 1 - 3 días después del tratamiento y 27 - 33 días después del tratamiento. Los pacientes con stent tenían  mayor cantidad de lesiones que los pacientes sometidos a endarterectomía, pero las lesiones tendieron a ser más pequeñas y fue más probable que afectaran la corteza y la sustancia blanca subyacente.94 El volumen total de las lesiones no fue significativamente diferente entre ambos grupos terapéuticos. No se conocen las consecuencias funcionales de estas diferencias topográficas.

Pacientes asintomáticos

Alrededor de la mitad de los pacientes de CREST estaban asintomáticos en la aleatorización. Un análisis estratificado según el estado sintomático no reveló diferencia significativa para el criterio principal de valoración de CREST en los pacientes asintomáticos.95 El Asymptomatic Carotid Trial (ACT)-1 aleatorizó a 1453 pacientes con riesgo estándar de complicaciones con la endarterectomía a endarterectomía o stent.91 No hubo inferioridad para el criterio principal de valoración.

 Factores que Influyen sobre el enfoque de la revascularización

Algunas consideraciones anatómicas y clínicas influyen sobre el enfoque a adoptar (cuadro 4). Se argumentó que el stent carotídeo es menos invasivo y por eso se podría suponer que es menos caro, pero en estudios formales de rentabilidad esto no se confirmó.

Cuadro 4. Factores a considerar ante la opción del método para la revascularización carotídea
              Factor      Mejor opción
Edad >70 años  EC
Paciente con sintomatología reciente (<2 semanas) EC
Vasos tortuosos o muy calcificados EC
Oclusión carotídea contralateral   EC
Restenosis tras CEA anterior         SC
Operación o radiación cervicales previas   SC
Parálisis nervio laríngeo            SC
Riesgo periprocedimiento de:  
Infarto de miocardio     SC
Lesión de nervio craneal SC
ACV      EC
Muerte   EC
Riesgo a largo plazo de:  
Infarto de miocardio   Sin diferencia
ACV                                                                Sin diferencia
Muerte   Sin diferencia
 SC: stent carotídeo EC: endarterectomía carotídea

► EFECTO DE LA EXPERIENCIA SOBRE LOS RESULTADOS

La experiencia es importante tanto para la endarterectomía como para el stent. Un registro hospitalario de Canadá y una auditoría de 10 años del estado de Maryland, EE. UU, hallaron que el volumen de casos operados por el cirujano se relaciona inversamente con el riesgo de muerte tras la endarterectomía. 98, 99

La experiencia del cirujano, medida por el tiempo entre cada caso de colocación de un stent carotídeo, fue un factor pronóstico independiente de muerte, ACV o infarto de miocardio en el estudio Carotid Stenting for High Surgical-Risk Patients; Evaluating Outcomes Through the Collection of Clinical Evidence (CHOICE) 100 Varios otros estudios llegaron a conclusiones similares.101,102,103  Es necesario advertir que algunos cirujanos pueden tener un gran volumen de casos operados debido a que emplean un umbral bajo para la operación o la colocación de un stent.


► CONCLUSION

Los pacientes con ACV no incapacitante o AIT recientes necesitan evaluación inmediata por posible estenosis carotídea grave y, si esta se detecta, derivación para revascularización. Los pacientes con estenosis asintomática también pueden ser candidatos para la revascularización, pero es probable que el beneficio neto sea escaso, ya que estos pacientes tienen bajo riesgo alejado de ACV sin la revascularización.

Técnicas como la ecografía transcraneal para evaluar la presencia de microémbolos y la RM para evaluar la placa pueden contribuir a la estratificación del riesgo en pacientes asintomáticos y así identificar a los pacientes con más probabilidades de beneficiarse con la endarterectomía o el stent, pero son necesarias más investigaciones.

Los pacientes con alto riesgo de complicaciones con la endarterectomía pueden tener menor riesgo de complicaciones con el stent, como se señaló en el estudio SAPPHIRE. Sin embargo, en estos pacientes de alto riesgo, es posible que ninguno de estos procedimientos sea el curso de acción preferido debido al alto riesgo absoluto de complicaciones con cualquiera de ellos.

Decidir si revascularizar a los pacientes y cómo hacerlo es solo parte del tratamiento de la estenosis carotídea y no se debe olvidar la importancia del control de los factores de riesgo, entre ellos la hipertensión, la hiperlipidemia y el cese del tabaquismo.

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