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Riesgos Cardiometabólicos y Obesidad

de Administrador TTE - viernes, 4 de diciembre de 2015, 17:41
 
Riesgos cardiometabólicos y severidad de la obesidad
Riesgos cardiometabólicos y obesidad

 

Análisis de riesgos cardiometabólicos relacionados con la severidad de la obesidad en niños y adultos jóvenes.

Autores: Asheley C. Skinner, Ph.D., Eliana M. Perrin, y cols. N Engl J Med 2015; 373:1307-17.

La prevalencia de la obesidad severa entre los niños y adultos jóvenes se incrementó en los años recientes y ha dado lugar a una mayor conciencia y preocupación por la salud cardiovascular y metabólica de las personas en este grupo de edad. En 1999-2004, casi el 4% de los niños y adultos jóvenes en los Estados Unidos de 2 a 19 años fueron clasificados como con obesidad severa, y tan recientemente como en 2011-2012, la prevalencia de obesidad severa aumentó a aproximadamente el 6% en este grupo de edad; sin embargo, no es clara la prevalencia de factores de riesgo cardiometabólico que acompaña a la obesidad grave en estos niños y adultos jóvenes.

Los factores de riesgo cardiometabólico son más frecuentes entre los niños y adultos jóvenes con sobrepeso u obesidad que entre los de peso saludable. Sin embargo, el uso de una única categoría para la obesidad no tiene en cuenta la diversa gravedad de la obesidad.

La Asociación Americana del Corazón identificó varios estudios relativamente pequeños que mostraron que las formas más graves de la obesidad se asocian con un mayor riesgo inmediatode complicaciones relacionadas con el peso, incluyendo niveles anormales de lípidos y glucosa en sangre y aumento de los niveles de presión arterial; sin embargo, en estos estudios fueron utilizadas varias definiciones de obesidad severa.

Los factores de riesgo cardiometabólico son más frecuentes entre los niños y adultos jóvenes con sobrepeso u obesidad que entre los de peso saludable.

Ahora existen guías claras para definir la obesidad severa como el 120% del percentil 95 del índice de masa corporal (IMC, el peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en metros) y para definir la obesidad notablemente severa como el 140% del percentil 95.

Para los niños cerca de la edad adulta, estas curvas de percentil alto aproximan un IMC de al menos 35 para la obesidad severa (obesidad clase II) y un IMC de al menos 40 para la obesidad marcadamente severa (obesidad clase III). Para mejorar la comprensión de la distribución de los factores de riesgo cardiometabólicos, los autores examinaron la prevalencia de múltiples factores de riesgo cardiometabólico según la severidad de la obesidad usando datos representativos a nivel nacional.

Métodos:

Fuente de datos y diseño del estudio

Se obtuvieron datos de la Encuesta Nacional de Salud y Nutrición (NHANES en inglés, 1999-2012). El NHANES incluye una muestra estratificada, de múltiples etapas probabilísticas de la población civil, no institucionalizada de los EE.UU... Los datos obtenidos incluyeron respuestas a una entrevista en el hogar de una variedad de variables demográficas y temas de salud, hallazgos de un examen físico realizado en un centro de exámenes móvil que incluyó talla y peso, y análisis de laboratorio.

El Centro Nacional de Estadísticas de Salud (NCHS en inglés) diseñó la NHANES y recogió los datos después de la obtención del consentimiento informado por escrito de los participantes o sus padres o tutores y el asentimiento de los menores de edad; la mayoría de los componentes de la NHANES, incluyendo los utilizados en el presente estudio, están públicamente disponibles.

El primer autor diseñó y realizó los análisis, sin entrada en la NCHS, y asume la responsabilidad del análisis. La junta de revisión institucional de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill, de conformidad con el Código de Regulaciones Federales, considera que este estudio está exento de revisión adicional y de la obligación de obtener el consentimiento informado por escrito, ya que sólo utilizó datos secundarios desprovistos de identificación.

Muestra del estudio

La muestra del estudio incluyó a participantes de la NHANES que tenían de 3 a 19 años en el momento del examen. Los autores excluyeron 513 niños y adultos jóvenes en los que  faltaban los valores de IMC. Debido a que el enfoque de los autores era sobre la obesidad, se excluyeron 807 participantes que tenían bajo peso y 15469 participantes que tenían un peso saludable (es decir, todos los participantes que tenían un percentil de IMC por debajo de 85 para la edad y sexo específico, como se define a continuación). Por lo tanto, la muestra final fue de 8579 niños y adultos jóvenes. Debido a que ciertas medidas NHANES tienen un marco de muestreo más específico (por ejemplo, limitado a edades específicas), medidas reportadas específicas tenían diferentes tamaños de muestra.

Estado del peso

Los autores clasificaron el estado del peso utilizando las mediciones de altura y peso obtenidas en el momento del examen físico realizado por la NHANES para calcular el IMC y para determinar el percentil de IMC, que derivaron de las tablas de crecimiento de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC en inglés) utilizando el código SAS que fue desarrollado para este propósito.

En 2011-2012, la NHANES informó la edad en años para los niños y adultos jóvenes de 2 a 19 años, en lugar de edad en meses como en versiones anteriores; la edad en meses se informó sólo para los niños desde el nacimiento hasta los 2 años. Para estimar la prevalencia de la obesidad consistentemente a través del período de estudio, los autores utilizaron los puntos medios de las edades de los niños en todos los cálculos (por ejemplo, un niño de 11 años, fue considerado como de 11,5 años). Este método de cálculo rindió las tasas de prevalencia que eran similares a los cálculos basados en la edad en meses, con diferencias de 0,1 a 0,2 puntos porcentuales, y fue utilizado para todos los ciclos de la NHANES de 2 años para garantizar la coherencia en las determinaciones de la condición de peso. 

Las categorías de peso de acuerdo a los percentiles de IMC específicos por edad y sexo que se utilizaron en el presente estudio fueron los siguientes: sobrepeso (percentil ≥ 85 a <95), obesidad clase I (percentil ≥95 a <120 del percentil 95), obesidad clase II (≥120% a <140% del percentil 95, o IMC ≥35, lo que fuera inferior), y obesidad clase III (≥140% del percentil 95, o IMC ≥40, lo que fuera más bajo). Las definiciones de peso saludable, sobrepeso, y obesidad se basan en las recomendaciones del CDC, y la definición de obesidad clase II se basó en la recomendación de la Asociación Americana del Corazón.

Los autores utilizaron el rango de 120% a menos de 140% del percentil 95 para definir obesidad clase II en lugar del percentil 99 o superior, ya que la primera definición se ha demostrado que tiene una mayor estabilidad en los procedimientos de estimación. Los autores utilizaron el 140% del percentil 95 para definir obesidad clase III porque se aproxima a un IMC de 40 a finales de la adolescencia, la misma edad en la que el 120% del percentil 95 se aproxima a un IMC de 35.

Entre los adultos, las personas con estos rangos de IMC son considerados de mayor riesgo de muerte precoz. Los percentiles de IMC en el presente estudio no fueron derivados de la muestra del estudio que los autores evaluaron pero fueron definidos por las tablas de crecimiento del CDC que utilizaron una muestra histórica; esto permitió una categorización consistente de la condición del peso a lo largo de toda la muestra del estudio.

Factores de riesgo cardiometabólico

Debido a que se evaluaron niños y adultos jóvenes, los autores examinaron las variables que se asocian con riesgo cardiometabólico conocido en lugar de puntos finales duros de eventos cardiovasculares. Se midieron los niveles de colesterol total y la lipoproteína de alta densidad (HDL en inglés) en la muestra completa del estudio en los rangos de edad específicos, mientras que las mediciones de lipoproteína de baja densidad (LDL) y los niveles de triglicéridos se limitaron a un subgrupo de los participantes que se sometieron a un examen matutino como parte de los procedimientos del estudio NHANES.

Los tiempos de ayuno variaron entre los participantes en los que se realizaron los estudios de laboratorio en ayunas. Los autores utilizaron valores de corte estándar para los niveles de colesterol total (≥200 mg por decilitro [> 5,18 mmol por litro]), colesterol HDL (<35 mg por decilitro [<0,9 mmol por litro]), colesterol LDL (≥130 mg por decilitro [≥3,4 mmol por litro]), y triglicéridos (≥150 mg por decilitro [> 1,7 mmol por litro]) para definir valores anormales; cuando las recomendaciones para los valores de corte eran inconsistentes, eligieron la definición más conservadora.

La presión sanguínea se registró como el valor medio de hasta tres mediciones o como una sola medida (86% de los niños y adultos jóvenes tenían tres mediciones, 8% tenía dos, y 6% tenía una). Para los niños menores de 18 años, los autores utilizaron tablas estandarizadas de presión arterial en las que se determinaron valores anormales de acuerdo a la edad, sexo y altura; se define valor anormal como cualquier valor que estaba en al menos el percentil 95 en aquellas tablas. Para los adultos jóvenes de 18 y 19 años, se utilizaron puntos de corte de 140 mmHg para la presión arterial sistólica y de 90 mmHg para la presión diastólica. 

Se midieron los niveles de hemoglobina glicosilada en todos los participantes de 12 años o mayores, como parte de las mediciones estándar de laboratorio de la NHANES; un valor mayor de 5,7% se definió como anormal. La glucosa en ayunas se midió en el subgrupo de los participantes de NHANES que asistieron a la consulta por la mañana; se definió un valor de 100 mg por decilitro o mayor (≥5,6 mmol por litro) como anormal. Las definiciones de valores anormales para la hemoglobina glicosilada y la glucosa en ayunas se basaron en las recomendaciones de la Asociación Americana de Diabetes para la identificación de personas en alto riesgo de diabetes.

La información detallada sobre la recolección y los procedimientos de medición de la NHANES pueden encontrarse en el Manual de Procedimientos de Laboratorio NHANES. Las medidas específicas obtenidas y el grupo de edad para el que se obtuvieron varían por ciclo de NHANES. El marco de muestreo para cada medida de laboratorio se detalla en el contenido del catálogo NHANES. Los autores no limitaron los valores de lípidos a los medidos cuando los participantes estaban en ayunas porque las investigaciones anteriores demostraron que las diferencias en los valores de acuerdo a la condición de ayuno son mínimas.

Análisis estadístico 

Los resultados primarios del análisis bivariado son presentados como valores medios para las variables cardiometabólicas y para la prevalencia de los factores de riesgo cardiometabólico, de acuerdo con el estado del peso. Todas las diferencias fueron examinadas utilizando la prueba de Wald ajustada. Los autores solo presentaron los resultados de las pruebas de Wald articuladas de las diferencias entre las cuatro categorías de peso e incluyeron los intervalos de confianza del 95% para permitir una mayor interpretación de las diferencias entre grupos específicos (por ejemplo, la obesidad de clase II en comparación con la obesidad clase III).

Los autores presentaron valores medios para todos los niños y adultos jóvenes, así como para los hombres y mujeres participantes por separado. Debido a que la cuantificación del riesgo es fundamental para el desarrollo de políticas, los autores informaron los resultados de un nuevo examen de la prevalencia de factores de riesgo cardiometabólico por categoría de peso de acuerdo a los subgrupos definidos por edad, sexo, y raza o grupo étnico. Las categorías de edad, sexo y raza o grupo étnico se especificaron antes del análisis, y los autores reportaron todos los factores de riesgo cardiometabólico para cada uno. Los autores informan los tamaños de la muestra a lo largo de sus resultados como referencia, pero todos los valores promedio, porcentajes, valores de prevalencia y resultados de pruebas estadísticas reportados se ponderan para representar a la población de E.E.U.U.

Los análisis multivariables se realizaron utilizando modelos lineales generalizados con un enlace logarítmico. Se utilizó la exponenciación de los coeficientes para reportar los cocientes de riesgos para el efecto de la gravedad de la obesidad en los riesgos cardiometabólicos. Todos los análisis se ajustaron para los estratos,  las unidades de muestreo, y los pesos de probabilidad utilizados en el diseño de la encuesta compleja del NHANES y se llevaron a cabo utilizando las rutinas de estimación de la encuesta en el software Stata, versión 13.1 (StataCorp). Se agruparon todos los años y ajustaron el peso de probabilidad en consecuencia, según las indicaciones del NCHS.

Debido a que el interés primario de los autores era la relación entre la obesidad severa y los riesgos cardiometabólicos y debido a que la prevalencia de la obesidad cambió mínimamente durante el marco de tiempo del estudio, los autores no realizaron ningún análisis de tendencias temporales en este estudio. Se consideraron valores de p menores a 0,05 para indicar importancia estadística, aunque las diferencias entre los grupos están mejor representadas por los intervalos de confianza, y los autores creen que el enfoque debe estar en la importancia clínica de las estimaciones en lugar de en la significación estadística. Por último, los datos faltantes se debieron principalmente al diseño de la NHANES, y por lo tanto no se realizó imputación adicional de los datos.

Resultados: 

Entre los 8579 niños y adultos jóvenes con un IMC en el percentil 85 o superior, el 46,9% tenían sobrepeso, el 36,4% tenía obesidad clase I, el 11,9% tenía obesidad clase II, y el 4,8% tenía obesidad clase III. Con pocas excepciones, tanto en los participantes masculinos como femeninos, los valores medios de las variables cardiometabólicas fueron mayores con la mayor gravedad de la obesidad; para el colesterol HDL, los valores medios fueron menores con una mayor severidad de la obesidad.

Como ocurrió con los valores medios de las variables cardiometabólicas, la prevalencia de valores anormales fue mayor con una mayor severidad de la obesidad. Los autores presentan sus resultados para todos los grupos de edad; sin embargo, el tamaño de la muestra para niños de 3 a 5 años era muy pequeño, y las estimaciones puntuales asociadas con estos participantes deben interpretarse con cautela. Entre los participantes de 12 a 19 años, la prevalencia de todos los factores de riesgo, con excepción del colesterol LDL, aumenta por categoría de peso, y la mayoría de los factores de riesgo se incrementaron por categoría de peso entre los niños de 6 y 11 años. 

En modelos que controlaban por edad, raza o grupo étnico, y sexo, los riesgos de bajo nivel de colesterol HDL, presión arterial sistólica alta, presión arterial diastólica alta, alto nivel de triglicéridos, y alto nivel de hemoglobina glicosilada fueron mayores entre los niños y adultos jóvenes con obesidad clase III que entre aquellos con obesidad clase I. Hubo pocas diferencias significativas en estas variables de acuerdo con la categoría de peso entre las mujeres participantes, pero todas las diferencias siguieron siendo significativas entre los participantes masculinos. Como era de esperar, los niños y adultos jóvenes con sobrepeso tenían un menor riesgo de la mayoría de los factores de riesgo que aquellos con obesidad clase I.

Discusión: 

La obesidad severa en niños y adultos jóvenes se asocia con una alta prevalencia de niveles anormales de las variables cardiometabólicas. Una alta prevalencia de valores anormales de ciertas variables entre los niños y adultos jóvenes con obesidad clase II o III puede proporcionar información importante más allá de la identificada con el uso de clasificaciones estándar de obesidad, especialmente para los niños y los hombres jóvenes. La mayor prevalencia entre los participantes de 12 a 19 años es consistente con un informe previo de la población total de los niños y adolescentes de E.E.U.U.. 

La determinación de la gravedad de la obesidad puede ayudar a identificar a los niños y adultos jóvenes que corren mayor riesgo de efectos negativos para la salud asociados con la obesidad. Las guías actuales para pesquisa no diferencian entre los niveles de obesidad. Aunque la prevalencia de valores anormales no aumenta con la severidad de la obesidad en el caso de todas las variables de factores de riesgo, los hallazgos de los autores de mayores riesgos con niveles anormales de colesterol HDL, presión arterial sistólica, y del metabolismo de la glucosa apoyan la estratificación de riesgo en base a las recomendaciones de la Asociación Americana del Corazón para la clasificación de un mayor nivel de obesidad en el 120% del percentil 95.

Los hallazgos de los autores del riesgo adicional de niveles anormales de triglicéridos y de hemoglobina glicosilada proporcionan apoyo inicial para una mayor estratificación de riesgo conforme al 140% del percentil 95.

Son notables las diferencias entre los participantes hombres y mujeres de este estudio; la obesidad severa se asocia con una mayor prevalencia de niveles anormales de presión arterial sistólica, triglicéridos y hemoglobina glicosilada entre los varones participantes que entre las mujeres participantes. Es posible que los factores de riesgo cardiometabólico se desarrollen más temprano en los niños que en las niñas. Alternativamente, el uso de las mismas definiciones de la obesidad para las niñas y los niños no puede determinar el riesgo equivalente. Los hallazgos de los autores difieren de los de otros informes que utilizaron sólo definiciones estándar y mostraron diferencias mínimas entre niños y niñas.

"La obesidad severa se asocia con una mayor prevalencia de niveles anormales de presión arterial sistólica, triglicéridos y hemoglobina glicosilada entre los varones participantes que entre las mujeres participantes"

La obesidad durante la infancia aumenta el riesgo de obesidad a largo plazo, así como los riesgos de complicaciones importantes y muerte en la edad adulta. La obesidad severa durante la adolescencia está asociada con riesgos significativamente mayores de complicaciones. Aunque la prevención sigue siendo el objetivo principal en el tratamiento de la obesidad, la atención se desplazó también a identificar y tratar complicaciones asociadas con la obesidad. Clasificar la obesidad en tres categorías proporciona un mayor enfoque afinado para la identificación de pacientes con el mayor riesgo de complicaciones potenciales y de muerte.

El tratamiento de la obesidad infantil es tanto recomendado como efectivo; sin embargo, los tratamientos intensivos, como el reemplazo de la comida bajo supervisión médica, el tratamiento farmacológico, y la cirugía bariátrica, confieren ciertos riesgos y son a menudo costosos. Además, los recursos son demasiado limitados para atender adecuadamente a todos los niños con obesidad porque la mayoría de los tratamientos clínicos y programas están concentrados dentro de los hospitales pediátricos de atención terciaria.

La confluencia de riesgos y recursos limitados deja a muchos niños con obesidad severa y factores de riesgo cardiometabólicos establecidos sin opciones efectivas. La aplicación de una clasificación más compleja de la obesidad, si identifica a los que están en mayor riesgo, puede permitir intervenciones específicas que podrían disminuir la morbilidad y la mortalidad y también pueden ser costo efectivas. 

Una clasificación precisa de los niños con obesidad marcada puede mejorar la atención de esta población de pacientes. El costo de tratar complicaciones relacionadas con la obesidad en adultos se estima que es tan alto como $147 billones y probablemente seguirá aumentando. Los niños con obesidad tienen mayores gastos de atención de salud en forma ambulatoria que aquellos con peso normal, con el aumento de los costos que se cree que derivan de la evaluación y el tratamiento de condiciones coexistentes; una estimación mejorada del riesgo que se basa en la gravedad de la obesidad podría reducir los costos de la evaluación sin dar lugar a diagnósticos equivocados de condiciones coexistentes. Los niños con obesidad severa ya tienen riesgo cardiometabólico aumentado, que puede predecir la aparición precoz de enfermedades graves tales como la hipertensión y la diabetes.

Como adolescentes mayores en transición a la edad adulta temprana, es importante el reconocimiento de que los adolescentes con obesidad tienen riesgo cardiometabólico aumentando. Los enfoques de tratamiento actuales no son tan eficaces en los niveles más altos de obesidad como en los niveles más bajos de obesidad. Los hallazgos en este estudio, cuando se consideran en el contexto del efecto negativo que estos factores de riesgo tienen en la calidad de vida posterior, implicarían la necesidad de identificar en forma temprana el aumento anormal de peso, la prevención primaria y secundaria de la obesidad, y los cambios de políticas en todo el sistema en la evaluación y el manejo de la obesidad en los servicios de salud.

Los autores examinaron una gama de variables de factores de riesgo cardiometabólico en una población amplia y representativa a nivel nacional; sin embargo, el estudio de los autores tiene ciertas limitaciones metodológicas.

En primer lugar, porque este es un estudio transversal, no podría mostramos causalidad entre la obesidad y los factores de riesgo.

Segundo, aunque los autores utilizaron las definiciones estándar de valores anormales para las variables de factores de riesgo, el diseño de corte transversal no permite que se examinen los efectos de estos valores anormales en la morbilidad o la mortalidad futura.

Por último, el tamaño de la muestra fue pequeño en ciertos subgrupos, particularmente en el subgrupo de niños pequeños, lo que dio lugar a intervalos de confianza amplios y estimaciones puntuales que deben interpretarse con cautela.

En conclusión, la obesidad grave en niños y adultos jóvenes se asocia con una alta prevalencia de niveles anormales de variables de factores de riesgo cardiometabólico. La prevalencia de estos valores anormales entre los niños y adultos jóvenes parece ser dependiente tanto de la edad como de la severidad de la obesidad. La inclusión de la obesidad de clase II en la clasificación estándar de la obesidad puede ayudar en la identificación de los niños que podrían estar en mayor riesgo de niveles anormales de colesterol HDL, presión arterial sistólica, y glucosa, y la inclusión de la obesidad de clase III en la clasificación estándar de la obesidad puede ayudar en la identificación de los que están en mayor riesgo de niveles anormales de triglicéridos, presión arterial diastólica y hemoglobina glicosilada.

Comentario: La obesidad en la niñez, adolescencia y adultez temprana es un grave problema de salud pública en muchos países que se ha incrementado en los últimos años. El presente estudio poblacional de corte transversal evalúa variables de factores de riesgo cardiometabólico según una encuesta nacional estadounidense en una población de niños y adultos jóvenes. Determinó que  aquellos individuos con obesidad severa son los que se encuentran en mayor riesgo, aunque debido a las limitaciones metodológicas del estudio no se puede mostrar causalidad. Se enfatiza la necesidad de políticas de prevención de la obesidad en edades tempranas de la vida como medida costo efectiva.

Resumen y comentario objetivo: Dra. Alejandra Coarasa

Bibliografía

1. Skinner AC, Skelton JA. Prevalence and trends in obesity and severe obesity among children in the United States, 1999-2012. JAMA Pediatr 2014; 168: 561-6.
2. Skelton JA, Cook SR, Auinger P, Klein JD, Barlow SE. Prevalence and trends of severe obesity among US children and adolescents. Acad Pediatr 2009; 9: 322-9.
3. Skinner AC, Mayer ML, Flower K, Weinberger M. Health status and health care expenditures in a nationally representative sample: how do overweight and healthy-weight children compare? Pediatrics 2008; 121(2): e269-e277.
4. Kelly AS, Barlow SE, Rao G, et al. Severe obesity in children and adolescents: identification, associated health risks, and treatment approaches: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation 2013; 128: 1689-712.
5. National Center for Health Statistics. National Health and Nutrition Examination Survey 1999–2014 survey content brochure (http://www .cdc .gov/nchs/data/nhanes/survey_content_99_14.pdf).
6. Centers for Disease Control and Prevention. A SAS program for the 2000 CDC growth charts: (ages 0 to <20 years). 2011 (http://www .cdc.gov/nccdphp/dnpao/growthcharts/resources/sas .htm).
7. Barlow SE. Expert committee recommendations regarding the prevention, assessment, and treatment of child and adolescent overweight and obesity: summary report. Pediatrics 2007; 120: Suppl 4: S164-S192.
8. Flegal KM, Wei R, Ogden CL, Freedman DS, Johnson CL, Curtin LR. Characterizing extreme values of body mass index-for-age by using the 2000 Centers for Disease Control and Prevention growth charts. Am J Clin Nutr 2009; 90: 1314-20.
9. Berrington de Gonzalez A, Hartge P, Cerhan JR, et al. Body-mass index and mortality among 1.46 million white adults. N Engl J Med 2010; 363: 2211-9.
10. Expert Panel on Integrated Guidelines for Cardiovascular Health and Risk Reduction in Children and Adolescents, National Heart, Lung, and Blood Institute. Expert panel on integrated guidelines for cardiovascular health and risk reduction in children and adolescents: summary report. Pediatrics 2011; 128: Suppl 5: S213-S256.
11. Daniels SR, Greer FR. Lipid screening and cardiovascular health in childhood. Pediatrics 2008; 122: 198-208.
12. Kavey RE, Daniels SR, Lauer RM, Atkins DL, Hayman LL, Taubert K. American Heart Association guidelines for primary prevention of atherosclerotic cardiovascular disease beginning in childhood. Circulation 2003; 107: 1562-6.
13. National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Children and Adolescents. The fourth report on the diagnosis, evaluation, and treatment of high blood pressure in children and adolescents. Pediatrics 2004; 114: Suppl 2: 555-76.
14. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. The seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA 2003; 289: 2560-72.
15. American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care 2014; 37: Suppl 1: S81-S90.
16. Centers for Disease Control and Prevention. National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) laboratory procedures manual 2011 (http://www .cdc .gov/ nchs/ data/ nhanes/ nhanes_11_12/ 2011-12_Laboratory_Procedures_Manual .pdf).
17. Steiner MJ, Skinner AC, Perrin EM. Fasting might not be necessary before lipid screening: a nationally representative cross-sectional study. Pediatrics 2011; 128:463-70.
18. Johnson CL, Paulose-Ram R, Ogden CL, et al. National Health and Nutrition Examination Survey: analytic guidelines, 1999-2010. Vital Health Stat 2 2013; 161:1-24.
19. Centers for Disease Control and Prevention. National Health and Nutrition Examination Survey: analytic guidelines, 2011-2012. 2013 (http://www .cdc .gov/ nchs/ data/ nhanes/ analytic_guidelines_11_12 .pdf).
20. Kit BK, Kuklina E, Carroll MD, Ostchega Y, Freedman DS, Ogden CL. Prevalence of and trends in dyslipidemia and blood pressure among US children and adolescents, 1999-2012. JAMA Pediatr
2015; 169: 272-9.
21. Krebs NF, Himes JH, Jacobson D, Nicklas TA, Guilday P, Styne D. Assessment of child and adolescent overweight and obesity. Pediatrics 2007; 120: Suppl 4: S193-S228.
22. Freedman DS, Mei Z, Srinivasan SR, Berenson GS, Dietz WH. Cardiovascular risk factors and excess adiposity among overweight children and adolescents: the Bogalusa Heart Study. J Pediatr 2007; 150(1): 12.e2-17.e2.
23. Freedman DS, Dietz WH, Srinivasan SR, Berenson GS. The relation of overweight to cardiovascular risk factors among children and adolescents: the Bogalusa Heart Study. Pediatrics 1999; 103: 1175-82.
24. Lambert M, Delvin EE, Levy E, et al. Prevalence of cardiometabolic risk factors by weight status in a populationbased sample of Quebec children and adolescents. Can J Cardiol 2008; 24: 575-83.
25. Field AE, Cook NR, Gillman MW. Weight status in childhood as a predictor of becoming overweight or hypertensive in early adulthood. Obes Res 2005; 13: 163-9.
26. Guo SS, Wu W, Chumlea WC, Roche AF. Predicting overweight and obesity in adulthood from body mass index values in childhood and adolescence. Am J Clin Nutr 2002; 76: 653-8.
27. Engeland A, Bjørge T, Tverdal A, Søgaard AJ. Obesity in adolescence and adulthood and the risk of adult mortality. Epidemiology 2004; 15: 79-85.
28. Franks PW, Hanson RL, Knowler WC, Sievers ML, Bennett PH, Looker HC. Childhood obesity, other cardiovascular risk factors, and premature death. N Engl J Med 2010; 362: 485-93.
29. Inge TH, King WC, Jenkins TM, et al. The effect of obesity in adolescence on adult health status. Pediatrics 2013; 132: 1098-104.
30. Whitlock EP, O’Connor EA, Williams SB, Beil TL, Lutz KW. Effectiveness of weight management interventions in children: a targeted systematic review for the USPSTF. Pediatrics 2010; 125(2): e396-e418.
31. Children’s Hospital Association. Obesity services: 2013 survey findings of children’s hospitals (https:/ / www.childrenshospitals .org/ ~/ media/ Files/CHA/ Main/ Issues_and_Advocacy/ Key_Issues/ Child_Health/ Obesity/ 2013_survey_findings_obesity_services_report_050114 .pdf ).
32. Finkelstein EA, Trogdon JG, Brown DS, Allaire BT, Dellea PS, Kamal-Bahl SJ. The lifetime medical cost burden of overweight and obesity: implications for obesity prevention. Obesity (Silver Spring) 2008; 16: 1843-8.
33. Wang YC, McPherson K, Marsh T, Gortmaker SL, Brown M. Health and economic burden of the projected obesity trends in the USA and the UK. Lancet 2011; 378: 815-25.
34. Trasande L, Chatterjee S. The impact of obesity on health service utilization and costs in childhood. Obesity (Silver Spring) 2009; 17: 1749-54.
35. Johnston CA, Tyler C, Palcic JL, Stansberry SA, Gallagher MR, Foreyt JP. Smaller weight changes in standardized body mass index in response to treatment as weight classification increases. J Pediatr 2011; 158: 624-7.
36. Kalarchian MA, Levine MD, Arslanian SA, et al. Family-based treatment of severe pediatric obesity: randomized, controlled trial. Pediatrics 2009; 124: 1060-8.
37. Danielsson P, Kowalski J, Ekblom Ö, Marcus C. Response of severely obese children and adolescents to behavioral treatment. Arch Pediatr Adolesc Med 2012; 166: 1103-8.
38. Schwimmer JB, Burwinkle TM, Varni JW. Health-related quality of life of severely obese children and adolescents. JAMA 2003; 289: 1813-9.
39. Dietz WH, Baur LA, Hall K, et al. Management of obesity: improvement of health-care training and systems for prevention and care. Lancet 2015; 385: 2521-33.

Link: http://www.intramed.net

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Salud Rural

de Administrador TTE - viernes, 25 de septiembre de 2015, 02:09
 

"Salud rural"

 

Fuente: IntraMed 

Un conmovedor film documental sobre la vida de un médico rural, cargado de emociones y con una estética admirable.

Entre las muchas formas de la injusticia de la sociedad en que vivimos, hay una particularmente irritante: la constante exhibición de la superficialidad y la estupidez. Es una felicidad ver el film de Darío Doria y comprobar que no siempre es así. En un documental íntimo y sensible se nos muestra la vida cotidiana de un "hombre afortunado" como el que describe el enorme John Berger en su indispensable libro. Imágenes y sonidos de una belleza profunda y sin estridencias nos permiten ingresar en el mundo de un médico rural. Acá nadie grita, no hay raptos de egomanía, sino la humildad y la ternura de alguien que sabe lo que hace y no necesita montar el patético espectáculo de su narcisimo para hacerse ver. Doria nos abre la puerta a lo más profundo de la personalidad del Dr. Arturo Serrano. A su ejercicio profesional a plena consciencia, a su ternura humana a flor de piel. La empatía es la habilidad de ponerse en el lugar del otro y de hacer algo para ayudarlo. No se trata de una mera preocupación intelectual sino de una intervención activa y solidaria. En este admirable film  eso se nos muestra con una dimensión estética cargada de silencios y de claroscuros que renuncian al vértigo superfluo de la histeria colectiva. Es una película indispensable, no solo si es usted médico, estudiante o paciente, es imperativo verla con nuestros hijos para ofrecerles una mirada diferente acerca de qué significa darle sentido a la existencia. En medio del dolor y del padecimiento de la enfermedad hay un hecho paradójico y contradictorio, es ésta una obra cargada de esperanza. Una crónica real y bellísima de algo que el alarido tóxico de la comunicación que nos invade se encarga de ocultar: que es la buena gente la que hace mejor al mundo.

Daniel Flichtentrei

 

SINOPSIS

Un  pequeño  pueblo  santafecino,  un  hospital  rural  y  allí  un  médico que atiende a sus pacientes, que los ausculta, que les controla la presión y les ajusta la medicación,  pero por sobre todo un médico que se sienta a  charlar  largo  y  tendido  con  ellos.  Llevando  consigo todo  lo  que  necesita, maletín en mano, el doctor Serrano  también  visita  a  quienes  no pueden  llegarse hasta el hospital. Cada consulta en el hospital, cada visita domiciliaria cuenta una pequeña historia y todas ellas, ensambladas, conforman éste film documental.

SALUD RURAL / RURAL HEALTH - TRAILER

Estreno: 26 de septiembre en el Cine Belgrano (Espacio INCAA - Rafaela - Santa Fe), la sala de cine más cercana a Santo Domingo, el pequeño pueblo donde vive y atiende el Dr. Arturo Serrano, el protagonista de nuestra película. Luego seguimos por Rosario, Santa Fe, Rufino, Venado Tuerto, San Juan, La Pampa, Cordoba capital, etc.


MOTIVACION

 En el año 2002 por cuestiones laborales conocí a un médico rural que trabajaba en Río Mayo, un pequeño pueblo ubicado en la ventosa estepa patagónica. Por entonces yo formaba parte de un equipo de rodaje y el Dr. Perea nos dio una maravillosa entrevista. Las historias que nos relató fueron muchas y en todas ellas daba cuenta de la dignidad con la que los habitantes de esos parajes encaraban la vida, las enfermedades y la muerte: “Mis pacientes saben enfrentar las cosas cuando las cosas no van del todo bien”… nos dijo con cierto orgullo y admiración.

Los relatos de éste entrañable médico rural hablaban de sus pacientes, pero también de su sentir la medicina como un arte centrado, esencialmente, en la capacidad de escucha e interacción humana. La medicina actual es tecnológica, científica, eficaz. Los médicos disponen de imágenes y estudios de alta complejidad, realizan diagnósticos precisos e indican tratamientos acordes pero a menudo no pueden comprender ni mucho menos enfrentar o acompañar el sufrir de sus pacientes.

Jaime Etcheverry, médico, científico y ex rector de la Universidad de Buenos Aires, escribió: “En la introducción del famoso Tratado de Medicina Interna de Harrison figura esta frase sugestiva: "El verdadero médico tiene una amplitud de intereses shakesperiana: se interesa en el sabio y en el simple, en el orgulloso y en el humilde, en el héroe estoico y en el villano doliente. Cuando es capaz de demostrar todos esos intereses, el médico se involucra en historias humanas particulares. Eso no es materia de la ciencia sino de lo poético. Se manifiesta en el ámbito de la particularidad, la paradoja y las pasiones. Al médico se le descubre el drama de las vidas individuales, uno de los privilegios de su actividad. Ve a las personas en sus mejores aspectos y también en sus peores circunstancias. Las ve estoicas y vulnerables, devastadas y entusiasmadas. Y, si presta atención, en el proceso aprende algo de lo que significa ser humano”.

Me hubiese gustado filmar al doctor Perea junto a sus pacientes pero no pudo ser, tiempo después de darnos aquella entrevista se jubiló y se fue a vivir a Comodoro Rivadavia. Luego me pasé diez años buscando. Encontrar un médico en actividad que sienta y practique la medicina de igual manera que Perea no me resultó sencillo. A simple vista, los médicos se parecen, pero no, por desgracia son pocos los que, como Enrique Perea y Arturo Serrano, tienen esa amplitud shakesperiana de la que se habla en el tratado de Harrison, esa que los involucra en cuerpo y alma (1).

No quiero ponerme dramático ni pesado con esto, pero cuando enfermamos o alguien cercano se enferma las preocupaciones del día a día pasan a ser otras, distintas. Escucharlas, reconocerlas, comprenderlas. Ojalá que éste documental nos anime a reflexionar sobre nuestra posición frente a las enfermedades y dolencias propias del vivir, y nos muestre, también, que hay otra manera de cuidar y acompañar a nuestros enfermos, seguramente menos tecnológica, menos radiológica, pero mucho más cálida, contemplativa y humana.
(1) La Dra. Mariela Bertolino, coordinadora de la unidad de cuidados paliativos del hospital Tornu (CABA) también tiene esa maravillosa virtud.


INFORMACION

 EL MEDICO

Arturo Serrano nació en San Juan en 1954, estudió la carrera de medicina en la Universidad Nacional de Córdoba e hizo la residencia en la ciudad de Santa Fe.

Es especialista en medicina generalista y de familia, fue docente de Epidemiología y Medicina Preventiva en la UDA - Universidad Nacional de Rosario. Además ha sido el fundador y presidente de Asociación Santafesina de Medicina General y Familiar ASMGyF y de la Federación Argentina de Medicina General. Ha participado y disertado en infinidad de congresos y publicado estudios científicos en varias oportunidades.

Desde 1986 trabaja en el Hospital de Santo Domingo donde vivió junto a su familia hasta el año 2001 cuando se mudó dos cuadras del hospital. Tiene dos hijos: Juan que estudia música en la ciudad de Santa Fe y Mariano que padece autismo. Silvia, su esposa, falleció hace unos pocos años atrás.

EL PUEBLO

Según Censo Nacional de 2010 Santo Domingo cuenta con una población estable de 1742 habitantes. Está ubicado en el centro de la provincia, dista 80 km de la ciudad de Santa Fe y 50 km de la ciudad de Esperanza, ciudad cabecera del departamento de “Las Colonias”, (nombre que deviene por los colonos europeos que se afincaron en la zona a fines del siglo 19).

El pueblo cuenta con una escuela agrotécnica, una escuela primaria, un jardín de infantes, un instituto terciario de industrias lácteas, un centro de día para personas con discapacidad y un centro de jubilados.

La economía de la zona se basa principalmente en actividades agropecuarias. Mas información aqui.

EL HOSPITAL

Inaugurado en junio de 1944, este centro de salud atiende sin restricción alguna las demandas espontáneas y programadas de los habitantes de Santo Domingo, Progreso, María Luisa, Providencia, Cululú, La Pelada y otras localidades vecinas de la región.

Actualmente es considerado por el Ministerio de Salud como un “Centro de Salud Comunitario”, pero para la comunidad es el “Hospital” o el “SAMCo”.

Según las normas de la O.M.S. tiene una complejidad de nivel III (siendo I el de menor complejidad y X el de mayor).

El hospital Rural n° 24 cuenta con un pequeño quirófano, sala de partos, sala de internación transitoria y de recuperación, sala de rayos X, sala de enyesado y de kinesiología, laboratorio de análisis bioquímicos y área de consultorios externos. 

El equipo de salud está integrado por dos médicos generalistas, tres enfermeras, un odontólogo, una técnica radióloga, una bioquímica, un administrativo, un chofer de ambulancia y dos personas para servicios generales. Sumado a la asistencia a pacientes también se desarrollan  actividades de docencia recibiendo residentes y rotantes de medicina general y de familia de todo el país e incluso del extranjero. 

DIRECTOR

Darío Doria (Buenos Aires, 1969) estudia Diseño de Imagen y Sonido en la Universidad de Buenos Aires. Desde 1992 trabaja como cameraman y director free lance para distintas compañías productoras realizando comerciales y documentales institucionales.

Entre 1996 y 1998 produce para la fundación dirigida por Steven Spielberg: "Shoa Foundation" más de 150 entrevistas a sobrevivientes de campos de concentración de la Segunda Guerra Mundial. En 1998 crea A4 Films (actualmente “Sudoeste Cine”) productora orientada a la realización de films documentales.

En noviembre de 2001 completa como director su primer film documental. Con apoyo de Soros Documentary Fund (USA) y del Fondo Nacional de las Artes (ARG.) "450" ha participado en diversos Festivales Internacionales de cine y video, obteniendo premios y menciones en algunos de ellos. “450” retrata la lucha de un grupo de jubilados que durante más de 10 años, todos los días miércoles, se reúnen frente al Congreso de la Nación para exigir una jubilación digna.

En agosto del 2005 y con apoyo del INCAA, estrena comercialmente “GRISSINOPOLI”. Producido con ayuda de la Agencia Suiza para el Desarrollo y la Cooperación y declarado de interés cultural por la Secretaría de Cultura de la Nación este film documental ha sido programado en más de 30 festivales internacionales de cine, obteniendo, entre otros, el premio “Prix du Public” en Visions du reel (Festival Internacional de Cine documental de Nyon - Suiza). “Grissinopoli” cuenta como 16 trabajadores se organizan para recuperar y autogestionar la quebrada fábrica de grisines en la que trabajaron gran parte de sus vidas.

En noviembre del 2011 presenta “ELSA Y SU BALLET” en el 26º Festival Internacional de Cine de Mar del Plata (Competencia Argentina). Producido con el apoyo del INCAA y de la Fundación ALTER CINE (Canadá) este documental, estrenado en diciembre del 2012, cuenta como bajo la dirección de la maravillosa Elsa Agras de 87 años, 58 mujeres de entre 47 y 81 años ensayan a lo largo de 8 meses con el objetivo de presentar un espectáculo musical en un teatro de la ciudad de Buenos Aires. “SALUD RURAL” es su nuevo documental.

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Sedentarismo y propensión a presentar diabetes

de Administrador TTE - miércoles, 8 de noviembre de 2017, 15:42
 

Efecto del ejercicio físico y la obesidad

Sedentarismo y propensión a presentar diabetes

Autor: Asvold B, Midthjell K, Bauman A y colaboradores | Diabetologia 60(5):830-835, May 2017

La conducta sedentaria que implica permanecer sentado durante intervalos extensos, puede determinar, en personas que no realizan actividad física, un aumento en la propensión a experimentar diabetes.

Introducción

Estudios previos han demostrado los efectos nocivos que el permanecer sentado produce en la glucemia y la resistencia a la glucosa. En este sentido, el análisis de las consecuencias de dicha conducta sedentaria en el organismo es complejo, ya que, en forma frecuente, se encuentra asociada con otros hábitos como la ingesta de alimentos poco saludables y la falta de ejercicio físico.

Si bien se ha determinado una correlación positiva entre el tiempo destinado a ver televisión y el aumento de la propensión a experimentar diabetes tipo 2 (DBT2) (2 h diarias corresponden a un 20% de incremento), al evaluar la totalidad de horas diarias que el individuo permanece sentado por diferentes razones (por trabajo, en el ámbito del hogar o en su vehículo), no es posible establecer dicha correlación.

Por otra parte, se ha postulado que la realización de actividad física puede contrarrestar el incremento de la propensión a experimentar diabetes (DBT) provocado por el aumento en el tiempo en que el individuo permanece sentado. No obstante, se desconoce la magnitud de la influencia de la obesidad y la ausencia de actividad física en la asociación antes mencionada.

El objetivo del presente trabajo fue evaluar la correlación entre el tiempo total que el individuo permanece sentado y su propensión a presentar DBT, así como también el efecto de la obesidad y la falta de ejercicio físico en dicha asociación, observada en el estudio Nord-Trøndelag Health Study (HUNT).


► Métodos

Se evaluaron los datos de dos estudios HUNT, HUNT2 (1995-1997) y HUNT3 (2006-2008). De manera que, en el estudio HUNT2, la población analizada comprendió a individuos mayores de 20 años (n = 65 229), de los cuales el 43% (n = 28 051) completó el período de análisis (11 años) y su participación en el estudio HUNT3.

Los valores de referencia fueron los determinados en el estudio HUNT2 mediante cuestionarios que avaluaban el nivel de educación, los antecedentes de DBT, el tiempo promedio (< 1, 1 a 2 o ≥ 3 h semanales) destinado a la realización de ejercicios físicos (actividad de alto impacto [compromiso físico que provoca falta de aliento o transpiración] y bajo impacto [ejercicios de baja intensidad]) en el año anterior y el tiempo diario promedio que el participante permanecía sentado.

Asimismo, se registró la altura y el peso y se realizó un examen de glucemia aleatorio de los participantes, lo cual permitió excluir a aquellos que presentaban concentraciones ≥ 11.1 mmol/l (cuadro probable de DBT) del estudio HUNT3. En esta investigación, no participaron personas ≥ 70 años y la presencia de DBT fue determinada de acuerdo con la obtención de valores del examen de glucemia aleatorio ≥ 11.1 mmol/l; en los individuos que presentaban puntajes de riesgo de diabetes (FINDRISC, Finnish diabetes risk score) ≥ 15 (total 26 puntos), de hemoglobina glucosilada (HbA1c) ≥ 48 mmol/mol, de glucemia en ayunas ≥ 7 mmol/l y de glucemia a las 2 h > 11.1 mmol/l (prueba de tolerancia a la glucosa oral).

Por otra parte, se evaluó la correlación entre el tiempo que los participantes permanecían sentados y la incidencia de DBT, respecto de la edad, el sexo, el índice de masa corporal (IMC), la educación y el tiempo semanal destinado a la realización de ejercicio físico de alto (≥ 1 h) y bajo impacto (< 3 h). Asimismo, se estableció el efecto de la actividad física y el IMC en dicha correlación.

En el análisis estadístico se aplicó el modelo de Cox y los hazard ratios (HR). El intervalo de confianza fue del 95% (IC).


 Resultados

A partir de las observaciones realizadas, se pudo determinar que en el período de estudio transcurrido (11 años), 1253 (4.5%) individuos presentaron DBT (925 durante el transcurso del ensayo clínico y 328 en las estimaciones realizadas en el estudio HUNT3).

Asimismo, y mediante la evaluación de los participantes del mismo sexo y similar nivel cultural y edad, se pudo determinar que permanecer sentado durante un tiempo diario promedio ≥ 8 h se correlacionaba con un aumento del 17% (IC 2, 34) en la propensión a experimentar DBT, respecto de los individuos cuyo tiempo diario promedio era ≤ 4 (la asociación no fue afectada en forma significativa por el sexo del participante).

Es importante destacar que al considerar las variables IMC y tiempo destinado al ejercicio físico en dicha evaluación, de manera de realizar comparaciones entre individuos de condición similar en ambos parámetros, el incremento de la propensión antes mencionado se redujo a un 9% (IC -5, 26); aunque de modo no significativo.

No obstante, fue el IMC el parámetro con mayor efecto en la disminución observada; es decir que el IMC afectó de forma significativa la correlación entre la propensión a experimentar DBT y el tiempo diario promedio que se permanece sentado. Por otra parte, el efecto de la actividad física en dicha asociación dependió de su intensidad.

De esta forma, la propensión a experimentar DBT en personas que realizaban ejercicios de alto impacto, fue independiente del tiempo diario promedio que permanecían sentadas, no encontrándose una asociación. Sin embargo, en individuos que efectuaban actividades físicas de bajo impacto, se observó un aumento en la propensión del 26% (IC 2, 57) y 30% (IC 5, 61) si permanecían sentados un intervalo diario promedio de 5 a 7 h o ≥ 8 h, respectivamente (valor de referencia: individuos cuyo tiempo diario promedio era ≤ 4 h). En contraposición, los diferentes grados de obesidad no incidieron de forma diferencial en la correlación estudiada.


► Discusión

Se ha demostrado una correlación positiva entre la incidencia de DBT2 y el tiempo de inactividad

De acuerdo con las observaciones realizadas se puede determinar que las personas que realizan ejercicios físicos de baja intensidad de duración inferior a 3 h semanales se encuentran afectadas en forma significativa por las horas que transcurren sentadas, al considerar su propensión a experimentar DBT, de manera que un aumento del 30% en dicha propensión se produce si el individuo permanece sentado un tiempo diario promedio ≥ 5 h. Esta correlación se encuentra afectada por el IMC, el cual determina en forma significativa el aumento observado en los sujetos que permanecen sentados ≥ 8 h diarias.

Es importante destacar que el tamaño de la muestra considerada en conjunto con la duración del estudio y las tasas de respuesta, le otorgó potencia estadística a los resultados obtenidos. Si bien la determinación del tiempo que permanecían sentados los individuos bajo estudio, mediante un cuestionario, pudo afectar la objetividad de la evaluación, no existen en la actualidad otros estudios longitudinales que hayan indagado en la asociación entre la DBT y el tiempo de permanencia sentado.

No obstante, cabe mencionar que se ha demostrado en una investigación de tipo transversal una correlación positiva entre la incidencia de DBT2 y el tiempo de inactividad. Por otra parte, los hábitos alimentarios y la relación recíproca del IMC y la conducta sedentaria, son factores que pueden afectar a los resultados y que no se encuentran controlados en el presente estudio.

En concordancia con los resultados de los autores, ensayos clínicos previos establecieron que, si bien se observa un aumento del 35% de la propensión a experimentar DBT en personas que permanecen sentadas, en forma diaria y por intervalos ≥ 10 h (respecto de aquellas que se encuentran en esta situación durante intervalos < 6 h), dicho incremento se reduce significativamente si se lo evalúa respecto del IMC y la práctica de ejercicios físicos determinados.

Sin embargo, existen antecedentes que establecen que la conducta sedentaria que implica permanecer sentados frente al televisor provoca un mayor efecto en la prevalencia de DBT2. Si bien al restar el efecto de la realización de actividad física y del IMC, la incidencia del tiempo que el individuo permanece sentado en la propensión a experimentar DBT se reduce en forma significativa, dicha conducta sedentaria es potencialmente nociva en aquellos grupos proclives a manifestar DBT (personas con obesidad o sedentarias).


► Conclusión

La conducta sedentaria que implica permanecer sentado durante intervalos prolongados puede determinar, en personas que no realizan actividad física, un aumento en la propensión a experimentar DBT.

♦ SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica

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Sepsis y el Shock Séptico

de Administrador TTE - martes, 13 de junio de 2017, 02:10
 
Campaña para la supervivencia de la sepsis

Guía internacional para el manejo de la sepsis y el shock séptico

Autor: Andrew Rhodes, Laura E. Evans, Waleed Alhazzani, Mitchell y otros.  

Care Med 2017; 45: Número 3. Pag. 486 - 552

Resumen y comentario objetivo: Dra. Marta Papponetti

Actualización de las recomendaciones para el manejo de la sepsis y shock séptico de la "Campaña para la Supervivencia de la Sepsis”

 Introducción

La sepsis es una disfunción orgánica potencialmente mortal causada por una desregulación de la respuesta del huésped a la infección. La sepsis y el shock séptico son problemas de salud importantes que afectan a millones de personas cada año, matando a uno de cada cuatro (y a menudo a más). Igual que con el politraumatismo, el infarto agudo de miocardio o el accidente cerebrovascular, la identificación y el manejo tempranos en las primeras horas posteriores a la aparición de la sepsis, mejoran los resultados. Se hace notar que estas recomendaciones no pueden reemplazar la capacidad de toma de decisiones del clínico cuando se presentan como un conjunto único de variables clínicas en cada paciente. Estas pautas son apropiadas para el paciente séptico hospitalizado.

El  Comité para el consenso, compuesto por 55 expertos internacionales y 25 organizaciones internacionales proporcionó 93 declaraciones sobre el manejo temprano y la reanimación de los pacientes con sepsis o shock séptico, todas con el mismo nivel de evidencia.

► Recomendaciones del Consenso

A.  Resucitación Inicial

1. Comenzar inmediatamente el tratamiento y la reanimación de la sepsis y el shock séptico ya que son emergencias médicas.

2. En la reanimación de la hipoperfusión inducida por sepsis se recomienda administrar al menos 30 ml/kg de líquidos cristaloides IV en las primeras 3 horas.

3. Después de la reanimación inicial mediante el aporte líquido, la continuación de la administración de líquidos adicionales debe guiarse por frecuentes reevaluaciones del estado hemodinámico.

Nota: La reevaluación debe incluir un examen y la evaluación de las variables fisiológicas disponibles: (frecuencia cardíaca, presión arterial, saturación arterial de oxígeno, temperatura, diuresis y otros, así como otros monitoreos no invasivos o invasivos, según la disponibilidad.

4. Si el examen clínico no conduce a un diagnóstico, se recomienda mayor evaluación hemodinámica (por ej., evaluación de la función cardíaca) para determinar el tipo de shock.

5. Para predecir la capacidad de respuesta al aporte líquido se sugiere utilizar variables dinámicas en vez de variables estáticas, siempre que estén disponibles.

6. Se recomienda una presión arterial media inicial de 65 mm Hg en pacientes con shock séptico que requieren vasopresores.

7. Guiar la reanimación para normalizar el lactato en pacientes con niveles elevados de lactato como marcador de hipoperfusión tisular.

♦ Justificación.
La reanimación eficaz temprana con aporte líquido es crucial para la estabilización de la hipoperfusión tisular inducida por la sepsis o el shock. La hipoperfusión inducida por sepsis puede manifestarse por la disfunción orgánica aguda y/o la disminución de la presión arterial y el aumento del lactato sérico. Las versiones previas de las guías han recomendado una reanimación cuantitativa protocolizada, también conocida como terapia temprana dirigida a “metas” ", entre ellas la presión venosa central (PVC) y la saturación de oxígeno venoso central (So2vc).

Recientemente, este enfoque ha sido cuestionado luego de no haberse demostrado una reducción de la mortalidad en estudios importantes pero no se halló daño asociado a las estrategias intervencionistas,  así, el uso de las metas anteriores sigue siendo seguro y puede ser considerado. Cabe destacar que los ensayos más recientes incluyeron pacientes menos graves (menores niveles de lactato, ScvO2 igual o superior al valor objetivo al ingreso, y menor mortalidad en el grupo de control). Aunque la evidencia actual no garantiza la recomendación de este protocolo, a la cabecera del enfermo los médicos siguen necesitando orientación sobre cómo actuar con el grupo de pacientes con mortalidad y morbilidad significativas.

El consenso recomienda, por lo tanto, que estos pacientes sean considerados en emergencia médica y requieren una evaluación y tratamiento urgentes. Como parte de ésto, se recomienda iniciar líquido de reanimación (30 ml/kg de cristaloide) dentro de las primeras 3 horas. Este volumen fijo de líquido permite iniciar la reanimación y obtener información más específica sobre los pacientes mientras se esperan las mediciones más precisas del estado hemodinámico. Aunque es poca la literatura que incluye datos para respaldar este volumen de líquido, estudios recientes han descrito ésto como una práctica habitual en los estadios de reanimación, y la evidencia observacional apoyan esta práctica. Muchos pacientes necesitarán más de 30 ml/kg de peso de líquido, y para este grupo el consenso aconseja basarse en las mediciones hemodinámicas funcionales.

Uno de los principios más importantes en el tratamiento de estos pacientes complejos es la necesidad de una evaluación inicial y la reevaluación continua de la respuesta al tratamiento, comenzando con el examen y la evaluación de las variables fisiológicas disponibles, que pueden describir el estado clínico del paciente. Ya no se justifica el uso de la PVC sola para guiar la reanimación con líquido ya que la capacidad de predecir una respuesta a la infusión de líquido cuando la PVC está dentro de un intervalo relativamente normal (8-12 mm Hg) es limitada. Lo mismo ocurre con otras medidas estáticas de las presiones o volúmenes cardíacos derechos o izquierdos.

Para mejorar el manejo de los líquidos se han propuesto medidas dinámicas que permiten establecer si un paciente requiere líquido adicional; las mismas han demostrado precisión diagnóstica para predecir cuáles serán los pacientes que responderán a un mayor aporte de líquidos a través del aumento del volumen sistólico. Estas técnicas abarcan la elevación pasiva de las piernas, los desafíos de líquidos con las mediciones del volumen sistólico o las variaciones de la presión sistólica, la presión de pulso o el volumen sistólico para los cambios en la presión intratorácica inducidos por la ventilación mecánica. Se ha demostrado que el uso de la variación de la presión del pulso para predecir la respuesta al líquido en pacientes con sepsis o shock séptico tiene una sensibilidad de 0,72 y una especificidad de 0,91.

La presión arterial media es la presión motora de la perfusión tisular. Mientras la perfusión de órganos críticos (cerebro, riñones) está protegida de la hipotensión sistémica por la autorregulación de la perfusión regional, por debajo del un umbral de la presión arterial media (PAM) la perfusión tisular se torna linealmente dependiente de la presión arterial.

El lactato sérico no es una medida directa de la perfusión tisular. El aumento del nivel de lactato sérico puede representar hipoxia tisular, glicólisis aeróbica acelerada impulsada por un exceso de estimulación ß androgénica u otras causas (por ej., insuficiencia hepática). Independientemente del origen, el aumento de los niveles de lactato se asocia con peores resultados. Debido a que el lactato es un análisis de laboratorio estándar con técnicas prescritas para su medición, puede servir como un sustituto más objetivo para la perfusión tisular en comparación con el examen físico o la diuresis. Se ha comprobado que en las reanimaciones de pacientes con shock séptico basadas en el nivel de lactato, la mortalidad se redujo significativamente en comparación con la reanimación sin monitoreo del lactato.

B. Cribado de la sepsis y mejoramiento del rendimiento

 1. Se recomienda que los hospitales y sistemas hospitalarios tengan un programa para el mejoramiento del rendimiento de sepsis, incluyendo la detección de la sepsis en la enfermedad aguda en pacientes de alto riesgo.

Justificación: Los esfuerzos para mejorar el rendimiento en la sepsis se asocian con mejores resultados. Estos programas deberían estar representados por múltiples profesionales y la intervención en su desarrollo de las partes interesadas de todas las disciplinas (médicos, enfermeras, afiliados prestadores, farmacéuticos, terapeutas respiratorios, dietistas, administradores). Los programas deben incluir el desarrollo e implementación de protocolos, métricas específicas a evaluar, recopilación de datos y retroalimentación continua, con el fin de facilitar el mejoramiento continuo del rendimiento.

Además de la educación continua tradicional, pueden ser valiosos el uso de guías la práctica clínica. Pueden tener como objetivo el reconocimiento precoz de la sepsis mediante el cribado y un mejor manejo de los pacientes una vez identificados como sépticos. Como la falta de reconocimiento de la sepsis impide el tratamiento oportuno, el cribado de la sepsis permite el tratamiento precoz y una disminución de la mortalidad. Dentro de estos programas, la implementación de un "paquete" básico de recomendaciones ha sido una fundamental. Un tema objetivo común a los diversos programas es mejorar el cumplimiento de los paquetes ya que se asocia con un aumento significativo de reducción de la mortalidad.

C. Diagnóstico

1. En los pacientes con sospecha de sepsis o shock séptico se recomienda realizar cultivos microbiológicos (incluyendo el hemocultivo) antes de comenzar la terapia antimicrobiana, si es que esta elección no provoca un retraso en el inicio de los antimicrobianos.

Observaciones: los cultivos microbiológicos de rutina apropiados siempre deben incluir al menos 2 hemocultivos (para aerobios y anaerobios).

Justificación: Minutos u horas después de la primera dosis de un antimicrobiano apropiado puede producirse la esterilización de los cultivos. La obtención de cultivos antes de la administración de antimicrobianos aumenta significativamente su rendimiento, haciendo más probable la identificación de un patógeno. El aislamiento de ≥1 organismo infectante permite ajustar la primera terapia antimicrobiana en el momento de la identificación, y luego, un nuevo ajuste una vez conocidas las sensibilidades.

La reducción de la terapia antimicrobiana es un pilar de los programas para la administración de antibióticos y se asocia con menos resistencia de microorganismos, efectos secundarios y costos. La obtención de cultivos antes de la terapia antimicrobiana se asocia con mejores resultados y supervivencia, pero el deseo de obtener cultivos previos al tratamiento antimicrobiano debe equilibrarse con el riesgo de mortalidad o de retraso en el tratamiento clave para pacientes críticos con sospecha de sepsis o shock séptico que están en riesgo significativo de muerte.

Se recomienda obtener hemocultivos antes de iniciar la terapia antimicrobiana, siempre que se pueda hacer con rapidez, de lo contrario, la relación riesgo/beneficio se inclina hacia la administración rápida de antimicrobianos. Lo mismo cabe cuando se decide obtener cultivos de múltiples sitios considerados fuentes potenciales de infección. En general, no se incluyen muestras que requieran un procedimiento invasivo. Los autores desaconsejan la decisión de "pancultivar " todos los sitios potenciales de infección (a menos que el origen de la sepsis no sea clínicamente evidente), ya que se favorece el uso inapropiado de antimicrobianos.

Si la historia o el examen clínico indican claramente un sitio anatómico infectado específico, es innecesario hacer cultivos de otros sitios (aparte del hemocultivo). Por ejemplo, se considera que una espera de 45 minutos mientras se obtienen los cultivos no implica un retraso importante en la terapia antimicrobiana. Antes de iniciar cualquier tratamiento antimicrobiano nuevo se recomiendan ≥2 series de hemocultivos (aeróbica y anaeróbica). No se ha demostrado que el rendimiento de los cultivos mejore si la muestra se toma durante los picos de temperatura.

En los pacientes sin sospecha de infección asociada al catéter, y en quienes se sospecha infección clínica en otro sitio, por lo menos uno de los hemocultivo (de los 2 o más requeridos) será obtenido periféricamente. Sin embargo, no se pueden hacer recomendaciones acerca de cuántos hemocultivos se requieren. Las opciones incluyen: a) todos los cultivos se obtienen periféricamente por venopunción; b) se obtienen muestras para cultivo a través de cada dispositivo intravascular pero no a través de los múltiples lúmenes de un  mismo catéter intravascular, o, c) las muestras se extraen de los múltiples lúmenes de un dispositivo intravascular.

D. Terapia Antimicrobiana

1. La administración de antimicrobianos IV debe hacerse tan pronto como sea posible después del reconocimiento de la sepsis y el shock séptico, dentro de la primera hora.

Justificación: La rapidez de la administración de antimicrobianos apropiados es fundamental para obtener un efecto beneficioso. En presencia de sepsis o shock séptico, cada hora de retraso se asocia con un aumento de la mortalidad. Si bien los datos disponibles para obtener resultados óptimos sugieren administrar los antimicrobianos apropiados IV lo antes posible luego del reconocimiento de la sepsis o del shock séptico, un objetivo mínimo razonable para retrasar su iniciación es 1 hora, aunque debido a consideraciones prácticas no todos los centros están en condiciones de cumplirlo.

La administración precoz de antimicrobianos apropiados en la institución comienza con una evaluación de las causas de los retrasos, los que pueden incluir una frecuencia inaceptablemente elevada de fallas para sospechar la sepsis o el  shock séptico y el inicio de un tratamiento antimicrobiano empírico inapropiado. Por otra parte, puede haber una falta de reconocimiento o la subestimación de los factores administrativos o logísticos (a menudo fáciles de remediar) que influyen en el retraso.

Las soluciones posibles para los retrasos en la iniciación de los antimicrobianos son: el uso de órdenes establecidas o que incluyen un elemento de tiempo mínimo para el inicio de los antimicrobianos, dirigido a los retrasos en la obtención de los hemocultivos y los cultivos de sitios hasta la administración de los antimicrobianos y la secuenciación óptima de los antimicrobianos, o utilizar la administración simultánea de antimicrobianos clave así como mejorar las deficiencias de la cadena de suministro. Mejorar la comunicación con los médicos, la farmacia y la enfermería también puede ser altamente beneficioso.

Si los agentes antimicrobianos no pueden ser mezclados y entregados rápidamente por la farmacia, se debe establecer un suministro de medicamentos premezclados para situaciones urgentes, una estrategia apropiada para asegurar una administración rápida. Muchos antimicrobianos no permanecerán estables si se premezclan en solución, lo cual debe ser tenido en cuenta en las instituciones que utilizan soluciones premezcladas para el tratamiento antimicrobiano rápido. Al elegir el régimen antimicrobiano, se debe considerar que algunos agentes ß-lactámicos tienen la ventaja de poder ser administrados con seguridad en bolo o infusión rápida, mientras que otros requieren una infusión más lenta. Si el acceso vascular es limitado y hay que administrar muchos fármacos, aquellos que pueden ser administrados en bolo o infusión rápida pueden ofrecer ventajas.

Mientras se establece el acceso vascular y se inicia el tratamiento intensivo, la reanimación con líquido y la infusión IV rápida de antimicrobianos son muy importantes. Esto puede requerir accesos vasculares adicionales, como el acceso intraóseo. Intramuscular (hay preparaciones aprobadas para varios ß-lactámicos de primera línea), aunque esta última solo debería considerarse si no es posible establecer un acceso vascular.

2. Se recomienda la terapia empírica de amplio espectro (para bacterias, hongos y virus) con 1 o más antimicrobianos para pacientes con sepsis o shock séptico.

3. Realizar la terapia antimicrobiana empírica una vez que se han identificado los patógenos y su y sensibilidad, y/o una mejoría clínica adecuada.

Justificación:
Una de las facetas más importantes de un manejo eficaz es el inicio de la terapia antimicrobiana apropiada (es decir, con actividad contra el o los patógenos causantes) para las infecciones potencialmente mortales que causan sepsis y shock séptico. El fracaso en iniciar un tratamiento empírico apropiado en pacientes con sepsis y shock séptico se asocia con un gran aumento de la morbilidad y mortalidad y de la probabilidad de progresión de la infección bacteriémica gram-negativa en el shock séptico. En consecuencia, la selección inicial del tratamiento antimicrobiano debe ser suficientemente amplia para cubrir los patógenos probables, teniendo en cuenta todos los factores relacionados con el paciente (su procedencia: comunidad, institución de cuidado crónico, hospital de agudos.), la institución, la epidemiología la prevalencia local de los patógenos y sus patrones de sensibilidad, tanto en la comunidad como en el hospital. También hay que considerar las potenciales intolerancias y la toxicidad de  los medicamentos.

Históricamente, a los fines de seleccionar el tratamiento antimicrobiano, los pacientes gravemente enfermos con una infección severa no han sido considerados como un subgrupo único comparable al de los pacientes neutropénicos, No obstante, los pacientes críticos y con shock séptico, al igual que los pacientes neutropénicos, se caracterizan por distintas diferencias con el paciente infectado típico, las que Impactan en la estrategia óptima del manejo antimicrobiano. Entre estas diferencias predominan la predisposición a la infección con organismos resistentes y un marcado aumento de la frecuencia de muerte y otros resultados adversos si no se inicia una terapia antimicrobiana efectiva con rapidez.

La selección de un régimen antimicrobiano empírico óptimo para la septicemia y el shock séptico es uno de los determinantes del resultado. La supervivencia puede disminuir hasta 5 veces en los pacientes con shock séptico tratados con un régimen empírico que no cubre al patógeno infectante. Debido a la elevada mortalidad asociada a una terapia inicial inapropiada, los regímenes empíricos deben contemplar una amplia inclusión bacteriana. Sin embargo, estos regímenes en pacientes con septicemia y shock séptico es compleja no pueden reducirse a una simple lista. Para la terapia empírica es necesario evaluar varios factores:

a) El sitio anatómico de la infección con respecto al perfil del patógeno típico y las propiedades de cada antimicrobiano para penetrar en ese sitio.

b) Los patógenos prevalentes dentro de la comunidad, hospital y guardia hospitalaria.

c) Los patrones de resistencia de los patógenos prevalentes y la presencia de defectos inmunológicos específicos (neutropenia, esplenectomía, infección por el VIH mal controlada y defectos adquiridos o congénitos de la inmunoglobulina, complemento o función o producción leucocitaria.

eLa edad y las comorbilidades, incluyendo enfermedades crónicas (por ej., diabetes) y disfunción orgánica crónica (por ej., insuficiencia hepática o renal), presencia de dispositivos invasivos (por ej., catéter venoso central o urinario), que comprometen la defensa a la infección.

Por parte, el clínico debe evaluar los factores de riesgo de infección por patógenos multirresistentes incluyendo la hospitalización prolongada/estancia en servicio de cuidados crónicos, uso reciente de antimicrobianos, hospitalización previa y colonización previa o infección resistente a múltiples fármacos. La aparición de una enfermedad más grave (por ej., shock séptico) puede estar intrínsecamente asociada a una mayor probabilidad de aislamiento de microorganismos resistentes debido a la selección derivada de la falta de respuesta a los antimicrobianos anteriores.

Dada la amplia gama de variables que debe ser evaluada, no es posible recomendar un régimen específico para la sepsis y el shock séptico. Sin embargo, se pueden hacer sugerencias generales pues la gran mayoría de esos pacientes tiene ≥1 formas de inmunodepresión y el régimen empírico debe ser suficientemente amplio para cubrir a la mayoría de los patógenos aislados en las infecciones asociadas a la atención de la salud.. Por supuesto, el régimen específico puede y debe ser modificado según el sitio anatómico de la infección, si es evidente, y por el conocimiento de la flora microbiológica local.

A menudo se requiere la terapia multifarmacológica para asegurar un amplio espectro de cobertura empírica inicial. Los médicos deben tener en cuenta el riesgo de resistencia de los bacilos gram negativos a los ß-lactámicos y carbapenemes de amplio espectro que existen en algunas comunidades y entornos sanitarios. Se recomienda agregar un agente suplementario para gram-negativos al régimen empírico aplicado a pacientes sépticos gravemente enfermos con riesgo elevado de infección por patógenos multirresistentes (por ej., Pseudomonas, Acinetobacter, etc.).

Aunque la restricción de los antimicrobianos es una estrategia importante para reducir tanto el desarrollo de patógenos resistentes como los costos, no es una estrategia apropiada en la terapia inicial de la población de pacientes con probable infección de microorganismos resistentes o poco comunes. Los pacientes con sepsis o shock séptico suelen recibir terapia empírica de amplio espectro hasta que el organismo causal y su sensibilidad antimicrobiana quedan definidos.

En ese momento, se deben eliminar los antimicrobianos innecesarios y reemplazarlos los agentes de amplio espectro por agentes más específicos. Sin embargo, es apropiado achicar el espectro empírico de la cobertura sobre la base de la buena respuesta clínica, incluso si los cultivos son negativos. En las infecciones más graves, una vez identificado el patógeno se debe eliminar el agente efectivo de espectro más estrecho. Dados los riesgos sociales e individuales adversos de continuar con una terapia antimicrobiana innecesaria, se recomienda reducir los antimicrobianos, sobre la base de la mejoría clínica, incluso si los cultivos son negativos. En ausencia de infección, los antimicrobianos deben suspenderse rápidamente para minimizar la probabilidad de que el paciente se infecte con un patógeno resistente o desarrolle un efecto adverso relacionado con el fármaco. Por lo tanto, la decisión de continuar, restringir o suspender los antimicrobianos depende del criterio y la información clínicos.

4. No se recomienda la profilaxis sostenida con antimicrobianos sistémicos en los pacientes con estados inflamatorios graves de origen no infeccioso (por ej., pancreatitis grave, quemaduras).

Justificación: Una respuesta inflamatoria sistémica sin infección no requiere tratamiento antimicrobiano (por ej., pancreatitis grave, quemaduras extensas). El objetivo es minimizar la probabilidad de que el paciente se infecte con un patógeno resistente a los antimicrobianos o desarrolle efectos adversos al fármaco. Aunque antes se usaba la profilaxis con antimicrobianos sistémicos para la pancreatitis necrotizante grave o las quemaduras graves, estudios actuales la han desestimado, pero todavía es un concepto cuestionado. Por otra parte, en los pacientes con un estado inflamatorio severo de origen no infeccioso, si la sospecha de sepsis es muy fuerte o existe shock séptico, está indicada la terapia antimicrobiana.

5. Se recomienda optimizar la dosificación de los antimicrobianos según su farmacocinética/farmacodinámica y las propiedades específicas de los fármacos.

Justificación: La optimización precoz de la farmacocinética antimicrobiana puede mejorar los resultados. Al determinar las dosis óptimas para los pacientes críticos con sepsis y shock séptico se deben hacer varias consideraciones, ya que presentan diferencias con los pacientes infectados típicos. Esto afecta la estrategia del manejo antimicrobiano óptimo. Estas diferencias incluyen una mayor frecuencia de la disfunción hepática y renal, la elevada prevalencia de disfunción inmunológica no reconocida y la predisposición a la infección con organismos resistentes. Quizás lo más importante con respecto a la dosificación antimicrobiana empírica inicial es la mayor distribución de la mayoría de los antimicrobianos debido a la rápida expansión del volumen extracelular, como consecuencia de la reanimación intensiva con líquidos. Esto hace que en esos pacientes los niveles de diversos antimicrobianos sean subóptimos.

La planificación temprana de la dosificación de los antimicrobianos apropiados es fundamental para mejorar los resultados en la mortalidad y efectos adversos, cuando no se inicia precozmente una terapia eficaz. La terapia antimicrobiana siempre debe iniciarse con un tratamiento completo, con dosis de carga en el máximo nivel de cada agente utilizado. Al respecto, diferentes antimicrobianos tienen diferentes concentraciones requeridas para obtener el mejor resultado. Los más utilizados son los aminoglucósidos, la vancomicina y los β-lactámicos. Por el momento, existen dificultades para dosificar los antimicrobianos sobre la base de su farmacocinética.

6. Se sugiere la terapia combinada empírica (usando al menos 2 antibióticos de diferentes clases) para los patógenos bacterianos más probables involucrados en el shock séptico.

7. Se sugiere no utilizar rutinariamente la terapia combinada para el tratamiento en curso de la mayoría de otras infecciones graves, incluyendo la bacteriemia y la sepsis sin shock.

Observaciones: Esto no excluye el uso de la terapia con múltiples fármacos para ampliar la actividad antimicrobiana.

8. No se recomienda la terapia combinada para el tratamiento rutinario de la sepsis neutropénica/bacteriémica.

Observaciones: Esto no excluye el uso de la terapia de múltiples fármacos para ampliar la actividad antimicrobiana.

9. Si la terapia combinada se utiliza inicialmente para el shock séptico, se recomienda disminuir las dosis e interrumpir la terapia combinada en los primeros días, en respuesta a la mejoría clínica y/o la evidencia de resolución de la infección. Esto se aplica tanto a las la terapias combinadas dirigidas como a las empíricas (para las infecciones con cultivos negativos).

Justificación: Dada la creciente frecuencia de patógenos resistentes a los agentes antimicrobianos en muchas partes del mundo, a menudo se requiere el uso inicial de terapia con múltiples fármacos o terapia combinada (usualmente un β-lactámico con fluoroquinolona aminoglucósido o un macrólido) para un solo patógeno esperando que sea sensible a los antibióticos elegidos, particularmente con el fin de acelerar la eliminación del patógeno. El término “terapia combinada” no se utiliza cuando el propósito de la estrategia de múltiples fármacos consiste en ampliar estrictamente la gama de fármacos antimicrobianos (por ej., añadir la vancomicina a la ceftazidima, o el metronidazol a un aminoglucósido o, una equinocandina a un β-lactámico).

Se ha demostrado que la terapia combinada consigue mayor supervivencia en pacientes sépticos gravemente enfermos con un riesgo elevado de muerte, particularmente en aquellos con shock séptico. Sin embargo, se ha comprobado un aumento del riesgo de mortalidad con la terapia combinada en pacientes de bajo riesgo sin shock. A la espera del desarrollo de técnicas para la detección rápida de patógenos, por el momento no se puede detectar el patógeno infractor a la cabecera del paciente.

Por lo tanto, la terapia de combinación específica para patógenos identificados específicos es útil solo si se contempla una terapia combinada dirigida más prolongada. Asimismo, con respecto a los patógenos multirresistentes, se han obtenido resultados variables dependiendo del patógeno y del contexto clínico. A pesar de las pruebas que sugieren el beneficio de la terapia combinada en el shock séptico, este enfoque no ha demostrado ser eficaz para el tratamiento continuo de la mayoría de otras infecciones graves, como la bacteriemia y la sepsis sin shock.

La disminución temprana de la terapia antimicrobiana en el contexto de la terapia combinada descrita aquí no ha sido estudiada. Sin embargo, estudios de observación han demostrado que en el shock disminución temprana de la terapia de múltiples fármacos se asocia con resultados clínicos equivalentes o superiores en la sepsis y el shock séptico. A pesar de esto, al menos un estudio ha hallado mayor frecuencia de superinfección y estancia más prolongada en la UCI. Aunque hay gran consenso sobre la necesidad de una pronta desescalada de la terapia combinada, no lo hay sobre los criterios precisos para hacerla. Los conceptos de los miembros del panel para la desescalada son: a) progreso clínico (resolución del shock, disminución del requerimiento de vasopresores, etc); b) resolución de la infección según los biomarcadores (especialmente la procalcitonina) y, c) duración relativamente fija de la terapia combinada.

10. La duración adecuada sugerida para el tratamiento antimicrobiano es 7 a 10 días para las infecciones más graves asociadas a la sepsis y el shock séptico.

11. Los cursos más prolongados son apropiados para los pacientes con una respuesta clínica lenta, sin focos de infección bacteriémica con S. aureus, algunos hongos, virus o deficiencias inmunológicas como la neutropenia.

12- Los cursos terapéuticos más cortos son apropiados, particularmente para aquellos pacientes con resolución clínica rápida después de un control eficaz de la fuente intrabdominal o urinaria de la sepsis, y aquellos con pielonefritis sin complicaciones anatómicas.

13. Se recomienda la evaluación diaria para la desescalada del tratamiento antimicrobiano en pacientes con sepsis y shock séptico.

Justificación. La administración innecesariamente prolongada de antimicrobianos es perjudicial para la sociedad y para el paciente individual. Para la sociedad, el uso excesivo de antimicrobianos impulsa el desarrollo y la diseminación de microorganismos resistentes a los antimicrobianos. Las guías actuales recomiendan un curso de 7 días de terapia para la neumonía nosocomial (tanto nosocomial como la asociada al ventilador.

Las infecciones graves pueden ser tratadas con cursos más cortos, si existe la necesidad y se puede controlar exitosamente el origen de la infección, como sucede en situaciones en las que hay una respuesta clínica lenta o focos de infección incontrolables. La evaluación de la duración de la terapia en enfermos críticos debe considerar los factores del huésped, particularmente el estado inmunológico, y del patógeno infeccioso.

Las decisiones de reducir o detener la terapia antimicrobiana deben hacerse en última instancia sobre la base de un criterio clínico sólido. Por otra parte, existe una tendencia natural a querer continuar una terapia que a menudo se ve como benigna, durante un tiempo suficiente, para estar seguros de la cura. Sin embargo, los antimicrobianos no son una terapia enteramente benigna. En los pacientes de bajo riesgo, los efectos adversos pueden contrarrestar cualquier beneficio. Teniendo en cuenta el daño potencial asociado a la prolongación innecesaria del tratamiento antimicrobiano, para la desescalada de la terapia antimicrobiana en pacientes con sepsis y shock séptico se recomienda la evaluación diaria.

14. La medición de los niveles de procalcitonina puede ser usada para apoyar la reducción de la duración de los antimicrobianos en los pacientes con sepsis

15. Los niveles de procalcitonina pueden utilizarse para apoyar la interrupción de los antibióticos empíricos en pacientes que inicialmente parecían tener sepsis, pero que posteriormente tienen evidencia clínica limitada de infección

Justificación: El uso de biomarcadores como el galactomanano y el β-D-glucano para la evaluación del aspergilus invasivo (y una gama de patógenos fúngicos) ha sido bien aceptado. También la medición de la procalcitonina sérica se utiliza para ayudar al diagnóstico de infección aguda y definir la duración de los antimicrobianos. Si bien existen algoritmos, no está claro si alguno de ellos proporciona ventaja clínica sobre otro.

E. Control del origen de la infección

1. En los pacientes con sepsis o shock séptico, se recomienda realizar un diagnóstico anatómico de la infección para el control de la fuente emergente o para proceder a su exclusión lo más rápido posible, y hacer la intervención requerida para el control de la fuente en el momento de la intervención médica y que sea logísticamente posible después del diagnóstico.

2. Se recomienda la eliminación rápida de los dispositivos de acceso intravascular después de haberse establecido otros accesos vasculares, ya que son una posible fuente de sepsis o shock séptico.

Justificación: Los principios para el control de las fuentes de infección en la sepsis y el shock séptico son el diagnóstico rápido del sitio de la infección y determinar si el mismo es susceptible de las medidas de control in situ (específicamente el drenaje de un absceso, el desbridamiento de tejido necrótico infectado, la eliminación de un dispositivo potencialmente infectado y el control definitivo de una fuente de contaminación microbiana continua). Los focos de infección que pueden controlarse fácilmente mediante el tratamiento son: abscesos intraabdominales, perforación gastrointestinal, isquemia o vólvulo intestinal, colangitis, colecistitis, pielonefritis asociada a obstrucción o absceso, Infección necrotizante de los tejidos blandos, otra infección profunda (por ej., empiema o artritis) e infecciones del dispositivo implantado.

F. Terapia de fluidos

1. Se recomienda hacer una sobrecarga líquida durante la continuación de la administración, tanto tiempo como los factores hemodinámicos sigan mejorando.

2. Se recomiendan los cristaloides ya que son los líquidos de elección para la reanimación y el subsiguiente reemplazo del volumen intravascular en pacientes con sepsis y shock séptico.

3. Para la reanimación con fluidos de los pacientes con sepsis o shock séptico se sugiere usar cristaloides balanceados o solución salina.

4. Para la reanimación inicial y el posterior reemplazo del volumen intravascular en pacientes con sepsis y shock séptico, se sugiere agregar albúmina si es que se requieren cantidades importantes de cristaloides.

5. No se recomienda el uso de almidones de hidroxietilo para el reemplazo del volumen intravascular en pacientes con sepsis o shock séptico.

6. Para la reanimación de pacientes con sepsis o shock séptico se recomienda usar cristaloides en vez de gelatinas.

Justificación: En la terapia moderna, el uso de líquidos intravenosos es fundamental para la reanimación. Sin embargo, existe poca evidencia que apoye su práctica y se necesita investigación urgente, pero los autores recomiendan al inicio urgente de la infusión de líquidos seguida de una infusión más cautelosa una vez que el paciente se ha estabilizo. Hay cierta evidencia de que el balance de líquidos positivo durante la estancia en la UCI es perjudicial por lo que los panelistas no recomiendan administrar líquidos más allá de la reanimación sin tener cierta certeza de que el paciente responderá satisfactoriamente.

La ausencia de un beneficio claro tras la administración de soluciones coloidales comparadas con los cristaloides en los subgrupos de sepsis, junto con el elevado costo de la albúmina, apoyan una firme recomendación para el uso de cristaloides en la reanimación inicial de los pacientes con sepsis y shock séptico.

G. Medicamentos vasoactivos

1. Se recomienda la norepinefrina como vasopresor de primera elección.

2. Se sugiere agregar vasopresina (hasta 0,03 U/min) o epinefrina en lugar de norepinefrina con la intención de elevar la PAM al valor objetivo, o agregando vasopresina (hasta 0,03 U/min) para disminuir la dosis de norepinefrina.

3. Se sugiere usar dopamina como vasopresor alternativo a la norepinefrina solamente en pacientes altamente seleccionados (por ej., con bajo riesgo de taquiarritmias y bradicardia absoluta o relativa).

4. No usar dosis bajas de dopamina para la protección renal.

5. Usar dobutamina en pacientes que muestran evidencia de hipoperfusión persistente a pesar de una aporte adecuado de líquido y el uso de agentes vasopresores.

Observaciones: Si se inician vasopresores, la dosis debe ser titulada a un punto final que refleje la perfusión, y reducir o suspender el agente si la hipotensión o la arritmia empeoran.

Justificación: La noradrenalina aumenta la PAM debido a su efecto vasoconstrictor con poco cambio en la frecuencia cardíaca y menos aumento del volumen sistólico comparada con la dopamina. La dopamina aumenta la PAM y el gasto cardíaco, principalmente debido al aumento del volumen sistólico y la frecuencia cardiaca. La noradrenalina es más potente que la dopamina y puede ser más eficaz para revertir la hipotensión en los pacientes con shock séptico. Puede ser particularmente útil en los pacientes con alteración de la función sistólica, pero causa más taquicardia y puede ser más arritmogénica que la norepinefrina. También puede influir en la respuesta endocrina a través del eje hipotalámico hipofisario y tener efectos inmunosupresores. Sin embargo, una revisión y metanálisis recientes no respaldan el uso rutinario de la dopamina en el manejo del shock séptico.

Estudios en seres humanos y animales sugieren que la infusión de epinefrina puede tener efectos deletéreos en la circulación esplácnica y producir hiperlactatemia. Sin embargo, los ensayos clínicos no muestran empeoramiento de los resultados clínicos. No se halló una diferencia significativa en la mortalidad con el uso de norepinefrina y epinefrina. Esta última puede aumentar la producción de lactato aeróbico por la estimulación de los receptores β2-adrenérgicos del músculo esquelético e impedir que los niveles de lactato sean utilizados para guiar la reanimación. Se ha observado que en el shock séptico, los niveles de vasopresina son inferiores a lo previsto en el estado de shock. Las dosis bajas de la vasopresina pueden ser eficaces para elevar la presión de los pacientes refractarios a otros vasopresores y puede brindar beneficios fisiológicos potenciales.

6. Se sugiere colocar un catéter arterial a todos los pacientes que requieren vasopresores, tan pronto como sea posible.

Justificación. En los estados de shock es incorrecto estimar la presión arterial con manguito, especialmente si el sistema de medición es automatizado. El uso de un catéter arterial proporciona una medición reproducible de la presión arterial y también permite un análisis latido a latido, de modo que las decisiones terapéuticas puedan basarse en una respuesta inmediata y tener una información reproducible de la presión arterial. La inserción de catéteres en la arteria radial generalmente es segura.

Se ha comprobado una incidencia de isquemia de la extremidad y hemorragia en <1%, siendo el hematoma la complicación local más frecuente (14%). Las tasas de complicación pueden ser más bajas si se coloca bajo la guía ecográfica. Se ha comprobado un mayor riesgo de infecciones cuando el catéter es insertado en la arteria femoral y no en la arteria radial, y la incidencia agrupada global de infección del torrente sanguíneo fue de 3,4/1.000 catéteres .

H. Corticosteroides

1. Se sugiere no utilizar hidrocortisona IV para el tratamiento de los pacientes en shock séptico si la reanimación adecuada con líquido y vasopresores logra restaurar la estabilidad hemodinámica. En caso contrario, se sugiere administrar 200 mg/día de hidrocortisona IV.

Justificación: La respuesta de los pacientes con shock séptico a la terapia vasopresora parece ser un factor importante a la hora de elegir a los pacientes para ser tratados opcionalmente con hidrocortisona. Un estudio aleatorizado y controlado multicéntrico francés (de pacientes con insuficiencia suprarrenal relativa) y otros 2 estudios pequeños de pacientes en shock séptico que no respondían a los vasopresores (presión arterial sistólica <90 mm Hg a pesar de la reanimación con líquidos y vasopresores durante más de 1 hora) comprobaron una inversión significativa de shock y una reducción de la mortalidad en pacientes con insuficiencia suprarrenal relativa. Por el contrario, un gran estudio europeo multicéntrico (CORTICUS) que incluyó pacientes con presión arterial sistólica <90 mm Hg a pesar de la adecuada sustitución de líquidos o la necesidad de vasopresores halló un riesgo más bajo de muerte que el ensayo francés y no mostró beneficio sobre la mortalidad con la terapia esteroidea.

1. Se recomienda transfundir glóbulos rojos cuando la hemoglobina sea <7,0 g/dl en los adultos, en ausencia de circunstancias extenuantes, como la isquemia miocárdica, la hipoxemia severa o la hemorragia aguda.

Justificación:. Dos ensayos clínicos de pacientes sépticos evaluaron los umbrales para la transfusión sanguínea. En ambos, el umbral de transfusión para los  pacientes con shock séptico después de su admisión en la UCI fue bastante similar. Luego de comprobar que el uso de diferentes umbrales de hemoglobina resultaba en pocas diferencias en cuanto a la mortalidad a los 60 y 90 días, los eventos isquémicos y el uso de soporte vital, los panelistas concluyeron que, con bastante certeza, se puede elegir un umbral de hemoglobina más bajo.

2. Se recomienda indicar eritropoyetina para el tratamiento de la anemia asociada a la sepsis.

Justificación. No hay información específica sobre el uso de eritropoyetina en pacientes sépticos. Los ensayos clínicos en pacientes críticamente enfermos muestran que su administración se acompaña de una disminución del requerimiento de transfusión de glóbulos rojos sin efectos sobre la mortalidad. No es de esperar que el efecto de la eritropoyetina en la sepsis y el shock séptico sea más beneficioso que en otras condiciones críticas. En enfermos críticos, su administración puede ir asociada a una mayor incidencia de eventos trombóticos. Los pacientes con sepsis y shock séptico pueden tener condiciones coexistentes que necesiten la administración de  eritropoyetina o agentes similares.

3. Se sugiere no utilizar plasma fresco congelado para corregir las anomalías de la coagulación en ausencia de sangrado o previo a procedimientos invasivos

Justificación: No existen estudios aleatorizados y controlados relacionados con la transfusión profiláctica de plasma fresco congelado en pacientes sépticos o críticamente enfermos, con coagulpatías. Las recomendaciones actuales se basan en la opinión de expertos sobre la transfusión de plasma fresco congelado cuando existe una deficiencia de la coagulación documentada y la presencia de sangrado activo o previo a la realización de procedimientos quirúrgicos o invasivos. Por otra parte, la transfusión de plasma fresco congelado no corrige el tiempo de protrombina en pacientes no hemorrágicos o con anomalías leves. Ningún estudio sugiere que la corrección de más anomalías de la coagulación graves beneficie a los pacientes que no sangran.

4. Se sugiere la transfusión profiláctica de plaquetas cuando los recuentos son <10.000/mm3, en ausencia de sangrado y si son <20.000/mm3 si el paciente tiene un riesgo significativo de hemorragia. Para el sangrado activo, la cirugía o un procedimiento invasivo se recomiendan umbrales más elevados (≥50.000/mm3).

Justificación. No existen ensayos aleatorizados y controlados de transfusión profiláctica de plaquetas en pacientes sépticos o críticamente enfermos. Las recomendaciones y las guías actuales se basan en ensayos clínicos de transfusión plaquetaria profiláctica en pacientes con trombocitopenia inducida por la terapéutica (usualmente leucemia y trasplante de células madre). Probablemente, en la sepsis la trombocitopenia se deba a una fisiopatología diferente de la producción de plaquetas y al aumento del consumo de plaquetas. Los factores que pueden aumentar el riesgo de sangrado e indican la necesidad de una mayor cantidad de plaquetas están los pacientes con sepsis.

J. Immunoglobulinas

1. Se sugiere no usar inmunoglobulinas (Ig) IV en los pacientes con sepsis o shock séptico.

Justificación. No hay nuevos estudios que orienten esta recomendación. Un estudio importante no halló beneficios con la Ig IV. El metaanálisis Cochrane más reciente no halló diferencias entre las Ig IV policlonales estándar y la Ig policlonal enriquecida en Ig M. Tampoco reveló beneficio en la supervivencia.

K. Purificación sanguínea

1. Los panelistas no hacen ninguna recomendación con respecto al uso de técnicas de purificación de la sangre.

Justificación: La purificación de la sangre incluye varias técnicas, como la hemofiltración de alto volumen y la hemoadsorción ( hemoperfusión), en las que los sorbentes, removiendo las endotoxinas y las citocinas, se ponen en contacto con la sangre; el intercambio o la filtración plasmática, a través de los cuales se separa el plasma de la sangre entera, removido y reemplazado por solución salina, albúmina o plasma fresco congelado y, el sistema híbrido: que combina la adsorción con la filtración del plasma, utilizando una resina que elimina las citocinas.

L. Anticoagulantes

1. No se recomienda el uso de antitrombina para el tratamiento de la sepsis y el shock séptico.

Justificación: La antitrombina es el anticoagulante más abundante que circula en plasma. La disminución de su actividad plasmática al inicio de la sepsis se correlaciona con la coagulación intravascular diseminada y el resultado letal. Sin embargo, algunos estudios de antitrombina para pacientes críticamente enfermos no demostraron ningún efecto beneficioso sobre la mortalidad. La antitrombina se asoció con mayor riesgo de sangrado. Todavía faltan otros datos para recomendar este agente.

2. No se hace ninguna recomendación con respecto al uso de trombomodulina o heparina para el tratamiento de la sepsis o el shock séptico.

Justificación: La mayoría de los estudios aleatorizados y controlados de trombomodulina soluble recombinante han estado dirigidos a la sepsis asociada a la coagulación intravascular diseminada, y una revisión sugirió un efecto beneficioso sobre la supervivencia sin un aumento del riesgo de sangrado pero panel todavía no se ha expedido  al respecto. Se ha comprobado beneficio potencial en la supervivencia con el uso de heparina en pacientes con sepsis, sin un aumento de sangrado mayor. Sin embargo, la heparina no puede recomendarse hasta que se realicen nuevos estudios.

La proteína C activada recombinante antes recomendada no es eficaz para los pacientes adultos con shock séptico y fue retirado del mercado.

M. Ventilación mecánica

1. Se recomienda usar un volumen de marea objetivo de 6 ml/kg en vez de 12 ml/kg para los pacientes adultos con síndrome de dificultad respiratoria aguda  (SDRA) inducida por sepsis.

2. En los pacientes adultos con SDRA severo inducido por sepsis se recomienda usar presiones meseta objetivo en el límite superior (30 cm H2O) en vez de presiones meseta más elevadas.

Justificación. Esta recomendación es similar a las de las guías anteriores. Varios ensayos aleatorizados multicéntricos en pacientes con SDRA establecido que evaluaron los efectos de limitar la presión inspiratoria moderando el volumen corriente mostraron resultados diferentes. Varios metaanálisis sugieren una disminución de la mortalidad en los pacientes en los que se usaron presiones y volúmenes limitadas.

3. Se sugiere usar una PEEP más elevada que baja en los pacientes adultos con SDRA moderado a severo inducido por sepsis

Justificación: En el SDRA, el aumento de la PEEP puede abrir unidades pulmonares que participarán en el intercambio gaseoso. Si la PEEP es aplicada a través de un tubo endotraqueal o una máscara facial, dicha apertura puede aumentar la PaO2, lo que en algunos estudios se asoció con menor mortalidad, corroborado por otros 2 ensayos en los que la PEEP se acompañó de un aumento del cociente PaO2/Fi O2. Un análisis de casi todos los ensayos aleatorizados de ventilación pulmonar protectora comprobó un beneficio si la presión aumentaba al elevar las PEEP, lo que presumiblemente indica un aumento de la compliance pulmonar al abrir más unidades pulmonares.

4. Se sugiere el uso de maniobras de reclutamiento en pacientes adultos con SDRA severo inducido por sepsis

Justificación. Existen muchas estrategias para tratar la hipoxemia refractaria en pacientes con SDRA severo. Elevando transitoriamente la presión transpulmonar se puede facilitar la apertura de alvéolos, pero también podría distender demasiado las unidades pulmonares aireadas provocando lesiones pulmonares inducidas por el ventilador e hipotensión transitoria. La aplicación de presión positiva continua en las vías respiratorias (CPAP) mejora la supervivencia y reduce la aparición de hipoxia severa que requiere terapia de rescate en pacientes con SDRA. Aunque los efectos de las maniobras de reclutamiento mejoran inicialmente la oxigenación, puede ser transitorio. Los pacientes con hipoxemia grave pueden beneficiarse de las maniobras de reclutamiento con PEEP más elevada, pero hay poca evidencia que apoye su uso rutinario para todos los pacientes con SDRA. Si aparece deterioro de las variables clínicas, las maniobras de reclutamiento deben ser interrumpidas.

5. Se recomienda el uso del decúbito prono sobre el decúbito supino en los pacientes con SDRA inducido por sepsis y un cociente PaO2/FiO<150.

Justificación: En los pacientes con SDRA y cociente PaO2/FiO2 <150, el uso del decúbito prono comparado con el decúbito supino en las primeras 36 horas de intubación, mantenido durante más de 16 horas, se asoció con mayor supervivencia y mejor oxigenación y compliance pulmonar. Si bien el decúbito prono puede asociarse con  a complicaciones potencialmente mortales como la eliminación accidental del tubo endotraqueal, no se halló evidencia en el análisis combinado. Pero sí se asoció con úlceras por presión mientras que algunos pacientes tienen contraindicada esa posición. En los pacientes con hipoxia refractaria, las terapias de rescate alternativas son la ventilación con liberación de presión de la vía aérea y la oxigenación con membrana extracorpórea.

6. Se recomienda no utilizar ventilación oscilante de alta frecuencia (VOAF) en los pacientes adultos con SDRA inducido por sepsis.

Justificación: El papel de la VOAF como técnica de rescate para el SDRA refractario aún no está claro pero se recomienda no utilizarla en el SDRA moderado a severo dada la falta de beneficio demostrado y el daño potencial.

7. El panel no hace ninguna recomendación con respecto del uso de ventilación no invasiva (VNI) para los pacientes con SDRA inducido por sepsis.

Justificación: La VNI puede tener beneficios teóricos en pacientes con insuficiencia respiratoria inducida por sepsis─mejor capacidad para comunicarse, menor necesidad de sedación e intubación. Sin embargo, puede impedir el uso de un volumen de marea bajo o alcanzar niveles adecuados de PEEP, dos estrategias de ventilación que han mostrado beneficios incluso en el SDRA. A diferencia de otras indicaciones (por ej., edema pulmonar cardiogénico, exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) que requieren un uso breve de la NIV, el SDRA suele tardar días o semanas en mejorar y el uso prolongado de la NVI puede provocar complicaciones como lesiones cutáneas faciales, ingesta nutricional inadecuada y falta de reposo de los músculos respiratorios.

8. Se sugiere el uso de bloqueantes neuromusculares durante ≤ 48 horas en pacientes adultos con SDRA inducido por sepsis y un cociente PaO2/FiO2 <150 mm Hg.

Justificación: La indicación más común para el uso de bloqueantes neuromusculares en la UCI es facilitar la ventilación mecánica. Estos agentes pueden mejorar la compliance de la pared torácica, prevenir la disincronía respiratoria y reducir las presiones pico de las vías respiratorias. La parálisis muscular también puede reducir el consumo de oxígeno disminuyendo el trabajo respiratorio y el flujo sanguíneo de los músculos respiratorios.

9. Se recomienda una estrategia de líquidos conservadora para los pacientes con SDRA inducido por sepsis sin evidencia de hipoperfusión tisular.

Justificación: los mecanismos para el desarrollo de edema en pacientes con SDRA son: aumento de la permeabilidad capilar y de la presión hidrostática y disminución de la presión oncótica. Pequeños estudios prospectivos en pacientes con enfermedad crítica y SDRA han mostrado que la poca ganancia de peso se asocia con mejor oxigenación y menos días de ventilación mecánica. Una estrategia de líquidos conservadora para minimizar la infusión de líquidos y la ganancia de peso en pacientes con SDRA, según el nivel de la PVC o la presión en la arteria pulmonar mediante catéter (presión de enclavamiento pulmonar), junto con las variables clínicas como guías terapéutica condujeron a menos días de ventilación y de internación en la UCI, sin alterar la incidencia de insuficiencia renal o las tasas de mortalidad. Esta estrategia solo fue utilizada en pacientes con SDRA establecido, algunos de los cuales sufrieron shock durante su estancia en la UCI, y los intentos activos para reducir el volumen de líquido se realizaron solo fuera de los períodos de shock.

10. Se recomienda no usar agonistas β2 para el tratamiento de los pacientes con SDRA inducido por sepsis sin broncoespasmo.

Justificación: Los pacientes con SDRA inducido por sepsis a menudo desarrollan un aumento de la permeabilidad vascular; Los datos preclínicos sugieren que los agonistas adrenérgicos β pueden acelerar la reabsorción del edema alveolar.

11. Se recomienda no usar rutinariamente el catéter arterial pulmonar para los pacientes con SDRA inducido por sepsis.

Justificación: esta recomendación no ha sufrido cambios. Aunque la inserción de un catéter en la arteria pulmonar (CAP) puede proporcionar información útil sobre el estado del volumen y la función cardíacos, estos beneficios pueden verse confundidos por: diferencias en la interpretación de los resultados; falta de correlación entre las presiones de enclavamiento arterial pulmonar y la respuesta clínica y, falta demostrada de mejores resultados con el uso del CAP.

No obstante, si las decisiones del manejo dependen de la información obtenida únicamente mediante el CAP (atendiendo a los recursos disponibles), pacientes sépticos seleccionados pueden ser candidatos a la inserción de dicho catéter.

12. En los pacientes adultos con insuficiencia respiratoria inducida por sepsis, sin SDRA, se sugiere utilizar volúmenes de marea bajos y no altos.

Justificación: Se ha comprobado que una ventilación de bajo volumen de marea o tidal (4-6 ml/kg) es beneficioso para los pacientes con SDRA establecido, limitando la lesión pulmonar inducida por el ventilador. Sin embargo, el efecto de la ventilación limitada por volumen y presión es menos claro en los pacientes con sepsis que no tienen SDRA.

A pesar de los problemas metodológicos y de calidad de los estudios realizados, que muestran disparidad en los resultados, los panelistas consideran que los beneficios de la ventilación de volumen tidal bajo en los pacientes sin SDRA superan cualquier daño potencial.

13. Se recomienda que los pacientes con sepsis ventilados mecánicamente permanezcan con la cabecera de la cama elevada entre 30º y 45º para limitar el riesgo de aspiración y prevenir la neumonía asociada al ventilador (NAV).

Justificación: Se ha demostrado que la posición semidecúbito disminuye la incidencia de NAV. Un estudio comprobó que el riesgo de NAV aumenta por el uso de la alimentación enteral; el 50% de los pacientes alimentados por vía enteral en posición supina desarrolló NAV, comparados con el 9% de los alimentados en posición semidecúbito. Sin embargo, quedan dudas sobre el cumplimiento estricto de la elevación del lecho. Cuando es necesario, los pacientes pueden colocarse en posición horizontal para realizar procedimientos, mediciones hemodinámicas y durante episodios de hipotensión. Los pacientes no deben ser alimentados por vía enteral mientras está en decúbito supino.

No hay estudios nuevos que modifiquen las recomendaciones de las últimas guías. Sin embargo, la falta de nuevas evidencias junto con los pocos daños derivados de elevar la cabecera de la cama y la elevada posibilidad y frecuencia de su implementación dio lugar a una firme recomendación. Esta recomendación no aplica a un pequeño subgrupo de pacientes, como los traumatizados con una lesión de la columna vertebral.

14. Se recomienda las pruebas de respiración espontánea en los pacientes con sepsis ventilados mecánicamente aptos para el destete.

Justificación: Las pruebas de respiración espontánea incluyen un nivel de presión de apoyo bajo, CPAP (≈5 cm H2O) o uso de un tubo en T. Pero en su lugar, como prueba de respiración espontánea diaria para pacientes seleccionados hospitalizados ventilados mecánicamente durante más de 24 horas, una guía de práctica clínica reciente sugiere el uso de mayor presión inspiratoria, lo que reduce la duración de la ventilación mecánica y del destete. Las pruebas deben realizarse junto con una prueba de despertar espontáneo. El éxito de las pruebas de respiración espontánea conduce a una elevada probabilidad de éxito de la interrupción de la ventilación mecánica con un daño mínimo.

15. Se recomienda hacer el destete mecánico para pacientes ventilados con insuficiencia respiratoria inducida por sepsis aptos para el destete.

Justificación: Los protocolos permiten estandarizas las vías clínicas para facilitar el tratamiento y pueden incluir pruebas de respiración espontánea, reducción gradual del soporte y destete generado por computadora. El análisis combinado demuestra que el destete bajo protocolo dura menos que en los pacientes destetados bajo la práctica habitual.

N. Sedación y analgesia

1. Se recomienda la sedación continua o intermitente en pacientes con sepsis ventilados mecánicamente, con la guía de la titulación específica.

Justificación. La limitación de la sedación en enfermos críticos ventilados reduce la duración de la ventilación mecánica y los días de internación en la UCI y el hospital, y permite la movilización temprana. A pesar de la falta de estudios, hay pocas razones para creer que al minimizar la sedación, los pacientes sépticos no obtendrán los mismos beneficios que otros pacientes críticos. Existen varias maneras de reducir los sedantes y la duración de la ventilación mecánica. Los protocolos a cargo de la enfermera, que incorporan una escala de sedación, brindan mejores resultados. Sin embargo, el beneficio depende de los conocimientos y las prácticas locales. Independientemente del tipo de sedación elegido, existen muchas pruebas indirectas que demuestran el beneficio de limitar la sedación en pacientes en ventilación mecánica y sin contraindicaciones, como así se considera la mejor práctica para cualquier enfermo crítico, incluidos los pacientes con sepsis.

O. Control de la glucosa

1. Se recomienda usar protocolos para el control de la glucemia en pacientes de UCI con sepsis, comenzando con insulina cuando hay 2 glucemias consecutivas >180 mg/dl. El objetivo es alcanzar una glucemia ≤180 mg/dl y no una ≤110 mg/dl.

2. Se recomienda monitorear la glucemia cada 1-2 horas hasta que la glucemia y la infusión de insulina se estabilicen; luego cada 4 horas en los pacientes que reciben infusiones de insulina.

3. Se recomienda interpretar con precaución las glucemias medidas con tiras reactivas en sangre capilar porque pueden ser inexactas parra estimar la glucemia arterial o plasmática.

4. Para las pruebas en el punto de atención, si los pacientes portan un catéter arterial, se sugiere usar sangre arterial y no capilar, y medir con un glucómetro

Justificación: Un gran estudio de 2001 demostró menor mortalidad en la UCI usando insulina IV intensiva (protocolo de Leuven) para una glucemia objetivo de 80-110 mg/dl. Otro estudio similar que incluyó pacientes con más de 3 días de internación en 3 UCI médicas no halló una disminución de la mortalidad general. Debido a que no hay evidencia de que las glucemias objetivo de 140 y 180 mg/dl sean diferentes de las glucemias objetivo de 110 a 140 mg/dl, los panelistas recomiendan utilizar una glucemia objetivo ≤180 mg/dl sin un objetivo más bajo que la hipoglucemia

P. Terapia de reemplazo renal

1. Se sugiere la terapia de reemplazo renal continua o intermitente en los pacientes con sepsis y daño renal agudo.

2. Se sugiere usar el método continuo para facilitar el manejo del balance hídrico en los pacientes sépticos hemodinámicamente inestables.

3. Se sugiere no utilizar la terapia de reemplazo renal continua en los pacientes con sepsis y lesión renal aguda para corregir la creatinina o la oliguria sin otras indicaciones definitivas de diálisis.

Justificación: Aunque numerosos estudios no aleatorizados han reportado una tendencia no significativa a mejorar la supervivencia usando métodos continuos, 2 metanálisis informaron la ausencia de diferencias significativas en la mortalidad hospitalaria en los pacientes que reciben tanto terapia de reemplazo renal continua como intermitente. El panel de expertos considera que la evidencia es moderada y no apoya el uso de terapia de reemplazo renal en la sepsis, independientemente de la necesidad de reemplazo renal.

Q. Terapia con bicarbonato

1. Se sugiere no usar bicarbonato de sodio para mejorar la hemodinamia o reducir los vasopresores en pacientes con hipoperfusión inducida por acidemia láctica con un pH ≥7,15.

Justificación: Aunque la terapia con bicarbonato de sodio puede ser útil para limitar el volumen corriente en el SDRA, en algunas situaciones de hipercapnia no hay pruebas que apoyen su uso en el tratamiento de la hipoperfusión inducida por acidemia láctica asociada a la sepsis. La administración de bicarbonato ha sido asociada a la sobrecarga de sodio y fluidos, al aumento del lactato y la Paco2 y a una disminución del calcio ionizado sérico, pero la veracidad de estas variables en los resultados es dudosa. El efecto de la administración de bicarbonato de sodio sobre los requerimientos hemodinámicos y de vasopresores a un pH más bajo, así como el efecto sobre los resultados clínicos a cualquier pH se desconocen.

R. Profilaxis del tromboembolismo venoso

1. Se recomienda la profilaxis farmacológica (heparina no fraccionada o heparina de bajo peso molecular para prevenir el tromboembolismo venoso en ausencia de contraindicaciones para el uso de estos agentes.

2. Se recomienda la heparina de bajo peso molecular (HBPM) en lugar de la heparina no fraccionada para la profilaxis del tromboembolismo venoso en ausencia de contraindicaciones para el uso de esa heparina.

3. Se sugiere la profilaxis farmacológica combinada y la profilaxis mecánica del tromboembolismo venoso, siempre que sea posible.

4. Se sugiere la profilaxis mecánica del tromboembolismo venoso cuando la profilaxis farmacológica está contraindicada.

Justificación: Los pacientes de UCI están en riesgo de trombosis venosa profunda, así como de embolia pulmonar. La incidencia de TVP adquirida en la UCI puede llegar al 10% y la de la EP adquirida del 2%-4%. Los pacientes con septicemia y shock séptico tienen riesgo de esta complicación. El uso de vasopresores, frecuente en estos pacientes, es un factor de riesgo de trombosis venosa profunda adquirida en la UCI.

S. Profilaxis de la úlcera de estrés

1. Se recomienda la profilaxis de la úlcera de estrés en pacientes con sepsis o shock séptico que tienen factores de riesgo de sangrado gastrointestinal-

2. Se sugiere el uso de inhibidores de la bomba de protones o de antagonistas del receptor de histamina 2 cuando está indicada la profilaxis de la ulcera de estrés.

3. No se recomienda la profilaxis de la úlcera de estrés en los pacientes sin factores de riesgo de sangrado gastrointestinal.

Justificación: Las úlceras de estrés se desarrollan en el tracto gastrointestinal den personas gravemente enfermas y puede asociarse a una morbilidad significativa. El mecanismo exacto se desconoce, pero se cree que está relacionado con la interrupción de los mecanismos de protección contra el ácido gástrico, la hipoperfusión de la mucosa gástrica, el aumento de la producción de ácido y el daño oxidativo del tracto digestivo. Los más fuertes predictores clínicos de riesgo de hemorragia gastrointestinal en los pacientes críticamente enfermos es la ventilación mecánica >48 horas y las coagulopatías. La enfermedad hepática preexistente, la terapia de reemplazo renal y los mayores puntajes de fallo orgánico fueron predictores independientes del riesgo de sangrado gastrointestinal.

T. Nutrición

1. No se recomienda la nutrición parenteral precoz, sola o combinada con la alimentación enteral (sino más bien iniciar temprano la nutrición enteral) en pacientes críticamente enfermos con sepsis o shock séptico que pueden ser alimentados por vía enteral

Justificación: La nutrición parenteral puede asegurar la cantidad deseada de calorías, lo que es una ventaja sobre la nutrición enteral, especialmente cuando los pacientes pueden estar subalimentados por intolerancia gastrointestinal, como puede suceder durante la internación en la UCI. Sin embargo, es más invasiva y se ha asociado con complicaciones, como el mayor riesgo de infecciones. Por otra parte, la alimentación enteral brinda beneficios fisiológicos, lo que la convierte en un factor clave de la atención.

2. No se recomienda la nutrición parenterales sola o en combinación con alimentos enterales (sino más bien se inicia la infusión de glucosa intravenosa y se comienzan a administrar los alimentos por vía entérica de acuerdo a la tolerancia, durante los primeros 7 días, en los pacientes críticamente con sepsis o shock séptico, para quienes la alimentación enteral temprana no es factible.

Justificación: En algunos pacientes con sepsis o shock séptico, la alimentación enteral temprana puede ser imposible debido a contraindicaciones relacionadas con la cirugía o la intolerancia a la alimentación. Es posible que estos pacientes requieran nutrición parenteral temprana con o sin alimentación enteral, para satisfacer los objetivos nutricionales vs. la alimentación enteral trófica/hipocalórica sola, o nada, excepto la infusión de glucosa/dextrosa IV para el suministro de algunas calorías.

Los panelistas hallaron que la nutrición parenteral precoz con o sin el suplemento de la nutrición enteral no se asoció con reducción de la mortalidad pero sí con un mayor riesgo de infección. Los resultados en cuanto a la duración de la ventilación en relación a la nutrición parenteral fueron divergentes. Como conclusión de su análisis, debido a la falta de beneficio sobre la mortalidad, el mayor riesgo de infección y el costo adicional para la nutrición parenteral en ausencia de beneficio, los panelistas sostienen que la evidencia actual no apoya la iniciación de la nutrición parenteral temprana durante los primeros 7 días de la atención de los pacientes con contraindicaciones o intolerancia a la nutrición. Sin embargo, aclaran que existe un subgrupo de pacientes malnutridos que pueden ser elegidos para iniciar la nutrición parenteral temprana si la alimentación enteral no es factible.

3. Se sugiere iniciar la alimentación enteral temprana en lugar del el ayuno con la sola infusión de glucosa en los pacientes críticamente enfermos con sepsis o shock séptico que pueden ser alimentados por vía enteral.

4. Se sugiere la alimentación trófica/hipocalórica temprana o la alimentación enteral temprana en pacientes críticamente enfermos con sepsis o shock séptico. Si inicialmente se elige la alimentación trófica/ hipocalórica, entonces los alimentos se deben ir administrando de acuerdo la tolerancia del paciente.

Justificación: La nutrición enteral temprana en pacientes con sepsis y shock séptico tiene ventajas fisiológicas potenciales relacionadas con el mantenimiento de la integridad intestinal y la prevención de la permeabilidad intestinal, la atenuación de la respuesta inflamatoria y la modulación de las respuestas metabólicas; también puede reducir la resistencia a la insulina.

5. No se recomienda el uso de ácidos grasos omega 3 como suplemento inmunológico en pacientes críticamente enfermos con sepsis o shock séptico.

Justificación: El uso de ácidos grasos omega 3 en enfermos críticos ha sido un tema de interés durante los últimos años debido al potencial inmunomodulador. Sin embargo, las revisiones sistemáticas de suplementación con omega 3 en pacientes críticamente enfermos y SDRA no han confirmado su beneficio terapéutico. Una revisión importante no halló reducciones significativas en la mortalidad pero en el grupo omega 3se redujeron significativamente los días de internación en UCI. Debido a la incertidumbre del beneficio, el potencial de daño hallado en diversos estudios, y el exceso de costos y disponibilidad de los ácidos grasos omega 3, los panelistas recomiendan firmemente no usarlos en los pacientes con sepsis y shock séptico fuera de las investigaciones.

6. Se sugiere no hacer el monitoreo rutinario del volumen residual gástrico (VRG) en pacientes críticamente enfermos con sepsis o shock séptico. Sin embargo, sugieren medir los residuos gástricos en pacientes con intolerancia alimentaria o considerados con alto riesgo de aspiración.

Observaciones: Esta recomendación se refiere a los pacientes críticos con sepsis o shock séptico.

Justificación. Los pacientes gravemente enfermos corren el riesgo de dismotilidad, la que puede predisponerlos a regurgitación o vómitos, aspiración y desarrollo de la neumonía por aspiración (NA)La justificación para medir el VRG es reducir el riesgo de NA, ya sea interrumpiendo o modificando la alimentación enteral, basados en la detección de un exceso de residuos gástricos. Pero, los estudios no han confirmado una relación entre la medición del VRG y la aparición de vómitos o NA.

Debido a una reducción potencial de los recursos de enfermería para el monitoreo de los pacientes, no se recomienda el monitoreo del VRG en todos los pacientes con sepsis, a menos que se haya demostrado la intolerancia a la alimentación, o riesgo de aspiración elevado.

7. Se sugiere el uso de agentes procinéticos en enfermos críticos con sepsis o shock séptico e intolerancia a la alimentación.

Justificación: La intolerancia alimentaria se define como vómito, aspiración de contenido gástrico o VRG elevado. Por múltiples razones, la intolerancia a la alimentación se desarrolla comúnmente en pacientes críticamente enfermos. Los pacientes con gastroparesia preexistente o diabetes o aquellos que están recibiendo sedantes y vasopresores están en riesgo. Los agentes procinéticos, como la metoclopramida, la domperidona y la eritromicina frecuentemente se utilizan en UCI. Cada uno de estos agentes tiene diferentes propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas  y pueden estar asociados a muerte súbita y posiblemente a arritmias ventriculares.

8. Se sugiere la colocación post-pilórica de los tubos de alimentación en enfermos críticos con sepsis o shock e intolerancia alimentaria, o que están riesgo de aspiración.

Justificación: La intolerancia alimentaria se define por la presencia de vómitos, distensión o VRG elevado que obligan a interrumpir la nutrición enteral. Los pacientes críticos están en riesgo de gastroparesia e intolerancia alimentaria. En aproximadamente el 50% de los pacientes críticos se puede hallar evidencia de de retraso en el vaciamiento gástrico. La  proporción de pacientes que desarrollará síntomas clínicos es menos clara. La intolerancia alimentaria puede motivar la interrupción del apoyo nutricional, vómitos, aspiración del contenido gástrico o NA. La fisiopatología no se conoce por completo y es probable que sea multifactorial. La gastroparesia puede estar causada por los agentes farmacológicos que se utilizan frecuentemente en la UCI (por ej., sedantes; opioides o agentes bloqueantes neuromusculares; hipoperfusión gástrica, en el contexto del shock, hiperglucemia o uso de vasopresores.

9. No se recomienda el uso de selenio IV para tratar la sepsis y el shock séptico.

Justificación: El selenio se utilizó con la esperanza de que podría corregir la conocida reducción de su concentración en los pacientes con sepsis, y así proporcionar un efecto farmacológico a través de una defensa antioxidante pero, la evidencia para el uso del selenio IV no es convincente. Un importante estudio aleatorizado y controlado reciente no halló beneficios en las tasas de mortalidad ni un impacto significativo en la septicemia. Tampoco se hallaron diferencias en los resultados secundarios del desarrollo de neumonía nosocomial o días de internación en UCI.

10. Se sugiere no usar arginina para tratar la sepsis y el shock séptico.

Justificación: En la sepsis, la disponibilidad de arginina está reducida, lo que puede disminuir la síntesis de óxido nítrico, la pérdida de la regulación de la microcirculación y, favorecer la producción de superóxido y peroxinitrito. La suplementación con arginina podría provocar una vasodilatación indeseada e hipotensión. Los ensayos de suplementos de L-arginina en seres humanos han mostrado efectos variables pequeños sobre la mortalidad. Los beneficios en la mortalidad de los pacientes sépticos son muy dudosos.

11. No se recomienda el uso de glutamina para tratar la sepsis y el shock séptico.

Justificación: Los niveles de glutamina también se reducen durante la enfermedad. La suplementación exógena puede mejorar la atrofia y permeabilidad de la mucosa intestinal, lo que podría conducir a una disminución de la translocación bacteriana. Otros beneficios potenciales son el mejoramiento de la función de las células inmunológicas, la disminución de la producción de citocinas proinflamatorias, la elevación de los niveles de glutatión y de la capacidad oxidativa. Sin embargo, la importancia clínica de estos hallazgos no está claramente establecida.

12. Los expertos no hicieron ninguna recomendación sobre el uso de carnitina en la sepsis y el shock séptico.

Justificación: La interrupción masiva del metabolismo energético contribuye a la gravedad de la sepsis y a la insuficiencia de órganos blanco. La magnitud del cambio de energía y lo que es más importante, la adaptación metabólica al cambio en la demanda de energía posiblemente influyen en la supervivencia del paciente. La carnitina, fabricada endógenamente a partir de la lisina y la metionina, es necesaria para el transporte de los ácidos grasos de cadena larga en la mitocondria y la generación de energía. Por lo tanto, la utilización de carnitina es esencial para permitir el pasaje de la glucosa al metabolismo de los ácidos grasos de cadena larga durante la crisis de energía de la sepsis. Esta es la base para justificar el empleo de L-carnitina como un fármaco terapéutico en la sepsis. Sin embargo, hay estudios que no han podido comprobar esta afirmación.

U. Establecimiento de los objetivos de atención

1. Se recomienda que los objetivos de atención y pronóstico sean discutidos con los pacientes y familiares.

2. Se recomienda que se los objetivos de atención sean incorporados al tratamiento y la planificación de la atención al final de la vida, utilizando paliativos cuando sea apropiado.

3. Se sugiere que los objetivos de atención se aborden tan pronto como sea posible, pero no más allá de las 72 horas posteriores a la admisión en la UCI.

Justificación: Los pacientes con sepsis y falla multiorgánica tienen una tasa elevada de mortalidad. Algunos no sobrevivirán o tendrán una mala calidad de vida. Aunque el resultado de la terapia intensiva en los pacientes críticos puede ser difícil de pronosticar con precisión, en la UCI es primordial establecer metas terapéuticas realistas, especialmente porque las expectativas inexactas sobre el pronóstico son comunes entre los suplentes. El tratamiento para prolongar la vida de en la edad avanzada durante la internación en UCI que no se acompaña de beneficios no es consistente con el establecimiento de objetivos de la atención. Los modelos para estructurar las iniciativas para mejorar la atención en la UCI resaltan la incorporación de los objetivos de la atención en los planes terapéuticos, junto con el pronóstico.

El uso de conferencias para los familiares cuidadores para identificar directivas anticipadas y metas terapéuticas dentro de las 72 horas posteriores a la admisión en la UCI ha demostrado promover la comunicación y el entendimiento entre los la familia del paciente y el equipo tratante; mejorar la satisfacción familiar; disminuir el estrés, la ansiedad y la depresión en los parientes supervivientes; facilitar la toma de decisiones al final de la vida y acortar los días de internación en la UCI de los pacientes que mueren en ella. La promoción de la toma de decisiones compartidas con los pacientes y las familias es beneficiosa pues asegura la atención apropiada en la UCI y se evita la atención inútil.

Referencias bibliográficas:

1. Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, et al: The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA 2016; 315:801–810

2. Shankar-Hari M, Phillips GS, Levy ML, et al; Sepsis Definitions Task Force: Developing a New Definition and Assessing New Clinical Criteria for Septic Shock: For the Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA 2016; 315:775–787

3. Seymour CW, Liu VX, Iwashyna TJ, et al: Assessment of Clinical Criteria for Sepsis: For the Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA 2016; 315:762–774

4. Angus DC, Linde-Zwirble WT, Lidicker J, et al: Epidemiology of severe sepsis in the United States: analysis of incidence, outcome, and associated costs of care. Crit Care Med 2001; 29:1303–1310

5. Dellinger RP: Cardiovascular management of septic shock. Crit Care Med 2003; 31:946–955

6. Martin GS, Mannino DM, Eaton S, et al: The epidemiology of sepsis in the United States from 1979 through 2000. N Engl J Med 2003; 348:1546–1554

7. Levy MM, Fink MP, Marshall JC, et al: 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. Crit Care Med. 2003;31(4):1250–1256

8. Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, et al; Surviving Sepsis Campaign Guidelines Committee including The Pediatric Subgroup: Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock, 2012. Intensive Care Med 2013; 39:165–228

9. Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, et al; Surviving Sepsis Campaign Guidelines Committee including the Pediatric Subgroup: Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2012. Crit Care Med 2013; 41:580–637

10. Dellinger RP, Carlet JM, Masur H, et al; Surviving Sepsis Campaign Management Guidelines Committee: Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Crit Care Med 2004; 32:858–873

11. Dellinger RP, Levy MM, Carlet JM, et al; International Surviving Sepsis Campaign Guidelines Committee; American Association of Critical- Care Nurses; American College of Chest Physicians; American College of Emergency Physicians; Canadian Critical Care Society; European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases; European Society of Intensive Care Medicine; European Respiratory Society; International Sepsis Forum; Japanese Association for Acute Medicine; Japanese Society of Intensive Care Medicine; Society of Critical Care Medicine; Society of Hospital Medicine; Surgical Infection Society; World Federation of Societies of Intensive and Critical Care Medicine: Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008. Crit Care Med 2008; 36:296–327

12. Dellinger RP, Levy MM, Carlet JM, et al; International Surviving Sepsis Campaign Guidelines Committee; American Association of Critical- Care Nurses; American College of Chest Physicians; American College of Emergency Physicians; Canadian Critical Care Society; European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases; European Society of Intensive Care Medicine; European Respiratory Society; International Sepsis Forum; Japanese Association for Acute Medicine; Japanese Society of Intensive Care Medicine; Society of Critical Care Medicine; Society of Hospital Medicine; Surgical Infection Society; World Federation of Societies of Intensive and Critical Care Medicine: Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008. Crit Care Med 2008; 36:296–327

13. Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, et al: GRADE guidelines: 2. Framing the question and deciding on important outcomes. J Clin Epidemiol 2011; 64:395–400

14. Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, et al; GRADE Working Group: GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ 2008; 336:924–926

15. Guyatt GH, Schünemann HJ, Djulbegovic B, et al: Guideline panels should not GRADE good practice statements. J Clin Epidemiol 2015; 68:597–600

16. Rivers E, Nguyen B, Havstad S, et al; Early Goal-Directed Therapy Collaborative Group: Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 2001; 345:1368–1377

17. Peake SL, Delaney A, Bailey M, et al: Goal-directed resuscitation for patients with early septic shock. N Engl J Med. 2014;371(16):1496–1506

18. Yealy DM, Kellum JA, Huang DT, et al: A randomized trial of protocol-based care for early septic shock. N Engl J Med. 2014;370(18):1683–1693

19. Mouncey PR, Osborn TM, Power GS, et al; ProMISe Trial Investigators:Trial of early, goal-directed resuscitation for septic shock. N Engl J Med 2015; 372:1301–1311

20. Levy MM, Dellinger RP, Townsend SR, et al; Surviving Sepsis Campaign: The Surviving Sepsis Campaign: results of an international guideline-based performance improvement program targeting severe sepsis. Crit Care Med 2010; 38:367–374

21. Levy MM, Rhodes A, Phillips GS, et al: Surviving Sepsis Campaign: association between performance metrics and outcomes in a 7.5-year study. Crit Care Med 2015; 43:3–12

22. Cecconi M, De Backer D, Antonelli M, et al: Consensus on circulatory shock and hemodynamic monitoring. Task force of the European Society of Intensive Care Medicine. Intensive Care Med 2014;40:1795–1815

23. Eskesen TG, Wetterslev M, Perner A: Systematic review including re-analyses of 1148 individual data sets of central venous pressure as a predictor of fluid responsiveness. Intensive Care Med 2016; 42:324–332

24. Monnet X, Marik P, Teboul JL: Passive leg raising for predicting fluid responsiveness: a systematic review and meta-analysis. Intensive Care Med 2016; 42:1935–1947

25. Cecconi M, Hofer C, Teboul JL, et al; FENICE Investigators; ESICM Trial Group: Fluid challenges in intensive care: the FENICE study: A global inception cohort study. Intensive Care Med 2015; 41:1529–1537

26. LeDoux D, Astiz ME, Carpati CM, et al: Effects of perfusion pressure on tissue perfusion in septic shock. Crit Care Med 2000; 28: 2729–2732

27. Bourgoin A, Leone M, Delmas A, et al: Increasing mean arterial pressure in patients with septic shock: effects on oxygen variables and renal function. Crit Care Med 2005; 33:780–786

28. Thooft A, Favory R, Salgado DR, et al: Effects of changes in arterial pressure on organ perfusion during septic shock. Crit Care 2011;15:R222

29. Asfar P, Meziani F, Hamel JF, et al; SEPSISPAM Investigators: High versus low blood-pressure target in patients with septic shock. N Engl J Med 2014; 370:1583–1593

30. Lamontagne F, Meade MO, Hébert PC, et al; Canadian Critical Care Trials Group: Higher versus lower blood pressure targets for vasopressor therapy in shock: a multicentre pilot randomized controlled trial. Intensive Care Med 2016; 42:542–550

31. Levy B: Lactate and shock state: the metabolic view. Curr Opin Crit Care 2006; 12:315–321

32. Casserly B, Phillips GS, Schorr C, et al: Lactate measurements in sepsis-induced tissue hypoperfusion: results from the Surviving Sepsis Campaign database. Crit Care Med 2015; 43:567–573

33. Jansen TC, van Bommel J, Schoonderbeek FJ, et al; LACTATE study group: Early lactate-guided therapy in intensive care unit patients: a multicenter, open-label, randomized controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2010; 182:752–761

34. Jones AE, Shapiro NI, Trzeciak S, et al; Emergency Medicine Shock Research Network (EMShockNet) Investigators: Lactate clearance vs central venous oxygen saturation as goals of early sepsis therapy: a randomized clinical trial. JAMA 2010; 303:739–746

35. Lyu X, Xu Q, Cai G, et al: [Efficacies of fluid resuscitation as guided by lactate clearance rate and central venous oxygen saturation in patients with septic shock]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi 2015; 95:496–500

36. Tian HH, Han SS, Lv CJ, et al: [The effect of early goal lactate clearance rate on the outcome of septic shock patients with severe pneumonia]. Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue 2012;24:42–45

37. Yu B, Tian HY, Hu ZJ, et al: [Comparison of the effect of fluid resuscitation as guided either by lactate clearance rate or by central venous oxygen saturation in patients with sepsis]. Zhonghua Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue 2013; 25:578–583

38. Gu WJ, Zhang Z, Bakker J: Early lactate clearance-guided therapy in patients with sepsis: a meta-analysis with trial sequential analysis of randomized controlled trials. Intensive Care Med 2015; 41:1862–1863

39. Simpson SQ, Gaines M, Hussein Y, et al: Early goal-directed therapy for severe sepsis and septic shock: A living systematic review. J Crit Care 2016; 36:43–48

40. Dellinger RP: Foreword. The Future of Sepsis Performance Improvement. Crit Care Med 2015; 43:1787–1789

41. Murphy DJ, Ogbu OC, Coopersmith CM: ICU director data: using data to assess value, inform local change, and relate to the external world. Chest 2015; 147:1168–1178

42. Black MD, Schorr C, Levy MM: Knowledge translation and the multifaceted intervention in the intensive care unit. Crit Care Med 2012; 40:1324–1328

43. Gatewood MO, Wemple M, Greco S, et al: A quality improvement project to improve early sepsis care in the emergency department. BMJ Qual Saf 2015; 24:787–795

44. Hayden GE, Tuuri RE, Scott R, et al: Triage sepsis alert and sepsis protocol lower times to fluids and antibiotics in the ED. Am J Emerg Med. 2016;34(1):1–9

45. Jones SL, Ashton CM, Kiehne L, et al: Reductions in Sepsis Mortality and Costs After Design and Implementation of a Nurse-Based Early Recognition and Response Program. Jt Comm J Qual Patient Saf 2015; 41:483–491

46. Levy MM, Pronovost PJ, Dellinger RP, et al: Sepsis change bundles: converting guidelines into meaningful change in behavior and clinical outcome. Crit Care Med 2004; 32:S595–S597

47. Damiani E, Donati A, Serafini G, et al: Effect of performance improvement programs on compliance with sepsis bundles and mortality: a systematic review and meta-analysis of observational studies. PLoS One 2015; 10:e0125827

48. Rhodes A, Phillips G, Beale R, et al: The Surviving Sepsis Campaign bundles and outcome: results from the International Multicentre Prevalence Study on Sepsis (the IMPreSS study). Intensive Care Med 2015; 41:1620–1628

49. Zadroga R, Williams DN, Gottschall R, et al: Comparison of 2 blood culture media shows significant differences in bacterial recovery for patients on antimicrobial therapy. Clin Infect Dis 2013; 56:790–797

50. Kanegaye JT, Soliemanzadeh P, Bradley JS: Lumbar puncture in pediatric bacterial meningitis: defining the time interval for recovery of cerebrospinal fluid pathogens after parenteral antibiotic pretreatment. Pediatrics 2001; 108:1169–1174

51. Pollack LA, van Santen KL, Weiner LM, et al: Antibiotic Stewardship Programs in U.S. Acute Care Hospitals: Findings From the 2014 National Healthcare Safety Network Annual Hospital Survey. Clin Infect Dis 2016; 63:443–449

52. Cardoso T, Carneiro AH, Ribeiro O, et al: Reducing mortality in severe sepsis with the implementation of a core 6-hour bundle: results from the Portuguese community-acquired sepsis study (SACiUCI study). Crit Care 2010; 14:R83

53. De Sousa AG, Fernandes Junior CJ, Santos GPD, et al: The impact of each action in the Surviving Sepsis Campaign measures on hospital mortality of patients with severe sepsis/septic shock. Einstein. 2008;6(3):323–327

54. Garnacho-Montero J, Gutiérrez-Pizarraya A, Escoresca-Ortega A, et al: De-escalation of empirical therapy is associated with lower mortality in patients with severe sepsis and septic shock. Intensive Care Med. 2013:1–9

55. Weiss CH, Persell SD, Wunderink RG, et al: Empiric antibiotic, mechanical ventilation, and central venous catheter duration as potential factors mediating the effect of a checklist prompting intervention on mortality: an exploratory analysis. BMC Health Serv Res 2012; 12:198

56. Ferrer R, Artigas A, Suarez D, et al; Edusepsis Study Group: Effectiveness of treatments for severe sepsis: a prospective, multicenter, observational study. Am J Respir Crit Care Med 2009; 180:

57. Kumar A, Roberts D, Wood KE, et al: Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock. Crit Care Med 2006; 34:1589–1596

58. Vaughn VM, Chopra V: Revisiting the panculture. BMJ Qual Saf. 2016 Feb 19. doi:10.1136/bmjqs-2015–004821 [Epub ahead of print]

59. Weinstein MP, Reller LB, Murphy JR, et al: The clinical significance of positive blood cultures: a comprehensive analysis of 500 episodes of bacteremia and fungemia in adults. I. Laboratory and epidemiologic observations. Rev Infect Dis 1983; 5:35–53

60. Li J, Plorde JJ, Carlson LG: Effects of volume and periodicity on blood cultures. J Clin Microbiol 1994; 32:2829–2831

61. Baron EJ, Miller JM, Weinstein MP, et al: A guide to utilization of the microbiology laboratory for diagnosis of infectious diseases: 2013 recommendations by the Infectious Diseases Society of America (IDSA) and the American Society for Microbiology (ASM)(a). Clin Infect Dis 2013; 57:e22–e121

62. O’Grady NP, Alexander M, Burns LA, et al; Healthcare Infection Control Practices Advisory Committee (HICPAC): Guidelines for the prevention of intravascular catheter-related infections. Clin Infect Dis 2011; 52:e162–e193

63. Blot F, Schmidt E, Nitenberg G, et al: Earlier positivity of centralvenous- versus peripheral-blood cultures is highly predictive of catheter- related sepsis. J Clin Microbiol 1998; 36:105–109

64. Kaasch AJ, Rieg S, Hellmich M, et al: Differential time to positivity is not predictive for central line-related Staphylococcus aureus bloodstream infection in routine clinical care. J Infect 2014; 68:58–61

65. Malgrange VB, Escande MC, Theobald S: Validity of earlier positivity of central venous blood cultures in comparison with peripheral blood cultures for diagnosing catheter-related bacteremia in cancer patients. J Clin Microbiol 2001; 39:274–278

66. O’Grady NP, Barie PS, Bartlett JG, et al; American College of Critical Care Medicine; Infectious Diseases Society of America: Guidelines for evaluation of new fever in critically ill adult patients: 2008 update from the American College of Critical Care Medicine and the Infectious Diseases Society of America. Crit Care Med 2008; 36:1330–1349

67. Mermel LA, Allon M, Bouza E, et al: Clinical practice guidelines for the diagnosis and management of intravascular catheter-related infection: 2009 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2009; 49:1–45

68. Boyce JM, Nadeau J, Dumigan D, et al: Obtaining blood cultures by venipuncture versus from central lines: impact on blood culture contamination rates and potential effect on central line-associated bloodstream infection reporting. Infect Control Hosp Epidemiol 2013;34:1042–1047

69. Beekmann SE, Diekema DJ, Huskins WC, et al; Infectious Diseases Society of America Emerging Infections Network: Diagnosing and reporting of central line-associated bloodstream infections. Infect Control Hosp Epidemiol 2012; 33:875–882

70. Garcia RA, Spitzer ED, Beaudry J, et al: Multidisciplinary team review of best practices for collection and handling of blood cultures to determine effective interventions for increasing the yield of truepositive bacteremias, reducing contamination, and eliminating falsepositive central line-associated bloodstream infections. Am J Infect Control. 2015;43(11):1222–1237

71. Vincent JL, Brealey D, Libert N, et al; Rapid Diagnosis of Infections in the Critically Ill Team: Rapid Diagnosis of Infection in the Critically Ill, a Multicenter Study of Molecular Detection in Bloodstream Infections, Pneumonia, and Sterile Site Infections. Crit Care Med 2015; 43:2283–2291

72. Makristathis A, Riss S, Hirschl AM: A novel fluorescence in situhybridization test for rapid pathogen identification in positive blood cultures. Clin Microbiol Infect 2014; 20:O760–O763

73. Tissari P, Zumla A, Tarkka E, et al: Accurate and rapid identification of bacterial species from positive blood cultures with a DNA-based microarray platform: an observational study. Lancet 2010; 375:224–230

74. Ferrer R, Martin-Loeches I, Phillips G, et al: Empiric antibiotic treatment reduces mortality in severe sepsis and septic shock from the first hour: results from a guideline-based performance improvement program. Crit Care Med 2014; 42:1749–1755

75. Zhang D, Micek ST, Kollef MH: Time to Appropriate Antibiotic Therapy Is an Independent Determinant of Postinfection ICU and Hospital Lengths of Stay in Patients With Sepsis. Crit Care Med 2015; 43:2133–2140

76. Bagshaw SM, Lapinsky S, Dial S, et al; Cooperative Antimicrobial Therapy of Septic Shock (CATSS) Database Research Group: Acute kidney injury in septic shock: clinical outcomes and impact of duration of hypotension prior to initiation of antimicrobial therapy. Intensive Care Med 2009; 35:871–881

77. Iscimen R, Cartin-Ceba R, Yilmaz M, et al: Risk factors for the development of acute lung injury in patients with septic shock: an observational cohort study. Crit Care Med 2008; 36:1518–1522

78. Garnacho-Montero J, Aldabo-Pallas T, Garnacho-Montero C, et al: Timing of adequate antibiotic therapy is a greater determinant of outcome than are TNF and IL-10 polymorphisms in patients with sepsis. Crit Care 2006; 10:R111

79. Barie PS, Hydo LJ, Shou J, et al: Influence of antibiotic therapy on mortality of critical surgical illness caused or complicated by infection. Surg Infect (Larchmt) 2005; 6:41–54

80. Barochia AV, Cui X, Vitberg D, et al: Bundled care for septic shock: an analysis of clinical trials. Crit Care Med 2010; 38:668–678

81. Gaieski DF, Mikkelsen ME, Band RA, et al: Impact of time to antibiotics on survival in patients with severe sepsis or septic shock in whom early goal-directed therapy was initiated in the emergency department. Crit Care Med 2010; 38:1045–1053

82. Kumar A: Systematic Bias in Meta-Analyses of Time to Antimicrobial in Sepsis Studies. Crit Care Med 2016; 44:e234–e235

83. Shirakura Y, Kuriyama A: Timing of Antibiotic Administration in Sepsis and Septic Shock: The Impact That a Meta-Analysis Does Not Depict. Crit Care Med 2016; 44:e1004

84. Kaasch AJ, Rieg S, Kuetscher J, et al; preSABATO study group: Delay in the administration of appropriate antimicrobial therapy in Staphylococcus aureus bloodstream infection: a prospective multicenter hospital-based cohort study. Infection 2013; 41:979–985

85. Corona A, Bertolini G, Lipman J, et al: Antibiotic use and impact on outcome from bacteraemic critical illness: the BActeraemia Study in Intensive Care (BASIC). J Antimicrob Chemother 2010;65:1276–1285

86. Giner AM, Kuster SP, Zbinden R, et al: Initial management of and outcome in patients with pneumococcal bacteremia: a retrospective study at a Swiss university hospital, 2003-2009. Infection 2011;39:519–526

87. Lin MY, Weinstein RA, Hota B: Delay of active antimicrobial therapy and mortality among patients with bacteremia: impact of severe neutropenia. Antimicrob Agents Chemother 2008; 52:3188–3194

88. Amaral AC, Fowler RA, Pinto R, et al; Cooperative Antimicrobial Therapy of Septic Shock Database Research Group: Patient and Organizational Factors Associated With Delays in Antimicrobial Therapy for Septic Shock. Crit Care Med 2016; 44:2145–2153

89. Funk DJ, Kumar A: Antimicrobial therapy for life-threatening infections: speed is life. Crit Care Clin 2011; 27:53–76

90. Petitpas F, Guenezan J, Vendeuvre T, et al: Use of intra-osseous access in adults: a systematic review. Crit Care 2016; 20:102

91. Buck ML, Wiggins BS, Sesler JM: Intraosseous drug administration in children and adults during cardiopulmonary resuscitation. Ann Pharmacother 2007; 41:1679–1686

92. Romanelli G, Cravarezza P: Intramuscular meropenem in the treatment of bacterial infections of the urinary and lower respiratory tracts. Italian Intramuscular Meropenem Study Group. J Antimicrob Chemother 1995; 36 Suppl A:109–119

93. Cormio L, Berardi B, Callea A, et al: Antimicrobial prophylaxis for transrectal prostatic biopsy: a prospective study of ciprofloxacin vs piperacillin/tazobactam. BJU Int 2002; 90:700–702

94. Barbhaiya RH, Knupp CA, Tenney J, et al: Safety, tolerance, and pharmacokinetics of cefepime administered intramuscularly to healthy subjects. J Clin Pharmacol 1990; 30:900–910

95. Kumar A, Ellis P, Arabi Y, et al; Cooperative Antimicrobial Therapy of Septic Shock Database Research Group: Initiation of inappropriate antimicrobial therapy results in a fivefold reduction of survival in human septic shock. Chest 2009; 136:1237–1248

96. Ibrahim EH, Sherman G, Ward S, et al: The influence of inadequate antimicrobial treatment of bloodstream infections on patient outcomes in the ICU setting. Chest 2000; 118:146–155

97. Paul M, Shani V, Muchtar E, et al: Systematic review and meta-analysis of the efficacy of appropriate empiric antibiotic therapy for sepsis. Antimicrob Agents Chemother 2010; 54:4851–4863

98. Kreger BE, Craven DE, McCabe WR: Gram-negative bacteremia. IV. Re-evaluation of clinical features and treatment in 612 patients. Am J Med 1980; 68:344–355

99. Mermel LA, Maki DG: Detection of bacteremia in adults: consequences of culturing an inadequate volume of blood. Ann Intern Med 1993; 119:270–272

100. Bow EJ, Evans G, Fuller J, et al: Canadian clinical practice guidelines for invasive candidiasis in adults. Can J Infect Dis Med Microbiol 2010; 21:e122–e150

101. Connolly S: Clinical Practice Guidelines: Burn Patient Management. ACI Statewide Burn Injury Service. Chatswood, NSW, Australia: NSW Agency for Clinical Innovation; 2011

102. Cornely OA, Bassetti M, Calandra T, et al; ESCMID Fungal Infection Study Group: ESCMID* guideline for the diagnosis and management of Candida diseases 2012: non-neutropenic adult patients. Clin Microbiol Infect 2012; 18 Suppl 7:19–37

103. Kalil AC, Metersky ML, Klompas M, et al: Management of Adults With Hospital-acquired and Ventilator-associated Pneumonia: 2016 Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America and the American Thoracic Society. Clin Infect Dis 2016; 63:e61–e111

104. Liu C, Bayer A, Cosgrove SE, et al; Infectious Diseases Society of America: Clinical practice guidelines by the infectious diseases society of america for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in adults and children. Clin Infect Dis 2011; 52:e18–e55

105. Pappas PG, Kauffman CA, Andes DR, et al: Clinical Practice Guideline for the Management of Candidiasis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2016;62:e1–50

106. Penack O, Becker C, Buchheidt D, et al: Management of sepsis in neutropenic patients: 2014 updated guidelines from the Infectious Diseases Working Party of the German Society of Hematology and Medical Oncology (AGIHO). Ann Hematol 2014; 93:1083–1095

107. Penack O, Buchheidt D, Christopeit M, et al; German Society of Hematology and Oncology: Management of sepsis in neutropenic patients: guidelines from the infectious diseases working party of the German Society of Hematology and Oncology. Ann Oncol 2011;22:1019–1029

108. Solomkin JS, Mazuski JE, Bradley JS, et al: Diagnosis and management of complicated intra-abdominal infection in adults and children: guidelines by the Surgical Infection Society and the Infectious Diseases Society of America. Surg Infect (Larchmt) 2010; 11:79–109

109. Stevens DL, Bisno AL, Chambers HF, et al: Practice guidelines for the diagnosis and management of skin and soft tissue infections: 2014 update by the infectious diseases society of America. Clin Infect Dis 2014; 59:147–159

110. Micek ST, Welch EC, Khan J, et al: Empiric combination antibiotic therapy is associated with improved outcome against sepsis due to Gram-negative bacteria: a retrospective analysis. Antimicrob Agents Chemother 2010; 54:1742–1748

111. Pittet D, Monod M, Suter PM, et al: Candida colonization and subsequent infections in critically ill surgical patients. Ann Surg 1994; 220:751–758

112. Blumberg HM, Jarvis WR, Soucie JM, et al; National Epidemiology of Mycoses Survey(NEMIS) Study Group: Risk factors for candidal bloodstream infections in surgical intensive care unit patients: the NEMIS prospective multicenter study. The National Epidemiology of Mycosis Survey. Clin Infect Dis 2001; 33:177–186

113. Green DL: Selection of an empiric antibiotic regimen for hospitalacquired pneumonia using a unit and culture-type specific antibiogram. J Intensive Care Med 2005; 20:296–301

114. Kaufman D, Haas CE, Edinger R, et al: Antibiotic susceptibility in the surgical intensive care unit compared with the hospital-wide antibiogram. Arch Surg 1998; 133:1041–1045

115. Kerremans JJ, Verbrugh HA, Vos MC: Frequency of microbiologically correct antibiotic therapy increased by infectious disease consultations and microbiological results. J Clin Microbiol 2012; 50:2066–2068

116. Raineri E, Pan A, Mondello P, et al: Role of the infectious diseases specialist consultant on the appropriateness of antimicrobial therapy prescription in an intensive care unit. Am J Infect Control 2008;36:283–290

117. Bai AD, Showler A, Burry L, et al: Impact of Infectious Disease Consultation on Quality of Care, Mortality, and Length of Stay in Staphylococcus aureus Bacteremia: Results From a Large Multicenter Cohort Study. Clin Infect Dis 2015; 60:1451–1461

118. Guo Y, Gao W, Yang H, et al: De-escalation of empiric antibiotics in patients with severe sepsis or septic shock: A meta-analysis. Heart Lung 2016; 45:454–459

119. Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF, et al; Recombinant human protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis (PROWESS) study group: Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N Engl J Med 2001; 344:699–709 120. Klein Klouwenberg PM, Cremer OL, van Vught LA, et al: Likelihood of infection in patients with presumed sepsis at the time of intensive care unit admission: a cohort study. Crit Care 2015; 19:319

121. Working Gropu IAP/APA Acute Pancreatitis Guidelines: IAP/APA evidence-based guidelines for the management of acute pancreatitis. Pancreatology. 2013;13(4):e1–e15

122. Wittau M, Mayer B, Scheele J, et al: Systematic review and metaanálisis of antibiotic prophylaxis in severe acute pancreatitis. Scand J Gastroenterol 2011; 46:261–270

123. Avni T, Levcovich A, Ad-El DD, et al: Prophylactic antibiotics for burns patients: systematic review  nd meta-analysis. BMJ 2010;

340:c241

124. Barajas-Nava LA, López-Alcalde J, Roqué i Figuls M, Solà I, Bonfill Cosp X: Antibiotic prophylaxis for preventing burn wound infection. Cochrane Database Syst Rev. 2013;(6):CD008738

125. Chelluri L, Jastremski MS: Inadequacy of standard aminoglycoside loading doses in acutely ill patients. Crit Care Med 1987; 15:1143–1145

126. Pletz MW, Bloos F, Burkhardt O, et al: Pharmacokinetics of moxifloxacin in patients with severe sepsis or septic shock. Intensive Care Med 2010; 36:979–983

127. van Zanten AR, Polderman KH, van Geijlswijk IM, et al: Ciprofloxacin pharmacokinetics in critically ill patients: a prospective cohort study. J Crit Care 2008; 23:422–430

128. Blot S, Koulenti D, Akova M, et al: Does contemporary vancomycin dosing achieve therapeutic targets in a heterogeneous clinical cohort of critically ill patients? Data from the multinational DALI study. Crit Care 2014; 18:R99

129. Moore RD, Smith CR, Lietman PS: Association of aminoglycoside plasma levels with therapeutic outcome in gram-negative pneumonia. Am J Med 1984; 77:657–662

130. Men P, Li HB, Zhai SD, et al: Association between the AUC0-24/ MIC Ratio of Vancomycin and Its Clinical Effectiveness: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS One 2016; 11:e0146224

131. Moise-Broder PA, Forrest A, Birmingham MC, et al: Pharmacodynamics of vancomycin and other antimicrobials in patients with Staphylococcus aureus lower respiratory tract infections. Clin Pharmacokinet 2004; 43:925–942

132. Zelenitsky S, Rubinstein E, Ariano R, et al; Cooperative Antimicrobial Therapy of Septic Shock-CATSS Database Research Group: Vancomycin pharmacodynamics and survival in patients with methicillin-resistant Staphylococcus aureus-associated septic shock. Int J Antimicrob Agents 2013; 41:255–260

133. Forrest A, Nix DE, Ballow CH, et al: Pharmacodynamics of intravenous ciprofloxacin in seriously ill patients. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37:1073–1081

134. Preston SL, Drusano GL, Berman AL, et al: Pharmacodynamics of levofloxacin: a new paradigm for early clinical trials. JAMA 1998;279:125–129

135. Drusano GL, Preston SL, Fowler C, et al: Relationship between fluoroquinolone area under the curve: minimum inhibitory concentration ratio and the probability of eradication of the infecting pathogen, in patients with nosocomial pneumonia. J Infect Dis 2004; 189:1590–1597

136. Kashuba AD, Nafziger AN, Drusano GL, et al: Optimizing aminoglycoside therapy for nosocomial pneumonia caused by gram-negative bacteria. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43:623–629

137. Schentag JJ, Smith IL, Swanson DJ, et al: Role for dual individualization with cefmenoxime. Am J Med 1984; 77:43–50

138. Crandon JL, Bulik CC, Kuti JL, et al: Clinical pharmacodynamics of cefepime in patients infected with Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother 2010; 54:1111–1116

139. McKinnon PS, Paladino JA, Schentag JJ: Evaluation of area under the inhibitory curve (AUIC) and time above the minimum inhibitory concentration (T>MIC) as predictors   of outcome for cefepime and ceftazidime in serious bacterial infections. Int J Antimicrob Agents 2008; 31:345–351

140. Roberts JA, Abdul-Aziz MH, Davis JS, et al: Continuous versus Intermittent β-Lactam Infusion in Severe Sepsis. A Meta-analysis of Individual Patient Data from Randomized Trials. Am J Respir Crit Care Med 2016; 194:681–691

141. Barza M, Ioannidis JP, Cappelleri JC, et al: Single or multiple daily doses of aminoglycosides: a meta-analysis. BMJ 1996;312:338–345

142. Hatala R, Dinh T, Cook DJ: Once-daily aminoglycoside dosing in immunocompetent adults: a meta-analysis. Ann Intern Med 1996;124:717–725

143. Zelenitsky SA, Ariano RE: Support for higher ciprofloxacin AUC 24/ MIC targets in treating Enterobacteriaceae bloodstream infection. J Antimicrob Chemother 2010; 65:1725–1732

144. Dunbar LM, Wunderink RG, Habib MP, et al: High-dose, shortcourse levofloxacin for community-acquired pneumonia: a new treatment paradigm. Clin Infect Dis 2003; 37:752–760

145. Rybak MJ, Lomaestro BM, Rotschafer JC, et al: Vancomycin therapeutic guidelines: a summary of consensus recommendations from the infectious diseases Society of America, the American Society of Health-System Pharmacists, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists. Clin Infect Dis 2009;49:325–327

146. Matsumoto K, Takesue Y, Ohmagari N, et al: Practice guidelines for therapeutic drug monitoring of vancomycin: a consensus review of the Japanese Society of Chemotherapy and the Japanese  Society of Therapeutic Drug Monitoring. J Infect Chemother 2013;19:365–380

147. Steinmetz T, Eliakim-Raz N, Goldberg E, et al: Association of vancomycin serum concentrations with efficacy in patients with MRSA

infections: a systematic review and meta-analysis. Clin Microbiol Infect 2015; 21:665–673

148. Mohamed AF, Karaiskos I, Plachouras D, et al: Application of a loading dose of colistin methanesulfonate in critically ill patients: population pharmacokinetics, protein binding, and prediction of bacterial kill. Antimicrob Agents Chemother 2012; 56:4241–4249

149. Pea F, Brollo L, Viale P, et al: Teicoplanin therapeutic drug monitoring in critically ill patients: a retrospective study emphasizing the importance of a loading dose. J Antimicrob Chemother 2003; 51:971–975

150. Pea F, Viale P: Bench-to-bedside review: Appropriate antibiotic therapy in severe sepsis and septic shock–does the dose matter? Crit Care 2009; 13:214

151. Wang JT, Fang CT, Chen YC, et al: Necessity of a loading dose when using vancomycin in critically ill patients. J Antimicrob Chemother 2001; 47:246

152. Kumar A: An alternate pathophysiologic paradigm of sepsis and septic shock: implications for optimizing antimicrobial therapy. Virulence 2014; 5:80–97

153. Rhodes NJ, MacVane SH, Kuti JL, et al: Impact of loading doses on the time to adequate predicted beta-lactam concentrations in prolonged and continuous infusion dosing schemes. Clin Infect Dis 2014; 59:905–907

154. Lodise TP Jr, Lomaestro B, Drusano GL: Piperacillin-tazobactam for Pseudomonas aeruginosa infection: clinical implications of an extended-infusion dosing strategy. Clin Infect Dis 2007;44:357–363

155. Yost RJ, Cappelletty DM; RECEIPT Study group: The Retrospective Cohort of Extended-Infusion Piperacillin-Tazobactam (RECEIPT) study: a multicenter study. Pharmacotherapy 2011; 31:767–775

156. Falagas ME, Tansarli GS, Ikawa K, et al: Clinical outcomes with extended or continuous versus short-term intravenous infusion of carbapenems and piperacillin/tazobactam: a systematic review and meta-analysis. Clin Infect Dis 2013; 56:272–282

157. Yusuf E, Spapen H, Piérard D: Prolonged vs intermittent infusion of piperacillin/tazobactam in critically ill patients: a narrative and systematic review. J Crit Care 2014; 29:1089–1095

158. Mah GT, Mabasa VH, Chow I, et al: Evaluating outcomes associated with alternative dosing strategies for piperacillin/tazobactam: a qualitative systematic review. Ann Pharmacother 2012; 46:265–275

159. Roberts JA, Abdul-Aziz MH, Lipman J, et al; International Society of Anti-Infective Pharmacology and the Pharmacokinetics and Pharmacodynamics Study Group of the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases: Individualised antibiotic dosing for patients who are critically ill: challenges and potential solutions. Lancet Infect Dis 2014; 14:498–509

160. Baptista JP, Sousa E, Martins PJ, et al: Augmented renal clearance in septic patients and implications for vancomycin optimisation. Int J Antimicrob Agents 2012; 39:420–423

161. Hobbs AL, Shea KM, Roberts KM, et al: Implications of Augmented Renal Clearance on Drug Dosing in Critically Ill Patients: A Focus on Antibiotics. Pharmacotherapy 2015;  35:1063–1075

162. Udy AA, Varghese JM, Altukroni M, et al: Subtherapeutic initial β-lactam concentrations in select critically ill patients: association between augmented renal clearance and low trough drug concentrations. Chest 2012; 142:30–39

163. Blot S, Koulenti D, Akova M, et al: Does contemporary vancomycin dosing achieve therapeutic targets in a heterogeneous clinical cohort of critically ill patients? Data from the multinational DALI study. Crit Care 2014; 18:R99

164. Roberts JA, Paul SK, Akova M, et al; DALI Study: DALI: defining antibiotic levels in intensive care unit patients: are current β-lactam antibiotic doses sufficient for critically ill patients? Clin Infect Dis 2014; 58:1072–1083

165. Taccone FS, Laterre PF, Spapen H, et al: Revisiting the loading dose of amikacin for patients with severe sepsis and septic shock. Crit Care 2010; 14:R53

166. Rea RS, Capitano B, Bies R, et al: Suboptimal aminoglycoside dosing in critically ill patients. Ther Drug Monit 2008; 30:674–681

167. Kumar A, Safdar N, Kethireddy S, et al: A survival benefit of combination antibiotic therapy for serious infections associated with sepsis and septic shock is contingent only on the risk of death: a meta-analytic/ meta-regression study. Crit Care Med 2010; 38:1651–1664

168. Kumar A, Zarychanski R, Light B, et al; Cooperative Antimicrobial Therapy of Septic Shock (CATSS) Database Research Group: Early combination antibiotic therapy yields improved survival compared with monotherapy in septic shock: a propensity-matched analysis Crit Care Med 2010; 38:1773–1785

169. Al-Hasan MN, Wilson JW, Lahr BD, et al: Beta-lactam and fluoroquinolone combination antibiotic therapy for bacteremia caused by gram-negative bacilli. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:1386–1394

170. Delannoy PY, Boussekey N, Devos P, et al: Impact of combination therapy with aminoglycosides on the outcome of ICU-acquired bacteraemias. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2012; 31:2293–2299

171. Díaz-Martín A, Martínez-González ML, Ferrer R, et al; Edusepsis Study Group: Antibiotic prescription patterns in the empiric therapy of severe sepsis: combination of antimicrobials with different mechanisms of action reduces mortality. Crit Care 2012; 16:R223

172. Martin-Loeches I, Lisboa T, Rodriguez A, et al: Combination antibiotic therapy with macrolides improves survival in intubated patients with community-acquired pneumonia. Intensive Care Med 2010; 36:612–620

173. Brunkhorst FM, Oppert M, Marx G, et al; German Study Group Competence Network Sepsis (SepNet): Effect of empirical treatment with moxifloxacin and meropenem vs meropenem on sepsis-related organ dysfunction in patients with severe sepsis: a randomized trial. JAMA 2012; 307:2390–2399

174. Safdar N, Handelsman J, Maki DG: Does combination antimicrobial therapy reduce mortality in Gram-negative bacteraemia? A metaanalysis. Lancet Infect Dis 2004; 4:519–527

175. Paul M, Silbiger I, Grozinsky S, Soares-Weiser K, Leibovici L: Beta lactam antibiotic monotherapy versus beta lactam-aminoglycoside antibiotic combination therapy for sepsis. Cochrane Database Syst Rev. 2006;(1):CD003344

176. Rodríguez A, Mendia A, Sirvent JM, et al; CAPUCI Study Group: Combination antibiotic therapy improves survival in patients with community-acquired pneumonia and shock. Crit Care Med 2007;35:1493–1498

177. Baddour LM, Yu VL, Klugman KP, et al; International Pneumococcal Study Group: Combination antibiotic therapy lowers mortality among severely ill patients with pneumococcal bacteremia. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170:440–444

178. Hilf M, Yu VL, Sharp J, et al: Antibiotic therapy for Pseudomonas aeruginosa bacteremia: outcome correlations in a prospective study of 200 patients. Am J Med 1989;87:540–546

179. Tumbarello M, Viale P, Viscoli C, et al: Predictors of mortality in bloodstream infections caused by Klebsiella pneumoniae  carbapenemase-producing K. pneumoniae: importance of combination therapy. Clin Infect Dis 2012; 55:943–950

180. Bass SN, Bauer SR, Neuner EA, et al: Impact of combination antimicrobial therapy on mortality risk for critically ill patients with carbapenem- resistant bacteremia. Antimicrob Agents Chemother 2015;59:3748–3753

181. Poulikakos P, Tansarli GS, Falagas ME: Combination antibiotic treatment versus monotherapy for multidrug-resistant, extensively drug-resistant, and pandrug-resistant Acinetobacter infections: a systematic review. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2014;33:1675–1685

182. Falagas ME, Lourida P, Poulikakos P, et al: Antibiotic treatment of infections due to carbapenem-resistant Enterobacteriaceae: systematic evaluation of the available evidence. Antimicrob Agents Chemother 2014; 58:654–663

183. Hu Y, Li L, Li W, et al: Combination antibiotic therapy versus monotherapy for Pseudomonas aeruginosa bacteraemia: a meta-analysis of retrospective and prospective studies. Int J Antimicrob Agents 2013; 42:492–496

184. Vardakas KZ, Tansarli GS, Bliziotis IA, et al: β-Lactam plus aminoglycoside or fluoroquinolone combination versus β-lactam monotherapy for Pseudomonas aeruginosa infections: a meta-analysis. Int J Antimicrob Agents 2013; 41:301–310

185. Stevens DL, Tanner MH, Winship J, et al: Severe group A streptococcal infections associated with a toxic shock-like syndrome and scarlet fever toxin A. N Engl J Med 1989; 321:1–7

186. Zimbelman J, Palmer A, Todd  J: Improved outcome of clindamycin compared with beta-lactam antibiotic treatment for invasive Streptococcus pyogenes infection. Pediatr Infect Dis J 1999;18:1096–1100

187. Paul M, Soares-Weiser K, Leibovici L: Beta lactam monotherapy versus beta lactam-aminoglycoside combination therapy for fever with neutropenia: systematic review and meta-analysis. BMJ 2003;326:1111

188. Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA, et al; Infectious Diseases Society of America: Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer: 2010 update by the infectious diseases society of america. Clin Infect Dis 2011; 52:e56–e93

189. Gomes Silva BN, Andriolo RB, Atallah AN, Salomão R: De-escalation of antimicrobial treatment for adults with sepsis, severe sepsis or septic shock. Cochrane Database Syst Rev. 2010;(12):CD007934

190. Morel J, Casoetto J, Jospé R, et al: De-escalation as part of a global strategy of empiric antibiotherapy management. A retrospective study in a medico-surgical intensive care unit. Crit Care 2010; 14:R225

191. Joung MK, Lee JA, Moon SY, et al: Impact of de-escalation therapy on clinical outcomes for intensive care unit-acquired pneumonia. Crit Care 2011; 15:R79

192. Leone M, Bechis C, Baumstarck K, et al; AZUREA Network Investigators: De-escalation versus continuation of empirical antimicrobial treatment in severe sepsis: a multicenter non-blinded randomized noninferiority trial. Intensive Care Med 2014;40:1399–1408

193. Riccio LM, Popovsky KA, Hranjec T, et al: Association of excessive duration of antibiotic therapy for intra-abdominal infection with subsequent extra-abdominal infection and death: a study of 2,552 consecutive infections. Surg Infect (Larchmt) 2014; 15:417–424

194. Aarts MA, Brun-Buisson C, Cook DJ, et al: Antibiotic management of suspected nosocomial ICU-acquired infection: does prolonged empiric therapy improve outcome? Intensive Care Med 2007;33:1369–1378

195. Stevens V, Dumyati G, Fine LS, et al: Cumulative antibiotic exposures over time and the risk of Clostridium difficile infection. Clin

Infect Dis 2011; 53:42–48

196. Goossens H: Antibiotic consumption and link to resistance. Clin Microbiol Infect 2009; 15 Suppl 3:12–15

197. Chastre J, Wolff M, Fagon JY, et al; PneumA Trial Group: Comparison of 8 vs 15 days of antibiotic therapy for ventilator-associated pneumonia in adults: a randomized trial. JAMA 2003; 290:2588–2598

198. Choudhury G, Mandal P, Singanayagam A, et al: Seven-day antibiotic courses have similar efficacy to prolonged courses in severe community-acquired pneumonia–a propensity-adjusted analysis. Clin Microbiol Infect 2011; 17:1852–1858

199. Pugh R, Grant C, Cooke RP, Dempsey G: Short-course versus prolonged-course antibiotic therapy for hospital-acquired pneumonia in critically ill adults. Cochrane Database Syst Rev. 2015;(8):CD007577

200. Sawyer RG, Claridge JA, Nathens AB, et al: Trial of short-course antimicrobial therapy for intraabdominal infection. N Engl J Med 2015; 372:1996–2005

201. Eliakim-Raz N, Yahav D, Paul M, et al: Duration of antibiotic treatment for acute pyelonephritis and septic urinary tract infection– 7 days or less versus longer treatment: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Antimicrob Chemother 2013;68:2183–2191

202. Rattan R, Allen CJ, Sawyer RG, et al: Patients with Complicated Intra-Abdominal Infection Presenting with Sepsis Do Not Require Longer Duration of Antimicrobial Therapy. J Am Coll Surg 2016;222:440–446

203. Hepburn MJ, Dooley DP, Skidmore PJ, et al: Comparison of shortcourse (5 days) and standard (10 days) treatment for uncomplicated cellulitis. Arch Intern Med 2004; 164:1669–1674

204. Chaudhry ZI, Nisar S, Ahmed U, Ali M: Short course of antibiotic treatment in spontaneous bacterial peritonitis: a randomized controlled study. J Coll Physicians Surg Pak. 2000;10(8):284–288

205. Jack L, Bal AM, Harte S, et al: International guidelines: the need to standardize the management of candidaemia. Infect Dis (Lond) 2016; 48:779–781

206. Baddour LM, Wilson WR, Bayer AS, et al; American Heart Association Committee on Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease of the Council on Cardiovascular Disease in the Young, Council on Clinical Cardiology, Council on Cardiovascular Surgery and Anesthesia, and Stroke Council: Infective Endocarditis in Adults: Diagnosis, Antimicrobial Therapy, and Management of Complications: A Scientific Statement for Healthcare Professionals From the American Heart Association. Circulation 2015; 132:1435–1486

207. Habib G, Lancellotti P, Antunes MJ, et al; Document Reviewers: 2015 ESC Guidelines for the management of infective endocarditis: The Task Force for the Management of Infective Endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC). Endorsed by: European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS), the European Association of Nuclear Medicine (EANM). Eur Heart J 2015; 36:3075–3128

208. Weiss CH, Moazed F, McEvoy CA, et al: Prompting physicians to address a daily checklist and process of care and clinical outcomes: a single-site study. Am J Respir Crit Care Med 2011; 184:680–686

209. Aguado JM, Vázquez L, Fernández-Ruiz M, et al; PCRAGA Study Group; Spanish Stem Cell Transplantation Group; Study Group of Medical Mycology of the Spanish Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases; Spanish Network for Research in Infectious Copyright © 2017 by the Society of Critical Care Medicine and Wolters Kluwer Health, Inc. All Rights Reserved. Special Article Critical Care Medicine www.ccmjournal.org 529 Diseases: Serum galactomannan versus a combination of galactomannan and polymerase chain reaction-based Aspergillus DNA detection for early therapy of invasive aspergillosis in high-risk hematological patients: a randomized controlled trial. Clin Infect Dis 2015; 60:405–414

210. Hou TY, Wang SH, Liang SX, et al: The Screening Performance of Serum 1,3-Beta-D-Glucan in Patients with Invasive Fungal Diseases: A Meta-Analysis of Prospective Cohort Studies. PLoS One 2015; 10:e0131602

211. Schuetz P, Briel M, Christ-Crain M, et al: Procalcitonin to guide initiation and duration of antibiotic treatment in acute respiratory infections: an individual patient data meta-analysis. Clin Infect Dis 2012; 55:651–662

212. Matthaiou DK, Ntani G, Kontogiorgi M, et al: An ESICM systematic review and meta-analysis of procalcitonin-guided antibiotic therapy algorithms in adult critically ill patients. Intensive Care Med 2012;38:940–949

213. Prkno A, Wacker C, Brunkhorst FM, et al: Procalcitonin-guided therapy in intensive care unit patients with severe sepsis and septic shock–a systematic review and meta-analysis. Crit Care 2013;17:R291

214. Westwood M, Ramaekers B, Whiting P, et al: Procalcitonin testing to guide antibiotic therapy for the treatment of sepsis in intensive care settings and for suspected bacterial infection in emergency department settings: a systematic review and cost-effectiveness analysis. Health Technol Assess. 2015;19(96):v–xxv, 1–236

215. Wacker C, Prkno A, Brunkhorst FM, et al: Procalcitonin as a diagnostic marker for sepsis: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis 2013; 13:426–435

216. Soni NJ, Samson DJ, Galaydick JL, et al: Procalcitonin-guided antibiotic therapy: a systematic review and meta-analysis. J Hosp Med 2013; 8:530–540

217. de Jong E, van Oers JA, Beishuizen A, et al: Efficacy and safety of procalcitonin guidance in reducing the duration of antibiotic treatment in critically ill patients: a randomised, controlled, open-label trial. Lancet Infect Dis 2016; 16:819–827

218. Lesprit P, Landelle C, Girou E, et al: Reassessment of intravenous antibiotic therapy using a reminder or direct counselling. J Antimicrob Chemother 2010; 65:789–795

219. Paul M, Dickstein Y, Raz-Pasteur A: Antibiotic de-escalation for bloodstream infections and pneumonia: systematic review and metaanalysis. Clin Microbiol Infect 2016; 22:960–967

220. Schuetz P, Kutz A, Grolimund E, et al; ProHOSP Study Group: Excluding infection through procalcitonin testing improves outcomes of congestive heart failure patients presenting with acute respiratory symptoms: results from the randomized ProHOSP trial. Int J Cardiol 2014; 175:464–472

221. Hoeboer SH, van der Geest PJ, Nieboer D, et al: The diagnostic accuracy of procalcitonin for bacteraemia: a systematic review and meta-analysis. Clin Microbiol Infect 2015; 21:474–481

222. Jimenez MF, Marshall JC; International Sepsis Forum: Source control in the management of sepsis. Intensive Care Med 2001; 27 Suppl 1:S49–S62

223. Azuhata T, Kinoshita K, Kawano D, et al: Time from admission to initiation of surgery for source control is a critical determinant of survival in patients with gastrointestinal perforation with associated septic shock. Crit Care 2014; 18:R87

224. Bloos F, Thomas-Rüddel D, Rüddel H, et al; MEDUSA Study Group: Impact of compliance with infection management guidelines on outcome in patients with severe sepsis: a prospective observational multi-center study. Crit Care 2014; 18:R42

225. Moss RL, Musemeche CA, Kosloske AM: Necrotizing fasciitis in children: prompt recognition and aggressive therapy improve survival. J Pediatr Surg 1996; 31:1142–1146 226. Wong CH, Chang HC, Pasupathy S, et al: Necrotizing fasciitis: clinical presentation, microbiology, and determinants of mortality. J Bone Joint Surg Am 2003; 85-A:1454–1460

227. Chao WN, Tsai CF, Chang HR, et al: Impact of timing of surgery on outcome of Vibrio vulnificus-related necrotizing fasciitis. Am J Surg 2013; 206:32–39

228. Buck DL, Vester-Andersen M, Møller MH; Danish Clinical Register of Emergency Surgery: Surgical delay is a critical determinant of . survival in perforated peptic ulcer. Br J Surg 2013; 100:1045–1049

229. Karvellas CJ, Abraldes JG, Zepeda-Gomez S, et al; Cooperative Antimicrobial Therapy of Septic Shock (CATSS) Database Research Group: The impact of delayed biliary decompression and antimicrobial therapy in 260 patients with cholangitis-associated septic shock. Aliment Pharmacol Ther 2016; 44:755–766

230. Maitland K, Kiguli S, Opoka RO, et al; FEAST Trial Group: Mortality after fluid bolus in African children with severe infection. N Engl J Med 2011; 364:2483–2495

231. Acheampong A, Vincent JL: A positive fluid balance is an independent prognostic factor in patients with sepsis. Crit Care 2015; 19:251 232. Brotfain E, Koyfman L, Toledano R, et al: Positive fluid balance as a major predictor of clinical outcome of patients with sepsis/septic shock after ICU discharge. Am J Emerg Med 2016; 34:2122–2126

233. Mitchell KH, Carlbom D, Caldwell E, et al: Volume Overload: Prevalence, Risk Factors, and Functional Outcome in Survivors of Septic Shock. Ann Am Thorac Soc 2015; 12:1837–1844

234. de Oliveira FS, Freitas FG, Ferreira EM, et al: Positive fluid balance as a prognostic factor for mortality and acute kidney injury in severe sepsis and septic shock. J Crit Care 2015; 30:97–101

235. Malbrain ML, Marik PE, Witters I, et al: Fluid overload, de-resuscitation, and outcomes in critically ill or injured patients: a systematic review with suggestions for clinical practice. Anaesthesiol Intensive Ther 2014; 46:361–380

236. Yunos NM, Bellomo R, Hegarty C, et al: Association between a chloride-liberal vs chloride-restrictive intravenous fluid administration strategy and kidney injury in critically ill adults. JAMA 2012;308:1566–1572

237. Rochwerg B, Alhazzani W, Sindi A, et al; Fluids in Sepsis and Septic Shock Group: Fluid resuscitation in sepsis: a systematic review and network meta-analysis. Ann Intern Med 2014; 161:347–355

238. Young P, Bailey M, Beasley R, et al; SPLIT Investigators; ANZICS CTG: Effect of a Buffered Crystalloid Solution vs Saline on Acute Kidney Injury Among Patients in the Intensive Care Unit: The SPLIT Randomized Clinical Trial. JAMA 2015; 314:1701–1710

239. Finfer S, Norton R, Bellomo R, et al: The SAFE study: saline vs. albumin for fluid resuscitation in the critically ill. Vox Sang 2004; 87 Suppl 2:123–131

240. Delaney AP, Dan A, McCaffrey J, et al: The role of albumin as a  resuscitation fluid for patients with sepsis: a systematic review and metaanalysis. Crit Care Med 2011; 39:386–391

241. Rochwerg B, Alhazzani W, Gibson A, et al; FISSH Group (Fluids in Sepsis and Septic Shock): Fluid type and the use of renal replacement therapy in sepsis: a systematic review and network meta-analysis. Intensive Care Med 2015; 41:1561–1571

242. Xu JY, Chen QH, Xie JF, et al: Comparison of the effects of albumin and crystalloid on mortality in adult patients with severe sepsis and septic shock: a meta-analysis of randomized clinical trials. Crit Care 2014; 18:702

243. Uhlig C, Silva PL, Deckert S, et al: Albumin versus crystalloid solutions in patients with the acute respiratory distress syndrome: a systematic review and meta-analysis. Crit Care 2014; 18:R10

244. Patel A, Laffan MA, Waheed U, et al: Randomised trials of human albumin for adults with sepsis: systematic review and meta-analysis with trial sequential analysis of all-cause mortality. BMJ 2014;349:g4561

245. Jiang L, Jiang S, Zhang M, et al: Albumin versus other fluids for fluid resuscitation in patients with sepsis: a meta-analysis. PLoS One 2014; 9:e114666

246. Boldt J, Heesen M, Müller M, et al: The effects of albumin versus hydroxyethyl starch solution on cardiorespiratory and circulatory variables in critically ill patients. Anesth Analg 1996; 83:254–261

247. Boldt J, Heesen M, Welters I, et al: Does the type of volume therapy influence endothelial-related coagulation in the critically ill? Br J Anaesth 1995; 75:740–746

248. Boldt J, Müller M, Heesen M, et al: Influence of different volume therapies on platelet function in the critically ill. Intensive Care Med 1996; 22:1075–1081

249. Caironi P, Tognoni G, Masson S, et al; ALBIOS Study Investigators: Albumin replacement in patients with severe sepsis or septic shock. N Engl J Med 2014; 370:1412–1421

250. Haase N, Perner A, Hennings LI, et al: Hydroxyethyl starch 130/0.38- 0.45 versus crystalloid or albumin in patients with sepsis: systematic review with meta-analysis and trial sequential analysis. BMJ 2013;346:f839

251. Moeller C, Fleischmann C, Thomas-Rueddel D, et al: How safe is gelatin? A systematic review and meta-analysis of gelatin-containing plasma expanders vs crystalloids and albumin. J Crit Care 2016; 35:75–83

252. Day NP, Phu NH, Bethell DP, et al: The effects of dopamine and adrenaline infusions on acid-base balance and systemic haemodynamics in severe infection. Lancet 1996; 348:219–223

253. De Backer D, Creteur J, Silva E, et al: Effects of dopamine, norepinephrine, and epinephrine on the splanchnic circulation in septic shock: which is best? Crit Care Med 2003; 31:1659–1667

254. Martin C, Papazian L, Perrin G, et al: Norepinephrine or dopamine for the treatment of hyperdynamic septic shock? Chest 1993;103:1826–1831

255. Martin C, Viviand X, Leone M, et al: Effect of norepinephrine on the outcome of septic shock. Crit Care Med 2000; 28:2758–2765

256. Bollaert PE, Bauer P, Audibert G, et al: Effects of epinephrine on hemodynamics and oxygen metabolism in dopamine-resistant septic shock. Chest 1990; 98:949–953

257. Levy B, Bollaert PE, Charpentier C, et al: Comparison of norepinephrine and dobutamine to epinephrine for hemodynamics, lactate metabolism, and gastric tonometric variables in septic shock: a prospective, randomized study. Intensive Care Med 1997; 23:282–287

258. Zhou SX, Qiu HB, Huang YZ, et al: Effects of norepinephrine, epinephrine, and norepinephrine-dobutamine on systemic and gastric mucosal oxygenation in septic shock. Acta Pharmacol Sin 2002;23:654–658

259. Mackenzie SJ, Kapadia F, Nimmo GR, et al: Adrenaline in treatment of septic shock: effects on haemodynamics and oxygen transport. Intensive Care Med 1991; 17:36–39

260. Moran JL, O’Fathartaigh MS, Peisach AR, et al: Epinephrine as an inotropic agent in septic shock: a dose-profile analysis. Crit Care Med 1993; 21:70–77

261. Yamazaki T, Shimada Y, Taenaka N, et al: Circulatory responses to afterloading with phenylephrine in hyperdynamic sepsis. Crit Care Med 1982; 10:432–435

262. Regnier B, Rapin M, Gory G, et al: Haemodynamic effects of dopamine in septic shock. Intensive Care Med 1977; 3:47–53

263. Beck GCh, Brinkkoetter P, Hanusch C, et al: Clinical review: immunomodulatory effects of dopamine in general inflammation. Crit Care. 2004;8(6):485–491

264. Avni T, Lador A, Lev S, et al: Vasopressors for the Treatment of Septic Shock: Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS One 2015; 10:e0129305

265. Myburgh JA, Higgins A, Jovanovska A, et al; CAT Study investigators: A comparison of epinephrine and norepinephrine in critically ill patients. Intensive Care Med 2008; 34:2226–2234

266. Landry DW, Levin HR, Gallant EM, et al: Vasopressin deficiency contributes to the vasodilation of septic shock. Circulation 1997;95:1122–1125

267. Patel BM, Chittock DR, Russell JA, et al: Beneficial effects of short-term vasopressin infusion during severe septic shock. Anesthesiology 2002; 96:576–582

268. Dünser MW, Mayr AJ, Ulmer H, et al: Arginine vasopressin in advanced vasodilatory shock: a prospective, randomized, controlled study. Circulation 2003; 107:2313–2319

269. Lauzier F, Lévy B, Lamarre P, et al: Vasopressin or norepinephrine in early hyperdynamic septic shock: a randomized clinical trial. Intensive Care Med 2006; 32:1782–1789

270. Holmes CL, Walley KR, Chittock DR, et al: The effects of vasopressin on hemodynamics and renal function in severe septic shock: a case series. Intensive Care Med 2001; 27:1416–1421

271. Malay MB, Ashton RC Jr, Landry DW, et al: Low-dose vasopressin in the treatment of vasodilatory septic shock. J Trauma 1999; 47:699–703; discussion 703

272. O’Brien A, Clapp L, Singer M: Terlipressin for norepinephrine-resistant septic shock. Lancet 2002; 359:1209–1210

273. Sharshar T, Blanchard A, Paillard M, et al: Circulating vasopressin levels in septic shock. Crit Care Med 2003; 31:1752–1758

274. Russell JA, Walley KR, Singer J, et al; VASST Investigators: Vasopressin versus norepinephrine infusion in patients with septic shock. N Engl J Med 2008; 358:877–887

275. Dünser MW, Mayr AJ, Tür A, et al: Ischemic skin lesions as a complication of continuous vasopressin infusion in catecholamine-resistant vasodilatory shock: incidence and risk factors. Crit Care Med 2003; 31:1394–1398

276. Gordon AC, Mason AJ, Thirunavukkarasu N, et al; VANISH Investigators: Effect of Early Vasopressin vs Norepinephrine on Kidney Failure in Patients With Septic Shock: The VANISH Randomized Clinical Trial. JAMA 2016; 316:509–518

277. Albanèse J, Leone M, Delmas A, et al: Terlipressin or norepinephrine in hyperdynamic septic shock: a prospective, randomized study. Crit Care Med 2005; 33:1897–1902

278. Morelli A, Ertmer C, Lange M, et al: Effects of short-term simultaneous infusion of dobutamine and terlipressin in patients with septic shock: the DOBUPRESS study. Br J Anaesth 2008; 100:494–503 279. Morelli A, Ertmer C, Rehberg S, et al: Continuous terlipressin versus vasopressin infusion in septic shock (TERLIVAP): a randomized, controlled pilot study. Crit Care 2009; 13:R130

280. Zhou F, Mao Z, Zeng X, et al: Vasopressors in septic shock: a systematic review and network meta-analysis. Ther Clin Risk Manag 2015; 11:1047–1059

281. De Backer D, Aldecoa C, Njimi H, et al: Dopamine versus norepinephrine in the treatment of septic shock: a meta-analysis*. Crit Care Med 2012; 40:725–730

282. De Backer D, Biston P, Devriendt J, et al; SOAP II Investigators: Comparison of dopamine and norepinephrine in the treatment of shock. N Engl J Med 2010; 362:779–789

283. Parker MM, Shelhamer JH, Bacharach SL, et al: Profound but reversible myocardial depression in patients with septic shock. Ann Intern Med 1984; 100:483–490

284. Gattinoni L, Brazzi L, Pelosi P, et al: A trial of goal-oriented hemodynamic therapy in critically ill patients. SvO2 Collaborative Group. N Engl J Med 1995; 333:1025–1032

285. Hayes MA, Timmins AC, Yau EH, et al: Elevation of systemic oxygen delivery in the treatment of critically ill patients. N Engl J Med 1994; 330:1717–1722

286. Hollenberg SM, Ahrens TS, Annane D, et al: Practice parameters for hemodynamic support of sepsis in adult patients: 2004 update. Crit Care Med 2004; 32:1928–1948

287. Annane D, Vignon P, Renault A, et al; CATS Study Group: Norepinephrine plus dobutamine versus epinephrine alone for management of septic shock: a randomised trial. Lancet 2007; 370:676–684

288. ProCess Investigators, Yealy DM, Kellum JA, et al: A randomized trial of protocol-based care for early septic shock. N Engl J Med. 2014;370(18):1683–1693

289. ARISE Investigators, Anzics Clinical Trials Group, Peake SL, et al: Goal-directed resuscitation for patients with early septic shock. N Engl J Med. 2014;371(16):1496–1506

290. Barton P, Garcia J, Kouatli A, et al: Hemodynamic effects of i.v. milrinone lactate in pediatric patients with septic shock. A prospective, double-blinded, randomized, placebo-controlled, interventional study. Chest 1996; 109:1302–1312

291. Morelli A, Teboul JL, Maggiore SM, et al: Effects of levosimendan on right ventricular afterload in patients with acute respiratory distress syndrome: a pilot study. Crit Care Med 2006; 34:2287–2293

292. Morelli A, De Castro S, Teboul JL, et al: Effects of levosimendan on systemic and regional hemodynamics in septic myocardial depression. Intensive Care Med 2005; 31:638–644

293. Gordon AC, Perkins GD, Singer M, et al: Levosimendan for the prevention of acute organ dysfunction in sepsis. N Engl J Med. [Epub ahead of print]

294. Cohn JN: Blood pressure measurement in shock. Mechanism of inaccuracy in ausculatory and palpatory methods. JAMA 1967;

199:118–122

295. Hollenberg SM, Parrillo JE. Shock. In: Braunwald E, Isselbacher KJ, Wilson JD, et al. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 14th ed. New York: McGraw-Hill; 1997:214–222

296. Scheer B, Perel A, Pfeiffer UJ: Clinical review: complications and risk factors of peripheral arterial catheters used for haemodynamic monitoring in anaesthesia and intensive care medicine. Crit Care 2002; 6:199–204

297. Gu WJ, Wu XD, Wang F, et al: Ultrasound Guidance Facilitates Radial Artery Catheterization: A Meta-analysis With Trial Sequential Analysis of Randomized Controlled Trials. Chest 2016; 149:166–179

298. O’Horo JC, Maki DG, Krupp AE, et al: Arterial catheters as a source of bloodstream infection: a systematic review and meta-analysis. Crit Care Med 2014; 42:1334–1339

299. Annane D, Bellissant E, Bollaert PE, et al: Corticosteroids in the treatment of severe sepsis and septic shock in adults: a systematic review. JAMA 2009; 301:2362–2375

300. Bollaert PE, Charpentier C, Levy B, et al: Reversal of late septic shock with supraphysiologic doses of hydrocortisone. Crit Care Med 1998; 26:645–650

301. Briegel J, Forst H, Haller M, et al: Stress doses of hydrocortisone reverse hyperdynamic septic shock: a prospective, randomized, double-blind, single-center study. Crit Care Med 1999; 27:723–732

302. Sprung CL, Annane D, Keh D, et al; CORTICUS Study Group: Hydrocortisone therapy for patients with septic shock. N Engl J Med 2008; 358:111–124

303. Sligl WI, Milner DA Jr, Sundar S, et al: Safety and efficacy of corticosteroids for the treatment of septic shock: A systematic review and meta-analysis. Clin Infect Dis 2009; 49:93–101

304. Annane D, Bellissant E, Bollaert PE, Briegel J, Keh D, Kupfer Y: Corticosteroids for treating sepsis. Cochrane Database Syst Rev. 2015(12):CD002243

305. Volbeda M, Wetterslev J, Gluud C, et al: Glucocorticosteroids for sepsis: systematic review with meta-analysis and trial sequential analysis. Intensive Care Med 2015; 41:1220–1234

306. Annane D, Sébille V, Charpentier C, et al: Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock. JAMA 2002; 288:862–871

307. Briegel J, Sprung CL, Annane D, et al; CORTICUS Study Group: Multicenter comparison of cortisol as measured by different methods in samples of patients with septic shock. Intensive Care Med 2009; 35:2151–2156

308. Allolio B, Dörr H, Stuttmann R, et al: Effect of a single bolus of etomidate upon eight major corticosteroid hormones and plasma ACTH. Clin Endocrinol (Oxf) 1985; 22:281–286

309. Jabre P, Combes X, Lapostolle F, et al; KETASED Collaborative Study Group: Etomidate versus ketamine for rapid sequence intubation in acutely ill patients: a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2009; 374:293–300

310. Oppert M, Schindler R, Husung C, et al: Low-dose hydrocortisone improves shock reversal and reduces cytokine levels in early hyperdynamic septic shock. Crit Care Med 2005; 33:2457–2464

311. Yildiz O, Doganay M, Aygen B, et al: Physiological-dose steroid therapy in sepsis [ISRCTN36253388]. Crit Care 2002; 6:251–259

312. Keh D, Boehnke T, Weber-Cartens S, et al: Immunologic and hemodynamic effects of “low-dose” hydrocortisone in septic shock: a double-blind, randomized, placebo-controlled, crossover study. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167:512–520

313. Huh JW, Choi HS, Lim CM, et al: Low-dose hydrocortisone treatment for patients with septic shock: a pilot study comparing 3days with 7days. Respirology 2011; 16:1088–1095

314. Keh D, Trips E, Marx G, et al; SepNet–Critical Care Trials Group: Effect of Hydrocortisone on Development of Shock Among Patients With Severe Sepsis: The HYPRESS Randomized Clinical Trial. JAMA 2016; 316:1775–1785

315. Weber-Carstens S, Deja M, Bercker S, et al: Impact of bolus application of low-dose hydrocortisone on glycemic control in septic shock patients. Intensive Care Med 2007; 33:730–733

316. Holst LB, Haase N, Wetterslev J, et al; TRISS Trial Group; Scandinavian Critical Care Trials Group: Lower versus higher hemoglobin threshold for transfusion in septic shock. N Engl J Med 2014; 371:1381–1391

317. Corwin HL, Gettinger A, Pearl RG, et al; EPO Critical Care Trials Group: Efficacy of recombinant human erythropoietin in critically ill patients: a randomized controlled trial. JAMA 2002; 288:2827–2835

318. Corwin HL, Gettinger A, Rodriguez RM, et al: Efficacy of recombinant human erythropoietin in the critically ill patient: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Crit Care Med 1999;27:2346–2350

319. Liumbruno G, Bennardello F, Lattanzio A, et al; Italian Society of Transfusion Medicine and Immunohaematology (SIMTI) Work Group: Recommendations for the transfusion of plasma and platelets. Blood Transfus 2009; 7:132–150

320. British Committee for Standards in Haematology, Blood Transfusion Task Force. Guidelines for the use of platelet transfusions. Br J Haematol. 2003;122(1):10–23

321. Diedrich B, Remberger M, Shanwell A, et al: A prospective randomized trial of a prophylactic platelet transfusion trigger of 10 x 10(9) per L versus 30 x 10(9) per L in allogeneic hematopoietic progenitor cell transplant recipients. Transfusion 2005; 45:1064–1072

322. Kaufman RM, Djulbegovic B, Gernsheimer T, et al; AABB: Platelet transfusion: a clinical practice guideline from the AABB. Ann Intern Med 2015; 162:205–213

323. Schiffer CA, Anderson KC, Bennett CL, et al; American Society of Clinical Oncology: Platelet transfusion for patients with cancer: clinical practice guidelines of the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol 2001; 19:1519–1538

324. Stanworth SJ, Estcourt LJ, Llewelyn CA, et al; TOPPS Study Investigators: Impact of prophylactic platelet transfusions on bleeding events in patients with hematologic malignancies: a subgroup analysis of a randomized trial. Transfusion 2014; 54:2385–2393

325. Stanworth SJ, Estcourt LJ, Powter G, et al; TOPPS Investigators: A no-prophylaxis platelet-transfusion strategy for hematologic cancers. N Engl J Med 2013; 368:1771–1780

326. Wandt H, Schaefer-Eckart K, Wendelin K, et al; Study Alliance Leukemia: Therapeutic platelet transfusion versus routine prophylactic transfusion in patients with haematological malignancies: an open-label, multicentre, randomised study. Lancet 2012;380:1309–1316

327. Zumberg MS, del Rosario ML, Nejame CF, et al: A prospective randomized trial of prophylactic platelet transfusion and bleeding incidence in hematopoietic stem cell transplant recipients: 10,000/L versus 20,000/microL trigger. Biol Blood Marrow Transplant 2002; 8:569–576

328. Werdan K, Pilz G, Bujdoso O, et al; Score-Based Immunoglobulin Therapy of Sepsis (SBITS) Study Group: Score-based immunoglobulin G therapy of patients with sepsis: the SBITS study. Crit Care Med 2007; 35:2693–2701

329. Alejandria MM, Lansang MA, Dans LF, Mantaring JB 3rd: Intravenous immunoglobulin for treating sepsis, severe sepsis and septic shock. Cochrane Database Syst Rev. 2013(9):CD001090

330. Soares MO, Welton NJ, Harrison DA, et al: An evaluation of the feasibility, cost and value of information of a multicentre randomized controlled trial of intravenous immunoglobulin for sepsis (severe sepsis and septic shock): incorporating a systematic review, metaanalysis and value of information analysis. Health Technol Assess 2012; 16:1–186

331. Laupland KB, Kirkpatrick AW, Delaney A: Polyclonal intravenous immunoglobulin for the treatment of severe sepsis and septic shock in critically ill adults: a systematic review and meta-analysis. Crit Care Med 2007; 35:2686–2692

332. Pildal J, Gøtzsche PC: Polyclonal immunoglobulin for treatment of bacterial sepsis: a systematic review. Clin Infect Dis 2004; 39:38–46

333. Kreymann KG, de Heer G, Nierhaus A, et al: Use of polyclonal immunoglobulins as adjunctive therapy for sepsis or septic shock. Crit Care Med 2007; 35:2677–2685

334. Shankar-Hari M, Culshaw N, Post B, et al: Endogenous IgG hypogammaglobulinaemia in critically ill adults with sepsis: systematic review and meta-analysis. Intensive Care Med 2015; 41:1393–1401

335. Turgeon AF, Hutton B, Fergusson DA, et al: Meta-analysis: intravenous immunoglobulin in critically ill adult patients with sepsis. Ann Intern Med 2007; 146:193–203

336. Zhou F, Peng Z, Murugan R, et al: Blood purification and mortality in sepsis: a meta-analysis of randomized trials. Crit Care Med 2013;41:2209–2220

337. Payen DM, Guilhot J, Launey Y, et al; ABDOMIX Group: Early use of polymyxin B hemoperfusion in patients with septic shock due to peritonitis: a multicenter randomized control trial. Intensive Care Med 2015; 41:975–984

338. Klein DJ, Foster D, Schorr CA, et al: The EUPHRATES trial (Evaluating the Use of Polymyxin B Hemoperfusion in a Randomized controlled trial of Adults Treated for Endotoxemia and Septic shock): study protocol for a randomized controlled trial. Trials 2014; 15:218

339. Livigni S, Bertolini G, Rossi C, et al; GiViTI: Gruppo Italiano per la Valutazione degli Interventi in Terapia Intensiva (Italian Group for the Evaluation of Interventions in Intensive Care Medicine) is an independent collaboration network of Italian Intensive Care units: Efficacy of coupled plasma filtration adsorption (CPFA) in patients with septic shock: a multicenter randomised controlled clinical trial. BMJ Open 2014; 4:e003536

340. Allingstrup M, Wetterslev J, Ravn FB, et al: Antithrombin III for critically ill patients. Cochrane Database Syst Rev 2016; 2:CD005370

341. Warren BL, Eid A, Singer P, et al; KyberSept Trial Study Group: Caring for the critically ill patient. High-dose antithrombin III in severe sepsis: a randomized controlled trial. JAMA 2001; 286:1869–1878

342. Vincent JL, Ramesh MK, Ernest D, et al: A randomized, doubleblind, placebo-controlled, Phase 2b study to evaluate the safety and efficacy of recombinant human soluble thrombomodulin, ART-123, in patients with sepsis and suspected disseminated intravascular coagulation. Crit Care Med 2013; 41:2069–2079

343. Yamakawa K, Ogura H, Fujimi S, et al: Recombinant human soluble thrombomodulin in sepsis-induced disseminated intravascular coagulation: a multicenter propensity score analysis. Intensive Care Med 2013; 39:644–652

344. Zarychanski R, Abou-Setta AM, Kanji S, et al; Canadian Critical Care Trials Group: The efficacy and safety of heparin in patients with sepsis: a systematic review and metaanalysis. Crit Care Med 2015; 43:511–518

345. Ranieri VM, Thompson BT, Barie PS, et al; PROWESS-SHOCK Study Group: Drotrecogin alfa (activated) in adults with septic shock. N Engl J Med 2012; 366:2055–2064

346. Bernard GR, Artigas A, Brigham KL, et al: The American-European consensus conference on ARDS. Definitions, mechanisms, relevant outcomes, and clinical-trial coordination. Am J Respir Crit Care Med. 1994;149(3):818–824

347. Ranieri VM, Rubenfeld GD, Thompson BT, et al; ARDS Definition Task Force: Acute respiratory distress syndrome: the Berlin Definition. JAMA 2012; 307:2526–2533

348. Amato MB, Barbas CS, Medeiros DM, et al: Effect of a protectiveventilation strategy on mortality in the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 1998; 338:347–354

349. Brochard L, Roudot-Thoraval F, Roupie E, et al: Tidal volume reduction for prevention of ventilator-induced lung injury in acute respiratory distress syndrome. The Multicenter Trail Group on Tidal Volume reduction in ARDS. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158:1831–1838

350. Brower RG, Matthay MA, Morris A, et al: Ventilation with lower tidal volumes as compared with traditional tidal volumes for acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med. 2000;342(18):1301–1308

351. Brower RG, Shanholtz CB, Fessler HE, et al: Prospective, randomized, controlled clinical trial comparing traditional versus reduced tidal volume ventilation in acute respiratory distress syndrome patients. Crit Care Med 1999; 27:1492–1498

352. Eichacker PQ, Gerstenberger EP, Banks SM, et al: Meta-analysis of acute lung injury and acute respiratory distress syndrome trials testing low tidal volumes. Am J Respir Crit Care Med 2002;166:1510–1514

353. Burns KE, Adhikari NK, Slutsky AS, et al: Pressure and volume limited ventilation for the ventilatory management of patients with acute lung injury: a systematic review and meta-analysis. PLoS One 2011;6:e14623

354. Putensen C, Theuerkauf N, Zinserling J, et al: Meta-analysis: ventilation strategies and outcomes of the acute respiratory distress syndrome and acute lung injury. Ann Intern Med 2009; 151:566–576

355. Marini JJ, Gattinoni L: Ventilatory management of acute respiratory distress syndrome: a consensus of two. Crit Care Med 2004; 32:250–255

356. Tobin MJ: Culmination of an era in research on the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2000; 342:1360–1361

357. Hager DN, Krishnan JA, Hayden DL, et al; ARDS Clinical Trials Network: Tidal volume reduction in patients with acute lung injury when plateau pressures are not high. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172:1241–1245

358. Checkley W, Brower R, Korpak A, et al; Acute Respiratory Distress Syndrome Network Investigators: Effects of a clinical trial on mechanical ventilation practices in patients with acute lung injury. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177:1215–1222

359. Amato MB, Meade MO, Slutsky AS, et al: Driving pressure and survival in the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2015;372:747–755

360. Gattinoni L, Marcolin R, Caspani ML, et al: Constant mean airway pressure with different patterns of positive pressure breathing during the adult respiratory distress syndrome. Bull Eur Physiopathol Respir 1985; 21:275–279

361. Marini JJ, Ravenscraft SA: Mean airway pressure: physiologic determinants and clinical importance–Part 1: Physiologic determinants and measurements. Crit Care Med 1992; 20:1461–1472

362. Pesenti A, Marcolin R, Prato P, et al: Mean airway pressure vs. positive end-expiratory pressure during mechanical ventilation. Crit Care Med 1985; 13:34–37

363. Brower RG, Lanken PN, MacIntyre N, et al; National Heart, Lung, and Blood Institute ARDS Clinical Trials Network: Higher versus lower positive end-expiratory pressures in patients with the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2004; 351:327–336

364. Meade MO, Cook DJ, Guyatt GH, et al; Lung Open Ventilation Study Investigators: Ventilation strategy using low tidal volumes, recruitment maneuvers, and high positive end-expiratory pressure for acute lung injury and acute respiratory distress syndrome: a randomized controlled trial. JAMA 2008; 299:637–645

365. Mercat A, Richard JC, Vielle B, et al; Expiratory Pressure (Express) Study Group: Positive end-expiratory pressure setting in adults with

acute lung injury and acute respiratory distress syndrome: a randomized controlled trial. JAMA 2008; 299:646–655

366. Villar J, Kacmarek RM, Pérez-Méndez L, et al: A high positive endexpiratory pressure, low tidal volume ventilatory strategy improves outcome in persistent acute respiratory distress syndrome: a randomized, controlled trial. Crit Care Med 2006; 34:1311–1318

367. Briel M, Meade M, Mercat A, et al: Higher vs lower positive end-expiratory pressure in patients with acute lung injury and acute respiratory distress syndrome: systematic review and meta-analysis. JAMA 2010; 303:865–873

368. Goligher EC, Kavanagh BP, Rubenfeld GD, et al: Oxygenation response to positive end-expiratory pressure predicts mortality in acute respiratory distress syndrome. A secondary analysis of the LOVS and ExPress trials. Am J Respir Crit Care Med 2014; 190:70–76

369. Talmor D, Sarge T, Malhotra A, et al: Mechanical ventilation guided by esophageal pressure in acute lung injury. N Engl J Med 2008;359:2095–2104

370. Amato MB, Barbas CS, Medeiros DM, et al: Beneficial effects of the “open lung approach” with low distending pressures in acute respiratory distress syndrome. A prospective randomized study on mechanical ventilation. Am J Respir Crit Care Med 1995;152:1835–1846

371. Gattinoni L, Caironi P, Cressoni M, et al: Lung recruitment in patients with the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2006;354:1775–1786

372. Pipeling MR, Fan E: Therapies for refractory hypoxemia in acute respiratory distress syndrome. JAMA 2010; 304:2521–2527

373. Fan E, Wilcox ME, Brower RG, et al: Recruitment maneuvers for acute lung injury: a systematic review. Am J Respir Crit Care Med 2008; 178:1156–1163

374. Guérin C, Reignier J, Richard JC, et al; PROSEVA Study Group: Prone positioning in severe acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2013; 368:2159–2168

375. Beitler JR, Shaefi S, Montesi SB, et al: Prone positioning reduces mortality from acute respiratory distress syndrome in the low tidal volume era: a meta-analysis. Intensive Care Med 2014;40:332–341

376. Jolliet P, Bulpa P, Chevrolet JC: Effects of the prone position on gas exchange and hemodynamics in severe acute respiratory distress syndrome. Crit Care Med 1998; 26:1977–1985

377. Lamm WJ, Graham MM, Albert RK: Mechanism by which the prone position improves oxygenation in acute lung injury. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150:184–193

378. Stocker R, Neff T, Stein S, et al: Prone postioning and low-volume pressure-limited ventilation improve survival in patients with severe ARDS. Chest 1997; 111:1008–1017

379. Guerin C, Gaillard S, Lemasson S, et al: Effects of systematic prone positioning in hypoxemic acute respiratory failure: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 292:2379–2387

380. Peek GJ, Mugford M, Tiruvoipati R, et al; CESAR trial collaboration: Efficacy and economic assessment of conventional ventilatory support versus extracorporeal membrane oxygenation for severe adult respiratory failure (CESAR): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2009; 374:1351–1363

381. Sud S, Sud M, Friedrich JO, et al: High frequency oscillation in patients with acute lung injury and acute respiratory distress syndrome (ARDS): systematic review and meta-analysis. BMJ 2010;340:c2327

382. Noah MA, Peek GJ, Finney SJ, et al: Referral to an extracorporeal membrane oxygenation center and mortality among patients with severe 2009 influenza A(H1N1). JAMA 2011; 306:1659–1668

383. Checkley W: Extracorporeal membrane oxygenation as a first-line treatment strategy for ARDS: is the evidence sufficiently strong? JAMA 2011; 306:1703–1704

384. Ferguson ND, Cook DJ, Guyatt GH, et al; OSCILLATE Trial Investigators; Canadian Critical Care Trials Group: High-frequency oscillation in early acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2013; 368:795–805

385. Young D, Lamb SE, Shah S, et al; OSCAR Study Group: Highfrequency oscillation for acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2013; 368:806–813

386. Meade MO, Cook DJ, Guyatt GH, et al; Lung Open Ventilation Study Investigators: Ventilation strategy using low tidal volumes, recruitment maneuvers, and high positive end-expiratory pressure for acute lung injury and acute respiratory distress syndrome: a randomized controlled trial. JAMA 2008; 299:637–645

387. Antonelli M, Conti G, Rocco M, et al: A comparison of noninvasive positive-pressure ventilation and conventional mechanical ventilation in patients with acute respiratory failure. N Engl J Med 1998; 339:429–435

388. Ferrer M, Esquinas A, Leon M, et al: Noninvasive ventilation in severe hypoxemic respiratory failure: a randomized clinical trial. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:1438–1444

389. Frat JP, Thille AW, Mercat A, et al; FLORALI Study Group; REVA Network: High-flow oxygen through nasal cannula in acute hypoxemic respiratory failure. N Engl J Med 2015; 372:2185–2196

390. Klessig HT, Geiger HJ, Murray MJ, et al: A national survey on the practice patterns of anesthesiologist intensivists in the use of muscle relaxants. Crit Care Med 1992; 20:1341–1345

391. Murray MJ, Cowen J, DeBlock H, et al; Task Force of the American College of Critical Care Medicine (ACCM) of the Society of Critical Care Medicine (SCCM), American Society of Health-System Pharmacists, American College of Chest Physicians: Clinical practice guidelines for sustained neuromuscular blockade in the adult critically ill patient. Crit Care Med 2002; 30:142–156

392. Hansen-Flaschen JH, Brazinsky S, Basile C, et al: Use of sedating drugs and neuromuscular blocking agents in patients requiring mechanical ventilation for respiratory failure. A national survey. JAMA 1991; 266:2870–2875

393. Freebairn RC, Derrick J, Gomersall CD, et al: Oxygen delivery, oxygen consumption, and gastric intramucosal pH are not improved by a computer-controlled, closed-loop, vecuronium infusion in severe sepsis and septic shock. Crit Care Med 1997; 25:72–77

394. Papazian L, Forel JM, Gacouin A, et al; ACURASYS Study Investigators: Neuromuscular blockers in early acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2010; 363:1107–1116

395. Alhazzani W, Alshahrani M, Jaeschke R, et al: Neuromuscular blocking agents in acute respiratory distress syndrome: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Crit Care 2013; 17:R43

396. Forel JM, Roch A, Marin V, et al: Neuromuscular blocking agents decrease inflammatory response in patients presenting with acute respiratory distress syndrome. Crit Care Med 2006; 34:2749–2757

397. Shapiro BA, Warren J, Egol AB, et al: Practice parameters for sustained neuromuscular blockade in the adult critically ill patient: an executive summary. Society of Critical Care Medicine. Crit Care Med 1995; 23:1601–1605

398. Meyer KC, Prielipp RC, Grossman JE, et al: Prolonged weakness after infusion of atracurium in two intensive care unit patients. Anesth Analg 1994; 78:772–774

399. Lacomis D, Petrella JT, Giuliani MJ: Causes of neuromuscular weakness in the intensive care unit: a study of ninety-two patients. Muscle Nerve 1998; 21:610–617

400. Johnson KL, Cheung RB, Johnson SB, et al: Therapeutic paralysis of critically ill trauma patients: perceptions of patients and their family members. Am J Crit Care 1999; 8:490–498

401. Ballard N, Robley L, Barrett D, et al: Patients’ recollections of therapeutic paralysis in the intensive care unit. Am J Crit Care 2006; 15:86–94; quiz 95

402. Murray MJ, DeBlock H, Erstad B, et al: Clinical Practice Guidelines for Sustained Neuromuscular Blockade in the Adult Critically Ill Patient. Crit Care Med 2016; 44:2079–2103

403. Sibbald WJ, Short AK, Warshawski FJ, et al: Thermal dye measurements of extravascular lung water in critically ill patients. Intravascular Starling forces and extravascular lung water in the adult respiratory distress syndrome. Chest 1985; 87:585–592

404. Martin GS, Mangialardi RJ, Wheeler AP, et al: Albumin and furosemide therapy in hypoproteinemic patients with acute lung injury. Crit Care Med 2002; 30:2175–2182

405. Mitchell JP, Schuller D, Calandrino FS, et al: Improved outcome based on fluid management in critically ill patients requiring pulmonary artery catheterization. Am Rev Respir Dis 1992; 145:990–998

406. Schuller D, Mitchell JP, Calandrino FS, et al: Fluid balance during pulmonary edema. Is fluid gain a marker or a cause of poor outcome? Chest 1991; 100:1068–1075

407. Wiedemann HP, Wheeler AP, Bernard GR, et al: Comparison of two fluid-management strategies in acute lung injury. N Engl J Med. 2006;354(24):2564–2575

408. Perkins GD, McAuley DF, Thickett DR, et al: The beta-agonist lung injury trial (BALTI): a randomized placebo-controlled clinical trial. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173:281–287

409. Gao Smith F, Perkins GD, Gates S, et al; BALTI-2 study investigators: Effect of intravenous β-2 agonist treatment on clinical outcomes in acute respiratory distress syndrome (BALTI-2): a multicentre, randomized controlled trial. Lancet 2012; 379:229–235

410. Matthay MA, Brower RG, Carson S, et al: Randomized, placebo- controlled clinical trial of an aerosolized beta(2)-agonist for treatment of acute lung injury. Am J Respir Crit Care Med. 2011;184(5):561–568

411. Matthay MA, Brower RG, Carson S, et al: Randomized, placebo-controlled clinical trial of an aerosolized beta(2)-agonist for treatment of acute lung injury. Am J Respir Crit Care Med. 2011;184(5):561–568

412. Singh B, Tiwari AK, Singh K, et al: β2 agonist for the treatment of acute lung injury: a systematic  eview and meta-analysis. Respir Care 2014; 59:288–296

413. Connors AF Jr, Speroff T, Dawson NV, et al: The effectiveness of right heart catheterization in the initial care of critically ill patients. SUPPORT Investigators. JAMA 1996; 276:889–897

414. Iberti TJ, Fischer EP, Leibowitz AB, et al: A multicenter study of physicians’ knowledge of the pulmonary artery catheter. Pulmonary Artery Catheter Study Group. JAMA 1990; 264:2928–2932

415. Osman D, Ridel C, Ray P, et al: Cardiac filling pressures are not appropriate to predict hemodynamic response to volume challenge. Crit Care Med 2007; 35:64–68

416. Richard C, Warszawski J, Anguel N, et al; French Pulmonary Artery Catheter Study Group: Early use of the pulmonary artery catheter and outcomes in patients with shock and acute respiratory distress syndrome: a randomized controlled trial. JAMA 2003; 290:2713–2720

417. Wheeler AP, Bernard GR, Thompson BT, et al: Pulmonary artery versus central venous catheter to guide treatment of acute lung injury. N Engl J Med. 2006;354(21):2213–2224

418. Harvey S, Harrison DA, Singer M, et al; PAC-Man study collaboration: Assessment of the clinical effectiveness of pulmonary artery catheters in management of patients in intensive care (PAC-Man): a randomised controlled trial. Lancet 2005; 366:472–477

419. Rhodes A, Cusack RJ, Newman PJ, Grounds RM, Bennett ED: A randomised, controlled trial of the pulmonary artery catheter in critically ill patients. Intensive Care Med. 2002;28(3):256–264

420. Sandham JD, Hull RD, Brant RF, et al; Canadian Critical Care Clinical Trials Group: A randomized, controlled trial of the use of pulmonary-artery catheters in high-risk surgical patients. N Engl J Med 2003; 348:5–14

421. Shah MR, Hasselblad V, Stevenson LW, et al: Impact of the pulmonary artery catheter in critically ill patients: meta-analysis of randomized clinical trials. JAMA 2005; 294:1664–1670

422. Petrucci N, De Feo C: Lung protective ventilation strategy for the acute respiratory distress syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2013(2):CD003844

423. Futier E, Constantin JM, Paugam-Burtz C, et al; IMPROVE Study Group: A trial of intraoperative low-tidal-volume ventilation in abdominal surgery. N Engl J Med 2013; 369:428–437

424. Pinheiro de Oliveira R, Hetzel MP, dos Anjos Silva M, Dallegrave D, Friedman G: Mechanical ventilation with high tidal volume induces inflammation in patients without lung disease. Crit Care. 2010;14(2):R39

425. Drakulovic MB, Torres A, Bauer TT, et al: Supine body position as a risk factor for nosocomial pneumonia in mechanically ventilated patients: a randomised trial. Lancet 1999;354:1851–1858

426. van Nieuwenhoven CA, Vandenbroucke-Grauls C, van Tiel FH, et al: Feasibility and effects of the semirecumbent position to prevent ventilator-associated pneumonia: a randomized study. Crit Care Med 2006; 34:396–402

427. Ouellette DR, Patel S, Girard TD, et al: Liberation from mechanical ventilation: an official American College of Chest Physicians/American Thoracic Society clinical practice guideline: inspiratory pressure augmentation during spontaneous breathing trials, protocols minimizing sedation, and non-invasive ventilation immediately after extubation. Chest. 2016 [Epub ahead of print]

428. Blackwood B, Burns KE, Cardwell CR, O’Halloran P: Protocolized versus non-protocolized weaning for reducing the duration of mechanical ventilation in critically ill adult patients. Cochrane Database Syst Rev. 2014(11):CD006904

429. Ely EW, Baker AM, Dunagan DP, et al: Effect on the duration of mechanical ventilation of identifying patients capable of breathing spontaneously. N Engl J Med 1996; 335:1864–1869

430. Kress JP, Pohlman AS, O’Connor MF, et al: Daily interruption of sedative infusions in critically ill patients undergoing mechanical ventilation. N Engl J Med 2000; 342:1471–1477

431. Girard TD, Kress JP, Fuchs BD, et al: Efficacy and safety of a paired sedation and ventilator weaning protocol for mechanically ventilated patients in intensive care (Awakening and Breathing Controlled trial): a randomised controlled trial. Lancet 2008; 371:126–134

432. Sevransky JE, Checkley W, Herrera P, et al; United States Critical Illness and Injury Trials  Group-Critical Illness Outcomes Study Investigators: Protocols and Hospital Mortality in Critically Ill Patients: The United States Critical Illness and Injury Trials Group Critical Illness Outcomes Study. Crit Care Med 2015; 43:2076–2084

433. Schweickert WD, Pohlman MC, Pohlman AS, et al: Early physical and occupational therapy in mechanically ventilated, critically ill patients: a randomised controlled trial. Lancet 2009; 373:1874–1882

434. Shehabi Y, Bellomo R, Reade MC, et al; Sedation Practice in Intensive Care Evaluation (SPICE) Study Investigators; ANZICS Clinical Trials Group: Early intensive care sedation predicts longterm mortality in ventilated critically ill patients. Am J Respir Crit Care Med 2012; 186:724–731

435. Brook AD, Ahrens TS, Schaiff R, et al: Effect of a nursing-implemented sedation protocol on the duration of mechanical ventilation. Crit Care Med 1999; 27:2609–2615

436. Bucknall TK, Manias E, Presneill JJ: A randomized trial of protocoldirected sedation management for mechanical ventilation in an Australian intensive care unit. Crit Care Med 2008; 36:1444–1450 437. Kollef MH, Levy NT, Ahrens TS, et al: The use of continuous i.v. sedation is associated with prolongation of mechanical ventilation. Chest 1998; 114:541–548

438. Carson SS, Kress JP, Rodgers JE, et al: A randomized trial of intermittent lorazepam versus propofol with daily interruption in mechanically ventilated patients. Crit Care Med 2006; 34:1326–1332

439. Mehta S, Burry L, Cook D, et al; SLEAP Investigators; Canadian Critical Care Trials Group: Daily sedation interruption in mechanically ventilated critically ill patients cared for with a sedation protocol: a randomized controlled trial. JAMA 2012; 308:1985–1992

440. Jansen JP, Naci H: Is network meta-analysis as valid as standard pairwise meta-analysis? It all depends on the distribution of effect modifiers. BMC Med 2013; 11:159

441. Strøm T, Martinussen T, Toft P: A protocol of no sedation for critically ill patients receiving mechanical ventilation: a randomised trial. Lancet 2010; 375:475–480

442. Lonardo NW, Mone MC, Nirula R, et al: Propofol is associated with favorable outcomes compared with benzodiazepines in ventilated intensive care unit patients. Am J Respir Crit Care Med 2014; 189:1383–1394

443. Fraser GL, Devlin JW, Worby CP, et al: Benzodiazepine versus nonbenzodiazepine-based sedation for mechanically ventilated, critically ill adults: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Crit Care Med 2013; 41:S30–S38

444. Reade MC, Eastwood GM, Bellomo R, et al; DahLIA Investigators; Australian and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group: Effect of Dexmedetomidine Added to Standard Care on Ventilator-Free Time in Patients With Agitated Delirium: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2016; 315:1460–1468

445. Barr J, Fraser GL, Puntillo K, et al; American College of Critical Care Medicine: Clinical practice guidelines for the management of pain, agitation, and delirium in adult patients in the intensive care unit. Crit Care Med 2013; 41:263–306

446. van den Berghe G, Wouters P, Weekers F, et al: Intensive insulin therapy in critically ill patients. N Engl J Med 2001; 345:1359–1367

447. Van den Berghe G, Wilmer A, Hermans G, et al: Intensive insulin therapy in the medical ICU. N Engl J Med 2006; 354:449–461

448. Arabi YM, Dabbagh OC, Tamim HM, et al: Intensive versus conventional insulin therapy: a randomized controlled trial in medical and surgical critically ill patients. Crit Care Med 2008;36:3190–3197

449. Brunkhorst FM, Engel C, Bloos F, et al; German Competence Network Sepsis (SepNet): Intensive insulin therapy and pentastarch resuscitation in severe sepsis. N Engl J Med 2008; 358:125–139

450. De La Rosa Gdel C, Donado JH, Restrepo AH, et al: Strict glycaemic control in patients hospitalised in a mixed medical and surgical intensive care unit: a randomised clinical trial. Crit Care. 2008;12(5):R120

451. Finfer S, Blair D, Bellomo R, et al: Intensive versus conventional glucose control in critically ill patients. N Engl J Med. 2009;360(13):1283–1297

452. Annane D, Cariou A, Maxime V, et al: Corticosteroid treatment and intensive insulin therapy for septic shock in adults: a randomized controlled trial. JAMA. 2010;303(4):341–348

453. Kalfon P, Giraudeau B, Ichai C, et al; CGAO-REA Study Group: Tight computerized versus conventional glucose control in the ICU: a randomized controlled trial. Intensive Care Med 2014; 40:171–181

454. Preiser JC, Devos P, Ruiz-Santana S, et al: A prospective randomized multi-centre controlled trial on tight glucose control by intensive insulin therapy in adult intensive care units: the Glucontrol study. Intensive Care Med 2009; 35:1738–1748

455. Zhang RH, W; Li, T et al: Evaluation of optimal goal of glucose control in critically ill patients. Chinese J Clin Nutr. 2008;16:204–208

456. Friedrich JO, Chant C, Adhikari NK: Does intensive insulin therapy really reduce mortality in critically ill surgical patients? A reanalysis of meta-analytic data. Crit Care 2010; 14:324

457. Griesdale DE, de Souza RJ, van Dam RM, et al: Intensive insulin therapy and mortality among critically ill patients: a meta-analysis including NICE-SUGAR study data. CMAJ 2009; 180:821–827

458. Kansagara D, Fu R, Freeman M, et al: Intensive insulin therapy in hospitalized patients: a systematic review. Ann Intern Med 2011;154:268–282

459. Marik PE, Preiser JC: Toward understanding tight glycemic control in the ICU: a systematic review and metaanalysis. Chest 2010;137:544–551

460. Wiener RS, Wiener DC, Larson RJ: Benefits and risks of tight glucose control in critically ill adults: a meta-analysis. JAMA 2008;300:933–944

461. Ling Y, Li X, Gao X: Intensive versus conventional glucose control in critically ill patients: a meta-analysis of randomized controlled trials. Eur J Intern Med 2012; 23:564–574

462. Song F, Zhong LJ, Han L, et al: Intensive insulin therapy for septic patients: a meta-analysis of randomized controlled trials. Biomed Res Int 2014; 2014:698265

463. American Diabetes Association: Standards of medical care in diabetes—2014. Diabetes Care. 2014;37 Suppl 1:S14–S80

 464. Marvin MR, Inzucchi SE, Besterman BJ: Computerization of the Yale insulin infusion protocol and potential insights into causes of hypoglycemia with intravenous insulin. Diabetes Technol Ther 2013;15:246–252

465. Qaseem A, Chou R, Humphrey LL, et al; Clinical Guidelines Committee of the American College of Physicians: Inpatient glycemic control: best practice advice from the Clinical Guidelines Committee of the American College of Physicians. Am J Med Qual 2014; 29:95–98

466. Siegelaar SE, Hermanides J, Oudemans-van Straaten HM, et al: Mean glucose during ICU admission is related to mortality by a U-shaped curve in surgical and medical patients: a retrospective cohort study. Crit Care 2010; 14:R224

467. Badawi O, Waite MD, Fuhrman SA, et al: Association between intensive care unit-acquired dysglycemia and in-hospital mortality. Crit Care Med 2012; 40:3180–3188

468. Finfer S, Liu B, Chittock DR, et al: Hypoglycemia and risk of death in critically ill patients. N Engl J Med. 2012;367(12):1108–1118

469. Kalfon P, Le Manach Y, Ichai C, et al; CGAO-REA Study Group: Severe and multiple hypoglycemic episodes are associated with increased risk of death in ICU patients. Crit Care 2015; 19:153

470. Krinsley JS: Glycemic variability: a strong independent predictor of mortality in critically ill patients. Crit Care Med 2008; 36:3008–3013

471. Todi S, Bhattacharya M: Glycemic variability and outcome in critically ill. Indian J Crit Care Med 2014; 18:285–290

472. Kauffmann RM, Hayes RM, Jenkins JM, et al: Provision of balanced nutrition protects against hypoglycemia in the critically ill surgical patient. JPEN J Parenter Enteral Nutr 2011; 35:686–694

473. Egi M, Bellomo R, Stachowski E, et al: Blood glucose concentration and outcome of critical illness: the impact of diabetes. Crit Care Med 2008; 36:2249–2255

474. Krinsley JS: Glycemic variability and mortality in critically ill patients: the impact of diabetes. J Diabetes Sci Technol 2009;3:1292–1301

475. Krinsley JS, Preiser JC: Time in blood glucose range 70 to 140 mg/dl >80% is strongly associated with increased survival in non-diabetic critically ill adults. Crit Care 2015; 19:179

476. Egi M, Bellomo R, Stachowski E, et al: The interaction of chronic and acute glycemia with mortality in critically ill patients with diabetes. Crit Care Med 2011; 39:105–111

477. Sandler V, Misiasz MR, Jones J, et al: Reducing the risk of hypoglycemia associated with intravenous insulin: experience with a computerized insulin infusion program in 4 adult intensive care units. J Diabetes Sci Technol 2014; 8:923–929

478. Pereira AJ, Corrêa TD, de Almeida FP, et al: Inaccuracy of Venous Point-of-Care Glucose Measurements in Critically Ill Patients: A Cross-Sectional Study. PLoS One 2015; 10:e0129568

479. Hoedemaekers CW, Klein Gunnewiek JM, Prinsen MA, et al: Accuracy of bedside glucose measurement from three glucometers in critically ill patients. Crit Care Med 2008; 36:3062–3066

480. Inoue S, Egi M, Kotani J, et al: Accuracy of blood-glucose measurements using glucose meters and arterial blood gas analyzers in critically ill adult patients: systematic review. Crit Care 2013; 17:R48

481. Kanji S, Buffie J, Hutton B, et al: Reliability of point-of-care testing for glucose measurement in critically ill adults. Crit Care Med 2005;33:2778–2785

482. Khan AI, Vasquez Y, Gray J, et al: The variability of results between point-of-care testing glucose meters and the central laboratory analyzer.Arch Pathol Lab Med 2006; 130:1527–1532

483. Rice MJ, Coursin DB: Glucose Meters: Here Today, Gone Tomorrow? Crit Care Med 2016; 44:e97–100

 484. Klonoff DC, Draznin B, Drincic A, et al: PRIDE Statement on the Need for a Moratorium on the CMS Plan to Cite Hospitals for Performing Point-of-Care Capillary Blood Glucose Monitoring on Critically Ill Patients. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100:3607–3612

485. Wilson M, Weinreb J, Hoo GW: Intensive insulin therapy in critical care: a review of 12 protocols. Diabetes Care 2007; 30:1005–1011

486. Dortch MJ, Mowery NT, Ozdas A, et al: A computerized insulin infusion titration protocol improves glucose control with less hypoglycemia compared to a manual titration protocol in a trauma intensive care unit. JPEN J Parenter Enteral Nutr 2008; 32:18–27

487. Newton CA, Smiley D, Bode BW, et al: A comparison study of continuous insulin infusion protocols in the medical intensive care unit: computer-guided vs. standard column-based algorithms. J Hosp Med 2010; 5:432–437

488. Bartlett RH, Mault JR, Dechert RE, et al: Continuous arteriovenous hemofiltration: improved survival in surgical acute renal failure? Surgery 1986; 100:400–408

489. Bellomo R, Farmer M, Parkin G, et al: Severe acute renal failure: a comparison of acute continuous hemodiafiltration and conventional dialytic therapy. Nephron 1995; 71:59–64

490. Bellomo R, Mansfield D, Rumble S, et al: Acute renal failure in critical illness. Conventional dialysis versus acute continuous hemodiafiltration. ASAIO J 1992; 38:M654–M657

491. Kierdorf H. Continuous versus intermittent treatment: clinical results in acute renal failure. In: Sieberth HG, Mann H, Stummvoll HK, eds. Continuous Hemofiltration. Basel: Karger; 1991:1–12

492. Mauritz W, Sporn P, Schindler I, et al: [Acute renal failure in abdominal infection. Comparison of hemodialysis and continuous arteriovenous hemofiltration]. Anasth Intensivther Notfallmed 1986; 21:212–217

493. Guérin C, Girard R, Selli JM, et al: Intermittent versus continuous renal replacement therapy for acute renal failure in intensive care units: results from a multicenter prospective epidemiological survey. Intensive Care Med 2002; 28:1411–1418

494. van Bommel E, Bouvy ND, So KL, et al: Acute dialytic support for the critically ill: intermittent hemodialysis versus continuous arteriovenous hemodiafiltration. Am J Nephrol 1995; 15:192–200

495. Kellum JA, Angus DC, Johnson JP, et al: Continuous versus intermittent renal replacement therapy: a meta-analysis. Intensive Care Med 2002; 28:29–37

496. Tonelli M, Manns B, Feller-Kopman D: Acute renal failure in the intensive care unit: a systematic review of the impact of dialytic modality on mortality and renal recovery. Am J Kidney Dis 2002; 40:875–885

497. Augustine JJ, Sandy D, Seifert TH, et al: A randomized controlled trial comparing intermittent with continuous dialysis in patients with ARF. Am J Kidney Dis 2004; 44:1000–1007

498. Gasparović V, Filipović-Grcić I, Merkler M, et al: Continuous renal replacement therapy (CRRT) or intermittent hemodialysis (IHD)–what is the procedure of choice in critically ill patients? Ren Fail 2003; 25:855–862

499. Mehta RL, McDonald B, Gabbai FB, et al; Collaborative Group for Treatment of ARF in the ICU: A randomized clinical trial of continuous versus intermittent dialysis for acute renal failure. Kidney Int 2001; 60:1154–1163

500. Uehlinger DE, Jakob SM, Ferrari P, et al: Comparison of continuous and intermittent renal replacement therapy for acute renal failure. Nephrol Dial Transplant 2005; 20:1630–1637

501. Vinsonneau C, Camus C, Combes A, et al; Hemodiafe Study Group: Continuous venovenous haemodiafiltration versus intermittent haemodialysis for acute renal failure in patients with multiple-organ dysfunction syndrome: a multicentre randomised trial. Lancet 2006; 368:379–385

502. John S, Griesbach D, Baumgärtel M, et al: Effects of continuous haemofiltration vs intermittent haemodialysis on systemic haemodynamics and splanchnic regional perfusion in septic shock patients: a prospective, randomized clinical trial. Nephrol Dial Transplant 2001;16:320–327

503. Misset B, Timsit JF, Chevret S, et al: A randomized cross-over comparison of the hemodynamic response to intermittent hemodialysis and continuous hemofiltration in ICU patients with acute renal failure. Intensive Care Med 1996; 22:742–746

504. Bouman CS, Oudemans-Van Straaten HM, Tijssen JG, et al: Effects of early high-volume continuous venovenous hemofiltration on survival and recovery of renal function in intensive care patients with acute renal failure: a prospective, randomized trial. Crit Care Med 2002; 30:2205–2211

505. Ronco C, Bellomo R, Homel P, et al: Effects of different doses in continuous veno-venous haemofiltration on outcomes of acute renal failure: a prospective randomised trial. Lancet 2000; 356:26–30

506. Bellomo R, Cass A, Cole L, et al: Intensity of continuous renalreplacement therapy in critically ill patients. N Engl J Med. 2009;361(17):1627–1638

507. Palevsky PM, Zhang JH, O’Connor TZ, et al: Intensity of renal support in critically ill patients with acute kidney injury. N Engl J Med. 2008;359(1):7–20

508. Gaudry S, Hajage D, Schortgen F, et al; AKIKI Study Group: Initiation Strategies for Renal-Replacement Therapy in the Intensive Care Unit. N Engl J Med 2016; 375:122–133

509. Zarbock A, Kellum JA, Schmidt C, et al: Effect of Early vs Delayed Initiation of Renal Replacement Therapy on Mortality in Critically Ill Patients With Acute Kidney Injury: The ELAIN Randomized Clinical Trial. JAMA 2016; 315:2190–2199

510. Cooper DJ, Walley KR, Wiggs BR, et al: Bicarbonate does not  improve hemodynamics in critically ill patients who have lactic acidosis. A prospective, controlled clinical study. Ann Intern Med 1990; 112:492–498

511. Mathieu D, Neviere R, Billard V, et al: Effects of bicarbonate therapy on hemodynamics and tissue oxygenation in patients with lactic acidosis: a prospective, controlled clinical study. Crit Care Med 1991; 19:1352–1356

512. Cook D, Crowther M, Meade M, et al: Deep venous thrombosis in medical-surgical critically ill patients: prevalence, incidence, and risk factors. Crit Care Med 2005; 33:1565–1571

513. Kahn SR, Lim W, Dunn AS, et al: Prevention of VTE in nonsurgical patients: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2012;141(2 Suppl):e195S–e226S

514. Alhazzani W, Lim W, Jaeschke RZ, et al: Heparin thromboprophylaxis in medical-surgical critically ill patients: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Crit Care Med 2013; 41:2088–2098

515. Levi M, Levy M, Williams MD, et al; Xigris and Prophylactic HepaRin Evaluation in Severe Sepsis (XPRESS) Study Group: Prophylactic heparin in patients with severe sepsis treated with drotrecogin alfa (activated). Am J Respir Crit Care Med 2007; 176:483–490

516. Beitland S, Sandven I, Kjarvik LK, et al: Thromboprophylaxis with low molecular weight heparin versus unfractionated heparin in intensive care patients: a systematic review with meta-analysis and trial sequential analysis. Intensive Care Med 2015; 41:1209–1219

517. Phung OJ, Kahn SR, Cook DJ, et al: Dosing frequency of unfractionated heparin thromboprophylaxis: a meta-analysis. Chest 2011; 140:374–381

518. Mahan CE, Pini M, Spyropoulos AC: Venous thromboembolism prophylaxis with unfractionated heparin in the hospitalized medical patient: the case for thrice daily over twice daily dosing. Intern Emerg Med 2010; 5:299–306

 519. Junqueira DR, Perini E, Penholati RR, Carvalho MG: Unfractionated heparin versus low molecular weight heparin for avoiding heparininduced thrombocytopenia in postoperative patients. Cochrane Database Syst Rev. 2012(9):CD007557

520. Cook D, Meade M, Guyatt G, et al: Dalteparin versus unfractionated heparin in critically ill patients. N Engl J Med. 2011;364(14):1305–1314

521. Fowler RA, Mittmann N, Geerts W, et al; Canadian Critical Care Trials Group; Australia and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group: Cost-effectiveness of dalteparin vs unfractionated heparin for the prevention of venous thromboembolism in critically ill patients. JAMA 2014; 312:2135–2145

522. Douketis J, Cook D, Meade M, et al; Canadian Critical Care Trials Group: Prophylaxis against deep vein thrombosis in critically ill patients with severe renal insufficiency with the low-molecular-weight heparin dalteparin: an assessment of safety and pharmacodynamics: the DIRECT study. Arch Intern Med 2008; 168:1805–1812

523. Arabi YM, Alsolamy S, Al-Dawood A, et al: Thromboprophylaxis using combined intermittent pneumatic compression and pharmacologic prophylaxis versus pharmacologic prophylaxis alone in critically ill patients: study protocol for a randomized controlled trial. Trials 2016; 17:390

524. Kakkos SK, Caprini JA, Geroulakos G, Nicolaides AN, Stansby GP, Reddy  DJ: Combined intermittent pneumatic leg compression and pharmacological prophylaxis for prevention of venous thromboembolism in high-risk patients. Cochrane Database Syst Rev.2008;(4):CD005258

525. Falck-Ytter Y, Francis CW, Johanson NA, et al: Prevention of VTE in orthopedic surgery patients: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2012;141(2 Suppl):e278S–e325S

526. Gould MK, Garcia DA, Wren SM, et al: Prevention of VTE in nonorthopedic surgical patients: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141(2 Suppl):e227S–e277S

527. Pavon JM, Adam SS, Razouki ZA, et al: Effectiveness of Intermittent Pneumatic Compression Devices for Venous Thromboembolism Prophylaxis in High-Risk Surgical Patients: A Systematic Review. J Arthroplasty 2016; 31:524–532

528. Sachdeva A, Dalton M, Amaragiri SV, Lees T: Graduated compression stockings for prevention of deep vein thrombosis. Cochrane Database Syst Rev. 2014(12):CD001484

529. Arabi YM, Khedr M, Dara SI, et al: Use of intermittent pneumatic compression and not graduated compression stockings is associated with lower incident VTE in critically ill patients: a multiple propensity scores adjusted analysis. Chest 2013; 144:152–159

530. Cook DJ, Griffith LE, Walter SD, et al; Canadian Critical Care Trials Group: The attributable mortality and length of intensive care unit stay of clinically important gastrointestinal bleeding in critically ill patients. Crit Care 2001; 5:368–375

531. Bardou M, Quenot JP, Barkun A: Stress-related mucosal disease in the critically ill patient. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2015;12:98–107

532. Cook DJ, Fuller HD, Guyatt GH, et al: Risk factors for gastrointestinal bleeding in critically ill patients. Canadian Critical Care Trials Group. N Engl J Med 1994; 330:377–381

533. Krag M, Perner A, Wetterslev J, et al; SUP-ICU co-authors: Prevalence and outcome of gastrointestinal bleeding and use of acid suppressants in acutely ill adult intensive care patients. Intensive Care Med 2015; 41:833–845

534. Andersson B, Nilsson J, Brandt J, et al: Gastrointestinal complications after cardiac surgery. Br J Surg 2005; 92:326–333

535. Bruno JJ, Canada TW, Wakefield CD, et al: Stress-related mucosal bleeding in critically ill oncology patients. J Oncol Pharm Pract 2009; 15:9–16

536. D’Ancona G, Baillot R, Poirier B, et al: Determinants of gastrointestinal complications in cardiac surgery. Tex Heart Inst J 2003; 30:280–285

537. Faisy C, Guerot E, Diehl JL, et al: Clinically significant gastrointestinal bleeding in critically ill patients with and without stress-ulcer prophylaxis. Intensive Care Med 2003; 29:1306–1313

538. Krag M, Perner A, Wetterslev J, et al: Stress ulcer prophylaxis versus placebo or no prophylaxis in critically ill patients. A systematic review of randomised clinical trials with meta-analysis and trial sequential analysis. Intensive Care Med 2014; 40:11–22

539. Sasabuchi Y, Matsui H, Lefor AK, et al: Risks and Benefits of Stress Ulcer Prophylaxis for Patients With Severe Sepsis. Crit Care Med 2016; 44:e464–e469

540. Eastwood GM, Litton E, Bellomo R, et al: Opinions and practice of stress ulcer prophylaxis in Australian and New Zealand intensive care units. Crit Care Resusc 2014; 16:170–174

541. Krag M, Perner A, Wetterslev J, et al; SUP-ICU Collaborators: Stress ulcer prophylaxis in the intensive care unit: an international survey of 97 units in 11 countries. Acta Anaesthesiol Scand 2015;59:576–585

542. Preslaski CR, Mueller SW, Kiser TH, et al: A survey of prescriber perceptions about the prevention of stress-related mucosal bleeding in the intensive care unit. J Clin Pharm Ther 2014; 39:658–662

543. Shears M, Alhazzani W, Marshall JC, et al: Stress ulcer prophylaxis in critical illness: a Canadian survey. Can J Anaesth 2016; 63:718–724

544. Alshamsi F, Belley-Cote E, Cook D, et al: Efficacy and safety of proton pump inhibitors for stress ulcer prophylaxis in critically ill patients: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Crit Care 2016; 20:120

545. Alhazzani W, Alenezi F, Jaeschke RZ, et al: Proton pump inhibitors versus histamine 2 receptor antagonists for stress ulcer prophylaxis in critically ill patients: a systematic review and meta-analysis. Crit Care Med 2013; 41:693–705

546. Barkun AN, Bardou M, Pham CQ, Martel M: Proton pump inhibitors vs. histamine 2 receptor antagonists for stress-related mucosal bleeding prophylaxis in critically ill patients: a meta-analysis. Am J Gastroenterol. 2012;107(4):507–520; quiz 21

547. Barkun AN, Adam V, Martel M, et al: Cost-effectiveness analysis: stress ulcer bleeding prophylaxis with proton pump inhibitors, H2 receptor antagonists. Value Health 2013; 16:14–22

548. MacLaren R, Campbell J: Cost-effectiveness of histamine receptor-2 antagonist versus proton pump inhibitor for stress ulcer prophylaxis in critically ill patients*. Crit Care Med 2014; 42:809–815

549. Villet S, Chiolero RL, Bollmann MD, et al: Negative impact of hypocaloric feeding and energy balance on clinical outcome in ICU patients. Clin Nutr 2005; 24:502–509

550. Adams S, Dellinger EP, Wertz MJ, et al: Enteral versus parenteral nutritional support following laparotomy for trauma: a randomized prospective trial. J Trauma 1986; 26:882–891

551. Borzotta AP, Pennings J, Papasadero B, et al: Enteral versus parenteral nutrition after severe closed head injury. J Trauma 1994; 37:459–468

552. Dunham CM, Frankenfield D, Belzberg H, et al: Gut failure–predictor of or contributor to mortality in mechanically ventilated blunt trauma patients? J Trauma 1994; 37:30–34

553. Harvey SE, Parrott F, Harrison DA, et al; CALORIES Trial Investigators: Trial of the route of early nutritional support in critically ill adults. N Engl J Med 2014;371:1673–1684

554. Justo Meirelles CM, de Aguilar-Nascimento JE: Enteral or parenteral nutrition in traumatic brain injury: a prospective randomised trial. Nutr Hosp 2011; 26:1120–1124

555. Kalfarentzos F, Kehagias J, Mead N, et al: Enteral nutrition is superior to parenteral nutrition in severe acute pancreatitis: results of a randomized prospective trial. Br J Surg 1997; 84:1665–1669

556. Moore FA, Moore EE, Jones TN, McCroskey BL, Peterson VM: TEN versus TPN following major abdominal trauma—reduced septic morbidity. J Trauma. 1989;29(7):916–922; discussion 22–23

557. Peterson VM, Moore EE, Jones TN, et al: Total enteral nutrition versus total parenteral nutrition after major torso injury: attenuation of hepatic protein reprioritization. Surgery 1988; 104:199–207

558. Sun JK, Mu XW, Li WQ, et al: Effects of early enteral nutrition on immune function of severe acute pancreatitis patients. World J Gastroenterol 2013; 19:917–922

559. Wang G, Wen J, Xu L, et al: Effect of enteral nutrition and ecoimmunonutrition on bacterial translocation and cytokine production in patients with severe acute pancreatitis. J Surg Res 2013; 183:592–597

560. Harvey SE, Parrott F, Harrison DA, et al: A multicentre, randomized controlled trial comparing the clinical effectiveness and cost-effectiveness of early nutritional support via the parenteral versus the enteral route in critically ill patients (CALORIES). Health Technol Assess 2016; 20:1–144

561. Kudsk KA: Current aspects of mucosal immunology and its influence by nutrition. Am J Surg 2002; 183:390–398

562. McClave SA, Heyland DK: The physiologic response and associated clinical benefits from provision of early enteral nutrition. Nutr Clin

Pract 2009; 24:305–315

563. Casaer MP, Mesotten D, Hermans G, et al: Early versus late parenteral nutrition in critically ill adults. N Engl J Med 2011; 365:506–517

564. Doig GS, Simpson F, Sweetman EA, et al; Early PN Investigators

of the ANZICS Clinical Trials Group: Early parenteral nutrition in critically ill patients with short-term relative contraindications to early enteral nutrition: a randomized controlled trial. JAMA 2013;309:2130–2138

565. Rapp RP, Donaldson ES, Bivins BA: Parenteral nutrition in a patient with familial Type IV hypertriglyceridemia: a dilemma. Drug Intell Clin Pharm 1983; 17:458–460

566. Young B, Ott L, Haack D, et al: Effect of total parenteral nutrition upon intracranial pressure in severe head injury. J Neurosurg 1987;67:76–80

567. Sadique Z, Grieve R, Harrison D, et al: Cost-Effectiveness Of Early Parenteral Versus Enteral Nutrition In Critically Ill Patients. Value Health 2015; 18:A532

568. Chiarelli A, Enzi G, Casadei A, et al: Very early nutrition supplementation in burned patients. Am J Clin Nutr 1990; 51:1035–1039

569. Dvorak MF, Noonan VK, Bélanger L, et al: Early versus late enteral feeding in patients with acute cervical spinal cord injury: a pilot study. Spine (Phila Pa 1976) 2004; 29:E175–E180

570. Eyer SD, Micon LT, Konstantinides FN, et al: Early enteral feeding does not attenuate metabolic response after blunt trauma. J Trauma 1993; 34:639–43; discussion 643

571. Grahm TW, Zadrozny DB, Harrington T: The benefits of early jejuna hyperalimentation in the head-injured patient. Neurosurgery 1989; 25:729–735

572. Hasse JM, Blue LS, Liepa GU, et al: Early enteral nutrition support in patients undergoing liver transplantation. JPEN J Parenter Enteral Nutr 1995; 19:437–443

573. Minard G, Kudsk KA, Melton S, et al: Early versus delayed feeding with an immune-enhancing diet in patients with severe head injuries. JPEN J Parenter Enteral Nutr 2000; 24:145–149

574. Moore EE, Jones TN: Benefits of immediate jejunostomy feeding after major abdominal trauma–a prospective, randomized study. J Trauma 1986; 26:874–881

575. Nguyen NQ, Fraser RJ, Bryant LK, et al: The impact of delaying enteral feeding on gastric emptying, plasma cholecystokinin, and peptide YY concentrations in critically ill patients. Crit Care Med 2008; 36:1469–1474

576. Peng YZ, Yuan ZQ, Xiao GX: Effects of early enteral feeding on the prevention of enterogenic infection in severely burned patients. Burns 2001; 27:145–149

577. Singh G, Ram RP, Khanna SK: Early postoperative enteral feeding in patients with nontraumatic intestinal perforation and peritonitis. J Am Coll Surg 1998; 187:142–146

578. Chuntrasakul C, Chinswangwatanakul V, Chockvivatanavanit S, Siltharm S, Pongprasobchai T, Bunnak A: Early nutritional support in severe traumatic patients. J Med Assoc Thai. 1996;79(1):21–26

579. Chourdakis M, Kraus MM, Tzellos T, et al: Effect of early compared with delayed enteral nutrition on endocrine function in patients with traumatic brain injury: an open-labeled randomized trial. JPEN J Parenter Enteral Nutr 2012; 36:108–116

580. Doig GS, Heighes PT, Simpson F, et al: Early enteral nutrition reduces mortality in trauma patients requiring intensive care: a metaanalysis of randomised controlled trials. Injury 2011; 42:50–56

581. Doig GS, Heighes PT, Simpson F, et al: Early enteral nutrition, provided within 24 h of injury or intensive care unit admission, significantly reduces mortality in critically ill patients: a meta-analysis of randomised controlled trials. Intensive Care Med 2009; 35:2018–2027

582. Malhotra A, Mathur AK, Gupta S: Early enteral nutrition after surgical treatment of gut perforations: a prospective randomised study. J Postgrad Med 2004; 50:102–106

583. Pupelis G, Austrums E, Jansone A, et al: Randomised trial of safety and efficacy of postoperative enteral feeding in patients with severe pancreatitis: preliminary report. Eur J Surg 2000; 166:383–387

584. Arabi YM, Aldawood AS, Haddad SH, et al; PermiT Trial Group: Permissive Underfeeding or Standard Enteral Feeding in Critically Ill Adults. N Engl J Med 2015; 372:2398–2408

585. Marik PE, Hooper MH: Normocaloric versus hypocaloric feeding on the outcomes of ICU patients: a systematic review and meta-analysis. Intensive Care Med 2016; 42:316–323

586. Arabi YM, Tamim HM, Dhar GS, et al: Permissive underfeeding and intensive insulin therapy in critically ill patients: a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr 2011; 93:569–577

587. Charles EJ, Petroze RT, Metzger R, et al: Hypocaloric compared with eucaloric nutritional support and its effect on infection rates in a surgical intensive care unit: a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr 2014; 100:1337–1343

588. Ibrahim EH, Mehringer L, Prentice D, et al: Early versus late enteral feeding of mechanically ventilated patients: results of a clinical trial. JPEN J Parenter Enteral Nutr 2002; 26:174–181

589. National Heart, Lung, and Blood Institute Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) Clinical Trials Network, Rice TW, Wheeler AP, et al: Initial trophic vs full enteral feeding in patients with acute lung injury: the EDEN randomized trial. JAMA. 2012;307(8):795–803

590. Petros S, Horbach M, Seidel F, et al: Hypocaloric vs Normocaloric Nutrition in Critically Ill Patients: A Prospective Randomized Pilot Trial. JPEN J Parenter Enteral Nutr 2016; 40:242–249

591. Rice TW, Mogan S, Hays MA, et al: Randomized trial of initial trophic versus full-energy enteral nutrition in mechanically ventilated patients with acute respiratory failure. Crit Care Med 2011; 39:967–974

592. Needham DM, Dinglas VD, Bienvenu OJ, et al; NIH NHLBI ARDS Network: One year outcomes in patients with acute lung injury randomized to initial trophic or full enteral feeding: prospective followup of EDEN randomised trial. BMJ 2013; 346:f1532

593. Garcia de Acilu M, Leal S, Caralt B, Roca O, Sabater J, Masclans JR: The role of omega-3 polyunsaturated fatty acids in the treatment of patients with acute respiratory distress syndrome: a clinical review. Biomed Res Int. 2015;2015:653750

594. Manzanares W, Dhaliwal R, Jurewitsch B, et al: Parenteral fish oil lipid emulsions in the critically ill: a systematic review and meta-analysis. JPEN J Parenter Enteral Nutr 2014; 38:20–28

595. Zhu D, Zhang Y, Li S, et al: Enteral omega-3 fatty acid supplementation in adult patients with acute respiratory distress syndrome: a systematic review of randomized controlled trials with meta-analysis and trial sequential analysis. Intensive Care Med 2014; 40:504–512

596. Rice TW, Wheeler AP, Thompson BT, et al; NIH NHLBI Acute Respiratory Distress Syndrome Network of Investigators; NHLBI ARDS Clinical Trials Network: Enteral omega-3 fatty acid, gammalinolenic acid, and antioxidant supplementation in acute lung injury. JAMA 2011; 306:1574–1581

597. McClave SA, DeMeo MT, DeLegge MH, et al: North American Summit on Aspiration in the Critically Ill Patient: consensus statement. JPEN J Parenter Enteral Nutr 2002; 26:S80–S85

598. McClave SA, Lukan JK, Stefater JA, et al: Poor validity of residual volumes as a marker for risk of aspiration in critically ill patients. Crit Care Med 2005; 33:324–330

599. Metheny NA, Schallom L, Oliver DA, Clouse RE: Gastric residual volume and aspiration in critically ill patients receiving gastric feedings.

Am J Crit Care. 2008;17(6):512–519; quiz 20

600. Montejo JC, Miñambres E, Bordejé L, et al: Gastric residual volumen during enteral nutrition in ICU patients: the REGANE study. Intensive Care Med 2010; 36:1386–1393

601. Poulard F, Dimet J, Martin-Lefevre L, et al: Impact of not measuring residual gastric volume in mechanically ventilated patients receiving early enteral feeding: a prospective before-after study. JPEN J Parenter Enteral Nutr 2010; 34:125–130

602. Reignier J, Mercier E, Le Gouge A, et al; Clinical Research in Intensive Care and Sepsis (CRICS) Group: Effect of not monitoring residual gastric volume on risk of ventilator-associated pneumonia in adults receiving mechanical ventilation and early enteral feeding: a randomized controlled trial. JAMA 2013; 309:249–256

603. Elke G, Felbinger TW, Heyland DK: Gastric residual volume in critically ill patients: a dead marker or still alive? Nutr Clin Pract 2015;30:59–71

604. van Noord C, Dieleman JP, van Herpen G, et al: Domperidone and ventricular arrhythmia or sudden cardiac death: a population-based casecontrol study in the Netherlands. Drug Saf 2010; 33:1003–1014

605. Ray WA, Murray KT, Meredith S, et al: Oral erythromycin and the risk of sudden death from cardiac causes. N Engl J Med 2004;351:1089–1096

606. Lewis K, Alqahtani Z, Mcintyre L, et al: The efficacy and safety of prokinetic agents in critically ill patients receiving enteral nutrition: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Crit Care 2016; 20:259

607. Freeman BD, Dixon DJ, Coopersmith CM, et al: Pharmacoepidemiology of QT-interval prolonging drug administration in critically ill patients. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2008; 17:971–981

608. Fruhwald S, Kainz J: Effect of ICU interventions on gastrointestinal motility. Curr Opin Crit Care 2010; 16:159–164

609. Mentec H, Dupont H, Bocchetti M, et al: Upper digestive intolerance during enteral nutrition in critically ill patients: frequency, risk factors, and complications. Crit Care Med 2001; 29:1955–1961

610. Dive A, Foret F, Jamart J, et al: Effect of dopamine on gastrointestinal motility during critical illness. Intensive Care Med 2000;26:901–907

611. Dive A, Miesse C, Jamart J, et al: Duodenal motor response to continuous enteral feeding is impaired in mechanically ventilated critically ill patients. Clin Nutr 1994; 13:302–306

612. Zaloga GP, Marik P: Promotility agents in the intensive care unit. Crit Care Med 2000; 28:2657–2659

613. Tiancha H, Jiyong J, Min Y: How to Promote Bedside Placement of the Postpyloric Feeding Tube: A Network Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. JPEN J Parenter Enteral Nutr 2015; 39:521–530

614. Alhazzani W, Almasoud A, Jaeschke R, et al: Small bowel feeding and risk of pneumonia in adult critically ill patients: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Crit Care 2013; 17:R127

615. Deane AM, Dhaliwal R, Day AG, Ridley EJ, Davies AR, Heyland DK: Comparisons between intragastric and small intestinal delivery of enteral nutrition in the critically ill: a systematic review and metaanalysis. Crit Care. 2013;17(3):R125

616. Alhazzani W, Jacobi J, Sindi A, et al: The effect of selenium therapy on mortality in patients with sepsis syndrome: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Crit Care Med 2013; 41:1555–1564

617. Valenta J, Brodska H, Drabek T, et al: High-dose selenium substitution in sepsis: a prospective randomized clinical trial. Intensive Care Med 2011; 37:808–815

618. Bloos F, Trips E, Nierhaus A, et al; for SepNet Critical Care Trials Group: Effect of Sodium Selenite Administration and Procalcitonin-Guided Therapy on Mortality in Patients With Severe Sepsis or Septic Shock: A Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med 2016; 176:1266–1276

619. Bertolini G, Iapichino G, Radrizzani D, et al: Early enteral immunonutrition in patients with severe sepsis: results of an interim analysis of a randomized multicentre clinical trial. Intensive Care Med 2003; 29:834–840

620. Suchner U, Kuhn KS, Fürst P: The scientific basis of immunonutrition. Proc Nutr Soc 2000; 59:553–563

621. Bower RH, Cerra FB, Bershadsky B, et al: Early enteral administration of a formula (Impact) supplemented with arginine, nucleotides, and fish oil in intensive care unit patients: results of a multicenter, prospective, randomized, clinical trial. Crit Care Med 1995; 23:436–449

622. Caparrós T, Lopez J, Grau T: Early enteral nutrition in critically ill patients with a high-protein diet enriched with arginine, fiber, and antioxidants compared with a standard high-protein diet. The effect on nosocomial infections and outcome. JPEN J Parenter Enteral Nutr 2001; 25:299–308; discussion 308

623. Galbán C, Montejo JC, Mesejo A, et al: An immune-enhancing enteral diet reduces mortality rate and episodes of bacteremia in septic

intensive care unit patients. Crit Care Med 2000; 28:643–648

624. Santora R, Kozar RA: Molecular mechanisms of pharmaconutrients. J Surg Res 2010; 161:288–294

625. Kieft H, Roos AN, van Drunen JD, et al: Clinical outcome of immunonutrition in a heterogeneous intensive care population. Intensive Care Med 2005; 31:524–532

626. Marik PE, Zaloga GP: Early enteral nutrition in acutely ill patients: a systematic review. Crit Care Med 2001; 29:2264–2270

627. Avenell A: Glutamine in critical care: current evidence from systematic reviews. Proc Nutr Soc 2006; 65:236–241

628. Avenell A: Hot topics in parenteral nutrition. Current evidence and ongoing trials on the use of glutamine in critically-ill patients and patients undergoing surgery. Proc Nutr Soc 2009; 68:261–268

629. Jiang H, Chen W, Hu W, et al: [The impact of glutamine-enhanced enteral nutrition on clinical outcome of patients with critical illness: a systematic review of randomized controlled trials]. Zhonghua Shao Shang Za Zhi 2009; 25:325–330

630. Novak F, Heyland DK, Avenell A, et al: Glutamine supplementation in serious illness: a systematic review of the evidence. Crit Care Med 2002; 30:2022–2029

631. Grau T, Bonet A, Miñambres E, et al; Metabolism, Nutrition Working Group, SEMICYUC, Spain: The effect of L-alanyl-L-glutamine dipeptide supplemented total parenteral nutrition on infectious morbidity and insulin sensitivity in critically ill patients. Crit Care Med 2011; 39:1263–1268

632. Wang Z, Forceville X, Van Antwerpen P, et al: A large-bolus injection, but not continuous infusion of sodium selenite improves outcome in peritonitis. Shock 2009; 32:140–146

633. Wernerman J, Kirketeig T, Andersson B, et al; Scandinavian Critical Care Trials Group: Scandinavian glutamine trial: a pragmatic multicentre randomised clinical trial of intensive care unit patients. Acta Anaesthesiol Scand 2011; 55:812–818

634. Heyland D, Muscedere J, Wischmeyer PE, et al; Canadian Critical Care Trials Group: A randomized trial of glutamine and antioxidants in critically ill patients. N Engl J Med 2013; 368:1489–1497

635. Beale RJ, Sherry T, Lei K, et al: Early enteral supplementation with key pharmaconutrients improves Sequential Organ Failure Assessment score in critically ill patients with sepsis: outcome of a randomized, controlled, double-blind trial. Crit Care Med 2008; 36:131–144

636. Fuentes-Orozco C, Anaya-Prado R, González-Ojeda A, et al: L-alanyl- L-glutamine-supplemented parenteral nutrition improves infectious morbidity in secondary peritonitis. Clin Nutr 2004; 23:13–21

637. Puskarich MA, Kline JA, Krabill V, et al: Preliminary safety and efficacy of L-carnitine infusion for the treatment of vasopressor-dependent septic shock: a randomized control trial. JPEN J Parenter Enteral Nutr 2014; 38:736–743

638. White DB, Engelberg RA, Wenrich MD, et al: The language of prognostication in intensive care units. Med Decis Making 2010; 30:76–83

639. Chiarchiaro J, Buddadhumaruk P, Arnold RM, et al: Quality of communication in the ICU and surrogate’s understanding of prognosis. Crit Care Med 2015; 43:542–548

640. Downar J, You JJ, Bagshaw SM, et al; Canadian Critical Care Trials Group: Nonbeneficial treatment Canada: definitions, causes, and potential solutions from the perspective of healthcare practitioners*. Crit Care Med 2015; 43:270–281

641. Kon AA, Shepard EK, Sederstrom NO, et al: Defining Futile and Potentially Inappropriate Interventions: A Policy Statement From the Society of Critical Care Medicine Ethics Committee. Crit Care Med 2016; 44:1769–1774

642. Nelson JE, Curtis JR, Mulkerin C, et al; Improving Palliative Care in the ICU (IPAL-ICU) Project Advisory Board: Choosing and using screening criteria for palliative care consultation in the ICU: a report from the Improving Palliative Care in the ICU (IPAL-ICU) Advisory Board. Crit Care Med 2013; 41:2318–2327

643. Detering KM, Hancock AD, Reade MC, et al: The impact of advance care planning on end of life care in elderly patients: randomised controlled trial. BMJ 2010; 340:c1345

644. Scheunemann LP, McDevitt M, Carson SS, et al: Randomized, controlled trials of interventions to improve communication in intensive care: a systematic review. Chest 2011; 139:543–554

645. Bosslet GT, Pope TM, Rubenfeld GD, et al; American Thoracic Society ad hoc Committee on Futile and Potentially Inappropriate Treatment; American Thoracic Society; American Association for Critical Care Nurses; American College of Chest Physicians; European Society for Intensive Care Medicine; Society of Critical Care: An Official ATS/AACN/ACCP/ESICM/SCCM Policy Statement: Responding to Requests for Potentially Inappropriate Treatments in Intensive Care Units. Am J Respir Crit Care Med 2015; 191:1318–1330

646. Kon AA, Davidson JE, Morrison W, et al; American College of Critical Care Medicine; American Thoracic Society: Shared Decision Making in ICUs: An American College of Critical Care Medicine and American Thoracic Society Policy Statement. Crit Care Med 2016; 44:188–201

647. Aslakson R, Cheng J, Vollenweider D, et al: Evidence-based palliative care in the intensive care unit: a systematic review of interventions. J Palliat Med 2014; 17:219–235

648. Schulz V, Novick RJ: The distinct role of palliative care in the surgical intensive care unit. Semin Cardiothorac Vasc Anesth 2013; 17:240–248

649. Khandelwal N, Kross EK, Engelberg RA, et al: Estimating the effect of palliative care interventions and advance care planning on ICU utilization: a systematic review. Crit Care Med 2015; 43:1102–1111

650. DeCato TW, Engelberg RA, Downey L, et al: Hospital variation and temporal trends in palliative and end-of-life care in the ICU. Crit Care Med 2013; 41:1405–1411

651. Sprung CL, Truog RD, Curtis JR, et al: Seeking worldwide  professional consensus on the principles of end-of-life care for the critically ill. The Consensus for Worldwide End-of-Life Practice for Patients in Intensive Care Units (WELPICUS) study. Am J Respir Crit Care Med 2014; 190:855–866

652. Davidson JE: Family presence on rounds in neonatal, pediatric, and adult intensive care units. Ann Am Thorac Soc 2013; 10:152–156

653. Flanders SA, Strasen JH: Review of evidence about family presence during resuscitation. Crit Care Nurs Clin North Am 2014;26:533–550

654. Oczkowski SJ, Mazzetti I, Cupido C, et al: The offering of family presence during resuscitation: a systematic review and meta- analysis. J Intensive Care 2015; 3:41

655. Oczkowski SJ, Mazzetti I, Cupido C, et al; Canadian Critical Care Society: Family presence during resuscitation: A Canadian Critical Care Society position paper. Can Respir J 2015; 22:201–205vv

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Sindemia

de Administrador TTE - martes, 9 de mayo de 2017, 15:54
 

Enfermedades no transmisibles: pobreza, depresión y diabetes

 

*Imagen Dr. Ariel Perfumo, Concurso Fotográfico IntraMed

Sindemia: una nueva categoría que reune lo social y lo biológico

Autor: Dr Emily Mendenhall, PhD; Dr Emily; Dr Emily Mendenhall, Brandon A Kohrt, MD, Prof Shane A Norris, PhD, Prof David Ndetei, MD, Prof Dorairaj Prabhakaran, MD. Fuente: Lancet 2017; 389: 951–63s en poblaciones de bajos ingresos  Non-communicable disease syndemics: poverty, depression, and diabetes among low-income populations

El termino "sindémico" se refiere a problemas de salud sinérgicos que afectan la salud de una población en sus contextos sociales y económicos

Introducción

La coexistencia de cargas sanitarias en las poblaciones en transición, en particular en sus aspectos socioeconómicos y contextos culturales específicos, reclama que se elaboren marcos conceptuales para mejorar la comprensión de los factores de riesgo, a fin de implementar programas de prevención e intervención para abordar las comorbilidades. El concepto de “sindemia” desarrollado por antropólogos médicos, proporciona un marco teórico para prevenir y tratar las comorbilidades. El termino sindémico se refiere a problemas de salud sinérgicos que afectan la salud de una población en sus contextos sociales y económicos.

Hasta ahora, la teoría sindémica se ha aplicado a problemas de salud con comorbilidades en comunidades de inmigrantes en países de ingresos altos con una traslación limitada hacia países de ingresos bajos o medios. En este trabajo examinamos la aplicación de la teoría sindémica a las comorbilidades y multimorbilidades en los países de ingresos bajos y medios. Empleamos a la diabetes como ejemplo y discutimos su comorbilidad con el VIH en Kenya, la tuberculosis en la India y la depresión en Sudáfrica. 

Utilizando un modelo de sindemia que aborda la fisiopatología transaccional, las condiciones socioeconómicas, las estructuras del sistema de salud y el contexto cultural. Analizamos las  diferentes sindemias a través de estos países y el beneficio potencial de la atención sindémica a los pacientes. Concluimos con recomendaciones para la investigación y sistemas de atención para abordar la sindemia en las familias de bajos y medianos ingresos de acuerdo a la configuración del país.

Descripción

Este trabajo analiza las sindemias que implican enfermedades crónicas no comunicables para demostrar las complejidades a través de las cuales los factores sociales, psicológicos y biológicos  se unen para dar forma a los problemas emergentes y omnipresentes de la salud mundial. El término “sindemia” se refiere a la agrupación de dos o más enfermedades dentro de una población que contribuye a, y resulta de, las desigualdades sociales y económicas persistentes.1 El concepto se centra en casos en los que múltiples problemas de salud interactúan, a menudo biológicamente, entre sí y con el entorno sociocultural, económico y físico.1,2

Por ejemplo, a mediados de la década de 1990, la antropóloga Merrill Singer2-6 exploró cómo el abuso de sustancias, la violencia y el SIDA se agrupan y se afectan mutuamente entre una población pobre de los centros urbanos de los Estados Unidos; ella acuñó el término síndrome de SAVA para describir este proceso. Al reconocer cómo estos factores que interactúan mutuamente promueven resultados adversos para la salud, el síndrome se extiende más allá de los modelos específicos de enfermedad o multimorbilidad para evaluar cómo las condiciones sociales y económicas fomentan y exacerban los grupos de enfermedades.7,8 El concepto de sindemia proporciona una herramienta para la investigación empírica evaluando cómo surgen los estados de salud de la multimorbilidad en una población, y qué intervenciones de salud podrían ser más efectivas para mitigarlas.

Nos centramos en la diabetes tipo 2 y discutimos cómo las enfermedades mentales y las enfermedades infecciosas pueden agruparse con las condiciones metabólicas tanto en los países de ingresos altos como en los bajos ingresos y en los países de ingresos medios. A medida que la obesidad y otras enfermedades no transmisibles como la diabetes, la hipertensión y las enfermedades cardíacas se intensifican en estos países, estas condiciones se hacen más prevalentes entre las poblaciones de bajos ingresos, pasando de los países ricos a los más pobres, a pesar de que existen transformaciones mundiales reconocidas en la obesidad, las prácticas alimentarias y los patrones de actividad física10, esto no asegura que las intervenciones universales de un tamaño único sean efectivas entre las poblaciones.

Sostenemos que los factores contextuales son importantes, porque las personas experimentan la diabetes de manera diferente en contextos sociales, y esto afecta cómo la diabetes se vuelve sindémica. Este marco se ejemplifica en la investigación sobre el sufrimiento sindémico que ha empleado el análisis empírico de las experiencias individuales de interacción sindémica para mostrar cómo los problemas sociales que se agrupan con la diabetes y la depresión difieren a través de distintos contextos7,11,12. Por ejemplo, el estrés relacionado con la inmigración es central en la salud mental de muchas mujeres inmigrantes mexicanas con diabetes que tienen familiares indocumentados o que son ellas mismas indocumentadas.7 El estrés difiere de las mujeres que residen en las mismas comunidades con diferentes estatus étnico y legal, como puertorriqueños y afroamericanos.8

Un enfoque sindémico puede entonces aplicarse para diseñar una atención crónica integrada que pueda ser localmente relevante y más eficaz para mitigar las causas de las condiciones que ocurren en la salud pública y en la medicina.13 Nuestro objetivo es examinar cómo los enfoques sindémicos previamente limitados a los problemas sociales y a las poblaciones económicamente desfavorecidas de los países en desarrollo podrían ampliarse para que se apliquen a las condiciones en los países con economías en desarrollo.

Triangulamos la investigación de la medicina, la salud pública y la antropología para ilustrar cómo la pobreza, la depresión y la diabetes se agrupan en las poblaciones de bajos ingresos e iluminamos las diversas facetas de su interacción. Traemos esta discusión a los contextos de países de bajos y medianos ingresos y discutimos la comorbilidad de la diabetes con el VIH en Kenia, la tuberculosis en la India, y la depresión en Sudáfrica. Tener en cuenta cómo los problemas sociales y de salud se agrupan y se exacerban mutuamente de manera diferente a través de diferentes contextos es una forma indispensable en la que podemos enmarcar, comprender y tratar las enfermedades no transmisibles.

Mediante una orientación sindémica, los profesionales de la salud mundial pueden reconocer en su práctica clínica y en la intervención comunitaria cómo los factores sociales, culturales y políticos facilitan los grupos de enfermedades y aumentan la morbilidad y la mortalidad.

Puntos clave
  • Las enfermedades no transmisibles tienen factores de riesgo comunes que dan lugar a una escalada de comorbilidades, especialmente entre las poblaciones marginadas de bajos ingresos en todo el mundo. 
  • La agrupación (clusters) de problemas sociales y de salud a menudo se pasa por alto en la epidemiología social y otros modelos de transición epidemiológica. 
  • El tratamiento sindémico requiere reconocer que los problemas sociales se agrupan y afectan a los problemas médicos, y que las enfermedades que ocurren pueden presentarse de manera diferente que los trastornos singulares.

 

Principios de la teoría sindémica

La teoría sindémica proporciona un marco teórico para articular la medicina, los sistemas de salud y los derechos humanos al reunir múltiples campos para reconocer, describir e intervenir adecuadamente en las complejas cargas de enfermedades múltiples que afligen a las poblaciones susceptibles. Describimos cómo la teoría sindémica nos permite:

  • Reconocer las interacciones biológicas entre las condiciones co-ocurrentes que pueden desmentir la verdadera interacción de dos o más condiciones. 
  • Describir en qué circunstancias interactúan dos o más condiciones médicas y qué se puede hacer para intervenir. 
  • Intervenir en formas que aborden las condiciones sociales y médicas que interactúan y prometen compensar la carga de su interacción.

Existe un aumento de la prevalencia de depresión de dos veces en la las personas con diabetes en comparación con la población mundial en general

Depresión y diabetes

Primero, debemos reconocer las interacciones biológicas entre dos enfermedades para que ocurra un síndrome (figura). Esta interacción puede ocurrir debido a factores de riesgo comunes, ya sean genéticos o ambientales y también iatrogénicamente a través de los efectos biológicos de su tratamiento sobre otros sistemas fisiológicos. La depresión y la co-ocurrencia de la diabetes ejemplifican esta interacción. Los estudios epidemiológicos muestran un aumento de la prevalencia de depresión de dos veces en la las personas con diabetes en comparación con la población mundial en general, lo que resulta en efectos adversos sobre la morbilidad y la mortalidad.14-16

Evidencia que data de 199317 y 200118 muestra que las dos condiciones mantienen una relación bidireccional, 19-21 por el cual la diabetes contribuye a la depresión22 y la depresión en las personas con diabetes se asocia con la no adherencia al tratamiento de la diabetes,16,23 aumento de las complicaciones de la diabetes24 y un control glucémico deficiente25.

La depresión y la diabetes también comparten orígenes biológicos21,26-28, en particular la activación de la inmunidad innata que conduce a una inflamación mediada por citoquinas, alteraciones en el transporte de glucosa y potencialmente a través de la desregulación del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal27,29, así como patrones de comportamiento, incluyendo el consumo de alimentos de alto contenido calórico, el bajo compromiso con la actividad física y el uso de antidepresivos que aumentan el aumento de peso,20 y factores sociales que promueven el estrés, el comer y la falta de actividad física.19

Además, existe un debate en curso sobre el papel de los antidepresivos en el aumento del riesgo de diabetes tipo 2, con diversas vías causales que requieren de más investigación29-31. El uso de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina puede mejorar el control glucémico a corto plazo.31 A largo plazo los estudios observacionales tienen resultados mixtos, con algunos metaanálisis que sugieren un aumento en el riesgo de diabetes tipo 2 a lo lardo de la vida.30,32-35

El aumento del uso de los antipsicóticos de segunda generación para el tratamiento de la depresión presenta riesgos para la diabetes debido a los cambios metabólicos asociados con estos medicamentos cuando son utilizados como adyuvantes.36 El número de recetas para los antipsicóticos de segunda generación se triplicó entre 2000 y 2010 en los EE. UU., con uno de cada ocho adultos con depresión que está recibiendo un antipsicótico de segunda generación. Las tasas de aumento del uso de estos psicofármacos fueron más altas entre los adultos con diabetes.37

La depresión no tratada es un factor de riesgo para la diabetes a través de vías conductuales, incluyendo una dieta pobre, un ejercicio limitado y otros comportamientos de vulnerabilidad. Tratamientos psicológicos de la depresión, como la terapia cognitivo-conductual mejoran el control glucémico en pacientes con diabetes29,31 y reducen los factores de riesgo de diabetes tipo 2 en personas con depresión en general.

El contexto social

En segundo lugar, podemos describir en qué circunstancias las enfermedades interactúan.

Por ejemplo, factores socioeconómicos como la pobreza, la migración, la discriminación, la exposición al trauma crónico y agudo, incluida la violencia y los factores de marginación social y económica están asociados con la salud mental, la diabetes o ambas.

Las políticas comerciales que promueven las grandes corporaciones de alimentos y los procesos de marginalización económica o social que limitan los alimentos básicos a las dietas altamente elaboradas de alto contenido de azúcar y carbohidratos crean un ambiente obesogénico que aumenta el riesgo de obesidad y diabetes cuando se combinan con factores de vida que limitan las oportunidades para la actividad física.38-41

La exposición crónica a la violencia interpersonal afecta los procesos del eje hipotálamo-pituitaria-suprarrenal que alteran el metabolismo, las preferencias alimentarias y la protección contra la enfermedad.42 Los resultados de estudios que investigan experiencias adversas infantiles muestran que estas experiencias aumentan el riesgo de alteraciones físicas y mentales.

La agrupación diferencial de los factores de riesgo, desde las prácticas alimentarias locales hasta la exposición a la violencia, combinada con la variación en el acceso a factores de reducción del riesgo y de protección, contribuirá a la aparición de diferentes síndromes en todos los entornos. Además, el sistema de salud en el que se tratan las enfermedades afecta el modo en que interactúan las enfermedades, incluida la detección, los tipos de tratamiento, como la influencia de las terapias farmacológicas en otras enfermedades y la carga económica de acceder a los servicios de salud (figura).

La investigación antropológica muestra que factores sociales únicos se agrupan con depresión y diabetes dentro de poblaciones y contextos sociales específicos para producir sufrimientos sindémicos. Esto fue documentado por el síndrome de VIDDA que reveló cómo la violencia, la inmigración y el abuso se agruparon con depresión y diabetes en mujeres inmigrantes mexicanas en Chicago, Estados Unidos.2 El VIDDA revela cómo ser una mujer y una inmigrante o migrante conduce a ciertos patrones de exposición a problemas estructurales: la violencia, el estrés relacionado con la inmigración y el abuso interpersonal y la marginación dentro del sistema de salud.45 El estudio antropológico no sólo ilustró cómo la pobreza y la subordinación influyen en la angustia psicológica y la diabetes, sino también cómo la emoción internalizada, asociada con abusos pasados ​​y sentimientos de aflicción y anhelo por la familia desplazada por la migración y la documentación, puede influir en la enfermedad. También hubo pruebas de que el diagnóstico erróneo de la aflicción como psicosis en una mujer inmigrante mexicana resultó en su ingreso en un hospital psiquiátrico, en el rápido aumento de peso debido a la administración de medicación psicotrópica y en el inicio de la diabetes.46

Estas conclusiones surgieron del análisis empírico de la historia de vida y de los datos psiquiátricos y biológicos que revelaron asociaciones entre fuentes específicas de sufrimiento social y resultados de salud, y por lo tanto tienen implicaciones importantes para la salud mental y el cuidado de la diabetes. Aunque es común que los estudios epidemiológicos midan cómo la carga económica de la atención sanitaria empeora los resultados de salud, se puede extrapolar la medición del sufrimiento sindémico de las vidas individuales para abordar los resultados sanitarios a nivel de la población.7

La pobreza es un factor que contribuye al aumento de la depresión y de la diabetes en los países de ingresos altos47,48, con evidencia creciente de un aumento de la prevalencia de diabetes entre las poblaciones de los países de bajos ingresos.49 Sin embargo, el potencial de interacción adversa de estas dos enfermedades es aún mayor en los países de ingresos medios y bajos donde las dificultades sociales y económicas aumentan aún más el riesgo de una depresión concurrente con la diabetes.50 La medición de la depresión y la diabetes en las poblaciones de bajos ingresos es más difícil debido a la búsqueda tardía de atención y por consiguiente del diagnóstico debido a limitaciones sociales y financieras.51

En tercer lugar, debemos intervenir en formas que aborden las condiciones sociales y médicas que interactúan y prometan compensar la carga de su interacción. Esta intervención es importante porque las enfermedades que interactúan como resultado de factores sociales, ambientales o políticos pueden requerir una intervención que se extiende más allá del sistema de salud y podrían ser detectados o mitigados por el compromiso rutinario con el sistema de salud.52 Esto puede lograrse mediante un sistema de salud que promueva una salud de alta calidad y la integración de los servicios.

Por ejemplo, habría una menor incidencia de tuberculosis e infecciones oportunistas en pacientes con VIH en entornos con una detección precoz y acceso y suministro efectivo de antirretrovirales.53 Además, la integración de la detección exhaustiva de la coinfección, con la detección de trastornos metabólicos entre los que toman rutinariamente antirretrovirales,54 promoverían la detección y el control de las ENT tradicionalmente marginadas dentro del sistema de salud55.

La integración más relevante de los servicios de salud para la depresión sindémica y la diabetes es la de los servicios de salud mental en los entornos de atención primaria.56-58Los trastornos mentales a menudo no se diagnostican en los centros de atención primaria porque no hay detección o tratamiento adaptados a diferentes contextos. En los países de bajos y medianos ingresos la depresión no reconocida puede llegar al 40% entre las personas con diabetes o hipertensión49, 50, 59. En los sistemas de salud que integran la salud mental en la atención primaria la detección temprana y el tratamiento conducen a una menor comorbilidad de los trastornos mentales comunes con otras enfermedades no transmisibles 57,60, así como menos complicaciones.

Sindemia de diabetes en economías en transición rápida

La sindemia proporciona una alternativa importante a la epidemiología de las enfermedades no transmisibles porque este marco conceptual dirige la atención hacia cómo las condiciones sociales afectan la aparición y los resultados médicos relacionados con enfermedades como la diabetes, el cáncer, los accidentes cerebrovasculares y las enfermedades mentales. En términos generales, los epidemiólogos han demostrado que el rápido crecimiento económico ha contribuido a las transiciones demográficas, nutricionales y de salud que han moldeado ampliamente la incidencia y prevalencia de la obesidad. 9,61

Estas transiciones se unen a través de innovaciones tecnológicas, oportunidades de trabajo, migración rural-urbana, a la educación y a la movilidad social, que transforman en gran medida la manera en que la gente piensa, mueve y nutre sus cuerpos. Por ejemplo, la afluencia de alimentos altamente procesados ​​y de alto contenido calórico, bebidas azucaradas, aceite barato, mecanización de herramientas y el transporte, impulsó la escalada de la obesidad y otras enfermedades no transmisibles relacionadas, incluida la diabetes en países de recursos bajos y medios.39

Las transiciones económicas también han tenido un efecto en el aumento de la prevalencia de ENT entre las poblaciones de bajos ingresos 41, Dada la carga de las ENT, la comprensión del papel de los contextos sociales locales en la incidencia de la enfermedad y en la gestión derivada de la investigación etnográfica y de los métodos mixtos, resulta crucial para diseñar modalidades eficaces de prevención y tratamiento.

La transición epidemiológica de las enfermedades no transmisibles a las poblaciones de bajos ingresos plantea un contexto médico complejo en el que estas patologías interactúan con enfermedades crónicas infecciosas como el VIH / SIDA y la tuberculosis.97 Aunque estas enfermedades fueron consideradas emergentes hace dos décadas, son efectivamente controladas y administradas en muchos contextos con prácticas que se asemejan a los esfuerzos clínicos y de salud pública para las enfermedades crónicas.98 De hecho, un pequeño número de servicios de salud como el Modelo Académico de Acceso a la Salud (AMPATH) y Partners in Health, 99.100 han demostrado que los programas de enfermedades infecciosas crónicas también pueden integrar la atención crónica de las ENT para las personas que viven con el VIH / SIDA.

A pesar del creciente número de investigaciones que muestran el efecto de las ENT en las poblaciones de bajos ingresos, 49  y el efecto negativo que tiene la convergencia de las enfermedades crónicas infecciosas con las ENT en las personas con bajos ingresos101.102son las prioridades de salud más tradicionales, incluyendo el VIH / SIDA, la tuberculosis y el paludismo, las que continúan recibiendo la mayor parte de la asistencia para el desarrollo.59 Hay pruebas de que al pasar por alto las repercusiones económicas y biológicas de las ENT, la financiación mundial de la salud retrasa la carga epidemiológica de las enfermedades103 al sobrecargar los sistemas de salud con personas que buscan atención para la diabetes cuando su diabetes está en etapas avanzadas. Sin embargo, al incorporar en las Metas de Desarrollo Sostenible medidas para las enfermedades no transmisibles -incluso el uso del tabaco y la prevalencia de enfermedades cardiovasculares, diabetes, cáncer y enfermedades respiratorias crónicas entre adultos de 30-70 años-, existe la posibilidad de que se preste más atención política y financiera a las ENT.

Los factores estructurales influyen en la aparición de enfermedades no transmisibles al afectar no sólo lo que come la gente, sino también cómo la gente se mueve con seguridad en el mundo

Los contextos locales influyen en la interacción sindémica de la diabetes con las enfermedades de la pobreza y deben ser reconocidos en el diseño e implementación de las intervenciones. Por ejemplo, los factores estructurales influyen en la aparición de enfermedades no transmisibles al afectar no sólo lo que come la gente39, sino también cómo la gente se mueve con seguridad en el mundo,104 abordando las cuestiones del desempleo con leyes que contemplen la inmigración y los valores personales; estos factores han estado estrechamente vinculados con la obesidad105 y la diabetes.42 Los factores socioculturales, como la desigualdad de género, el racismo y las redes sociales, también influyen en el estrés, la salud mental y en la incidencia y experiencia de las ENT.106,107

La investigación antropológica sobre sindemia revela que la diabetes interactúa de manera diferente con una o dos enfermedades en diferentes contextos. Aunque la depresión ocurre comúnmente con la diabetes,109 las experiencias sociales varían según las diferencias en lo social, cultural y económico dentro y entre las poblaciones.8,48

Por ejemplo, el legado de la epidemia de VIH / SIDA ha tenido un profundo impacto en cómo las personas experimentan vivir con diabetes; la investigación de Kenya y Sudáfrica subraya las consecuencias sociales del cuidado de los nietos huérfanos por el SIDA en la vida de los pacientes de mediana edad con diabetes11,110.

En estos contextos, es el coste social de la epidemia (en contraposición al efecto biológico) donde se deben asignar recursos sociales y financieros a la gestión de su enfermedad crónica. Es importante reconocer qué fuerzas sociales interactúan con la comorbilidad dentro y entre las poblaciones, ya que aunque las interacciones biológicas son similares entre la depresión y la diabetes, las interacciones sociales podrían tener un efecto diferencial en los resultados biológicos. Este punto se refiere tanto al costo social y financiero de la epidemia de SIDA, como también a cómo vivir con el VIH y la diabetes cambia la forma en que se experimenta la diabetes.

La heterogeneidad en el diseño de los paquetes de atención para los clústeres sindémicos se produce entonces a nivel local y subraya la idea de que las medidas de un solo tamaño para todas las modalidades de tratamiento entorpecen el diálogo productivo sobre las necesidades sociales y médicas locales. A continuación discutiremos la comorbilidad de la diabetes con la depresión, VIH y tuberculosis en situaciones de los países de bajos y medianos recursos que están experimentando un cambio socioeconómico rápido.

Un modelo sindémico es crucial para entender cómo el contexto contribuye a la experiencia y la epidemiología de la depresión y la coexistencia de diabetes entre los contextos de altos y bajos recursos, y cómo varía dentro de los países.

Globalmente, la diabetes se intersecta con la depresión crónica con más frecuencia en las poblaciones de bajos ingresos debido a la fuerte relación entre la depresión y la pobreza111 y las tensiones relacionadas con el pobre acceso y el costo extraordinario del cuidado de la diabetes.49 Ya hemos señalado cómo la co-ocurrencia de diabetes y depresión ha recibido extensa atención biomédica,19 destacando a menudo una interacción biológica subyacente,27 y una bidireccionalidad, 109 y la influencia de los factores económicos de la comorbilidad.112

La depresión también aumenta el riesgo de morbilidad y mortalidad en las personas con diabetes113, y esto es común entre las poblaciones social y económicamente desfavorecidas.49,114 Por lo tanto, existen pruebas sustanciales de que las interacciones y los resultados de la depresión y la diabetes están mediados por contextos sociales, devastadores entre las poblaciones de bajos ingresos.116, 49

La depresión se experimenta de manera diferente entre los ricos y los pobres

Una evidencia epidemiológica clara muestra que la depresión se presenta más comúnmente entre los diabéticos en comparación con la población general,50 y cada vez más en las poblaciones de bajos ingresos.49 Sin embargo, sólo unos pocos estudios han proporcionado un análisis en profundidad de cómo se materializa la asociación de estas dos enfermedades dentro de estas poblaciones.

La investigación antropológica de la India aborda cómo la depresión se experimenta de manera diferente entre los ricos y los pobres, con diferentes factores sociales que contribuyen a la enfermedad mental en las personas con diabetes, sobre la base de la situación socioeconómica117; por ejemplo, el aislamiento social afecta a madres indias ricas, y la inseguridad financiera en madres de bajos ingresos causa estrés extremo y angustia psicológica, incluida la depresión.117

En estos casos los factores sociales y económicos contribuyen a la angustia psicológica, y a la depresión continúa teniendo un efecto negativo en su diabetes. Este bucle negativo de la biorretroalimentación subraya la importancia de reconocer cómo las condiciones sociales influyen en las condiciones médicas.57,111 A medida que la diabetes aumenta entre las poblaciones de bajos ingresos, los factores estructurales y sociales juegan un papel importante con lo que las enfermedades de la pobreza se convierten en sindémicas con la diabetes, además de la depresión.

En Sudáfrica, el cuidado de la diabetes y la depresión se da manera que si alguien presenta síntomas depresivos durante el cuidado rutinario de la diabetes, las barreras estructurales obstaculizan su capacidad para buscar atención de salud mental (panel 1) .118

La pobreza sindémica, la diabetes y el VIH en países pobres

Las comorbilidades del VIH, típicamente la tuberculosis e infecciones oportunistas, han sido objeto de una extensa investigación y han sido el tema del desarrollo de guías clínicas. Sin embargo, las comorbilidades del VIH con ENT han recibido considerablemente menos atención. Los síndromes de enfermedades no transmisible-VIH emergen en los países de ingresos medios y bajos como resultado de la reducción global de las enfermedades infecciosas, 98 de la gestión del VIH como una enfermedad crónica infecciosa 101 y de la escalada de las ENT en las poblaciones de bajos ingresos.102

El crecimiento económico, inversión internacional y terapia antirretroviral eficaz han influido profundamente en la incidencia y la prevalencia del VIH / SIDA en los países más afectados, así como en la longevidad de los que viven con el VIH.54 Cada vez hay más evidencia epidemiológica del agrupamiento sindémico de VIH y diabetes en las mismas comunidades; esto es posible hoy porque las personas con VIH viven una década más que dos décadas atrás.119 Por ejemplo, el 14,3% de 1251 mujeres adultas que residen en Soweto, Sudáfrica, un municipio de Johannesburgo, tienen diabetes,85 y en la misma comunidad, una de cada cuatro personas es VIH positiva.120

De manera similar, en los barrios marginales de Nairobi, aproximadamente el 12% de los adultos urbanos adultos de bajos ingresos tienen VIH / SIDA78 y el 10% de los adultos entre 40 y 54 años padecen diabetes.76 Los estudios de cohortes en Uganda y Sudáfrica documentan la convergencia de VIH-NCD; 124 Se necesitan más estudios epidemiológicos que documenten la coexistencia de diabetes y VIH en los mismos individuos; sin embargo, las investigaciones antropológicas muestran que las personas con VIH están desarrollando diabetes y esto plantea complejas cuestiones médicas, incluyendo la priorización de la atención del VIH sobre el cuidado de la diabetes debido a las estipulaciones de los donantes internacionales sobre la financiación del SIDA.

Ya que la diabetes se asocia con enfermedades crónicas infecciosas, condiciones sociales -como vivir en lugares cerrados, seguridad alimentaria y sentirse seguro- una atención sanitaria eficaz y accesible debe ser sindémica y abordar los co-factores que crean el potencial para la agrupación de la enfermedad y sus interacciones adversas.

El financiamiento de los sistemas de salud tiene un papel fundamental en el modelado de las sindemias porque determina qué enfermedades son priorizadas, probadas y tratadas en entornos de atención primaria. Un ejemplo de esto es cómo el financiamiento global del VIH moldea los sistemas y prácticas de salud. En contextos en los que los donantes internacionales ofrecen pruebas y tratamientos gratuitos para el VIH, la priorización del VIH históricamente ha eclipsado a otras enfermedades que afligen a las poblaciones de bajos ingresos, incluyendo las enfermedades no transmisibles como la diabetes y la depresión.

Aunque está claro que la inversión en la plataforma del VIH / SIDA tiene un efecto positivo en otras, existe evidencia competitiva de que tales prioridades exclusivas desplazan a otras enfermedades126 y descarrilan las asociaciones estratégicas para construir sistemas de salud y por consiguiente, el reconocimiento del papel de los sistemas de salud y la prestación de atención primaria de salud a las poblaciones de bajos ingresos. Esto es particularmente cierto en los países que no cuentan con cobertura de salud universal para asegurar la atención accesible para todos los miembros de la población.

En Kenia, las enfermedades son individualizadas en clínicas de especialidades -como una clínica de diabetes, una clínica de VIH y una clínica de tuberculosis- que carecen de un modelo coordinado de atención médica centrado en la persona que se ocupe de las necesidades únicas de los pacientes individuales (panel 2).

Pobreza sindémica, la diabetes y la tuberculosis

Vivir en zonas cercadas y con altas tasas de tuberculosis, incluida la tuberculosis resistente a los medicamentos, plantea problemas médicos complejos. La reaparición de la tuberculosis en respuesta a la aparición del VIH / SIDA y la co-infección resultante ha sido una prioridad en la salud mundial, como lo demuestran las directrices de financiación y tratamiento. Con el aumento de las tasas de diabetes entre las personas de bajos ingresos es necesario considerar cómo la diabetes aumenta el riesgo de tuberculosis activa.

Aunque la comorbilidad ha recibido recientemente atención internacional,131-133 el número de estudios que examinan las interacciones sindémicas de la diabetes y la tuberculosis ha aumentado en los últimos años, basándose en la evidencia en Indonesia Las interacciones diabetes-tuberculosis producen confluencia biológica, social y económica entre las poblaciones, no sólo por la demanda de atención crónica para ambas enfermedades, sino también por la propensión a propagar la tuberculosis a partir de aquellos con diabetes.

La vulnerabilidad biológica para la infección tuberculosa cuando alguien tiene diabetes presenta un mayor riesgo ambiental, especialmente cuando vive en estrecha relación con alguien con tuberculosis activa. Aún más, la tuberculosis puede exacerbar o incluso iniciar la diabetes al predisponer a los individuos a una tolerancia alterada a la glucosa, y los fármacos contra la tuberculosis (por ejemplo, la rifampicina) pueden dificultar el control de la diabetes.138

Reconocer la vulnerabilidad biológica y social de las personas con diabetes muestra la importancia de una comprensión sindémica que puede ser particularmente útil en las interacciones entre las ENT y las enfermedades crónicas infecciosas en las personas que viven en entornos de alta densidad residencial. Con los modelos de salud de la población que se centran en la causalidad, la suposición de que usted puede intervenir en las vías específicas de enfermedades, en contraposición a la visión sindémica de la prevención y el tratamiento, pasarían por alto claramente la sindemia de diabetes-tuberculosis porque se consideran que tienen orígenes claramente diferentes y distinta progresión de la enfermedad.

Aplicación de modelos sindémicos para mejorar la salud global

Muchos médicos simplemente creen que las intervenciones estructurales y sociales "no son nuestro trabajo"

El marco sindémico puede tener un efecto medible sobre la atención de la salud y la calidad de vida cuando se aplica a la salud pública y a la medicina clínica. La sindemia hace que los programas de prevención e intervención sean más exitosos cuando se abordan holísticamente los múltiples trastornos y vulnerabilidades contextuales específicas, en lugar de ver los trastornos individualmente o como extraíbles del contexto en el que ocurren. En efecto, hay muchos modelos de prestación de servicios de salud integrados eficaces y críticas de cómo las intervenciones clínicas descuidan los problemas sociales o no médicos.140

Muchos médicos simplemente creen que las intervenciones estructurales y sociales "no son nuestro trabajo"141, una creencia que apunta a cómo la formación clínica se centra explícitamente en el diagnóstico y el tratamiento sin tener en cuenta cómo afectan los problemas sociales a los problemas médicos.142 Además, hay un mayor riesgo de secuelas negativas tanto para los pacientes como para los proveedores de servicios de salud.143

Existe una necesidad obvia de atención crónica integrada que aborde el lazo de retroalimentación negativa entre los problemas estructurales y sociales, la diabetes y las comorbilidades como la depresión, el VIH y la tuberculosis. Si bien este enfoque puede parecer fuera del ámbito de la medicina clínica, existe un precedente, como el trabajo del Ministerio de Salud de Rwanda con Socios en Salud y la Fundación Clinton. Juntos, el Ministerio de Salud de Ruanda fue capaz de diseñar el cuidado de las ENT para las personas que viven con VIH y SIDA en un sistema de distribución de servicios de salud en gran parte rural y descentralizado.

Este modelo impulsó el amplio trabajo de Partners in Health que tradicionalmente ha reconocido que abordar los problemas estructurales y sociales es fundamental para mitigar los efectos de la marginación social y económica y mejorar la salud comunitaria e individual.141 El modelo ilustra cómo, en lugar de centrarse en la conducta o factores de estilo de vida para la prevención del VIH (que han sido tratamiento clínico estándar en los Estados Unidos), se debe prestar atención a los aspectos que hacen del VIH una enfermedad social, como la pobreza, la desigualdad de género y el racismo.144

Argumentamos que el concepto de cuidado sindémico11 puede actualizar visitas médicas coordinadas y centradas en el paciente que involucren pruebas y tratamientos completos y rutinas de diagnóstico de infecciones y enfermedades no transmisibles, desde el VIH hasta la tuberculosis, la fiebre tifoidea, la diabetes, la hipertensión, la ansiedad y la depresión. Una vez diagnosticado, el cuidado de estos debe ser administrado desde un centro médico y un cuidador para que las personas no necesiten buscar atención en múltiples centros específicos de la enfermedad.

Los trabajadores comunitarios de salud que visitan hogares en barrios marginales urbanos pueden ayudar a asegurar que los pacientes asistan a las visitas clínicas, tengan acceso a los medicamentos esenciales y manejen sus múltiples morbilidades. Sin embargo, la atención comunitaria debe reconocer cómo los problemas sociales impiden la salud mental y física. Si la ayuda al desarrollo estuviera comprometida con tal enfoque, promovería oportunidades para enfrentar las dinámicas interacciones médico-sociales que complican la vida social y médica de las personas. El cuidado sindémico debe estar disponible tanto en el nivel de atención primaria como en el comunitario a través de la atención de salud integrada y del fortalecimiento de los sistemas de salud.

Recomendaciones y pasos a seguir

Recomendamos que se adopte un marco sindémico como herramienta para reconocer, investigar, probar, evaluar e implementar programas integrados de salud, especialmente aquellos que se ocupan de múltiples enfermedades crónicas.

  • En primer lugar, los investigadores y proveedores de atención deben reconocer cómo los problemas sociales y médicos se agrupan e interactúan dentro de ciertas poblaciones. Es imperativo entender qué problemas sociales afectan a determinados grupos de enfermedades en contextos geopolíticos y dentro de regiones y poblaciones específicas. 
  • En segundo lugar, las instituciones financieras deben proporcionar oportunidades para la investigación en un marco sindémico. Esto requiere que el marco sindémico esté claramente operacionalizado, basado en investigación etnográficamente fundamentada, y medible para que los investigadores puedan proponer explícitamente qué problemas sociales y de salud son concurrentes e interactúan. De hecho, demostrar estadísticamente cómo la sindemia puede mejorar los resultados de salud y la rentabilidad de los sistemas de salud es imprescindible. 
  • En tercer lugar, se necesita más evidencia para la efectividad de la atención integral y el intercambio de tareas entre los trabajadores de salud para detectar problemas sindémicos y proporcionar atención sindémica. Los modelos para la prestación de la atención integral de salud mental en la atención primaria proporcionan una base para este enfoque.62 
  • En cuarto lugar, los ensayos controlados aleatorios tendrán que evaluar el modelo sindémico como una herramienta para mejorar los resultados y determinar si la (re) orientación sindémica es eficaz.
  • En quinto lugar, sobre la base de las etapas mencionadas, será necesario un cambio de políticas para ir más allá de los modelos de enfermedades singulares e incorporar los marcos sindémicos de aparición de la enfermedad, la interacción y los resultados adversos subsiguientes. 
  • Por último, la implementación de la atención sindémica proporcionará atención médica que no alinea la prestación de servicios de salud con la política de los donantes internacionales (priorizando una enfermedad, como el VIH, la tuberculosis o la malaria, más que las enfermedades marginadas por la financiación de la ayuda, como las ENT). En cambio, una orientación sindémica garantizará que los grupos de enfermedades que surgen entre las poblaciones empobrecidas se reconozcan como complejas y contextualmente situadas. Este enfoque promoverá la política y los resultados sanitarios globales entre las poblaciones más desfavorecidas social y económicamente.

 

Referencias bibliográficas

  1. Singer, M. A dose of drugs, a touch of violence, a case of AIDS: conceptualizing the SAVA syndemic. Free Inq Creat Sociol. 1996; 24: 99–110
  2. Singer, MC. Introduction to syndemics: a systems approach to public and community health. Jossey-Bass, San Francisco; 2009
  3. Singer, MC. Aids and the health crisis of the US urban poor: the perspective of critical medical anthropology. Soc Sci Med. 1994; 39: 931–948
  4. Singer, MC, Erickson, PI, Badiane, L et al. Syndemics, sex and the city: Understanding sexually transmitted diseases in social and cultural context. Soc Sci Med. 2006; 63: 2010–2021
  5. Singer, MC and Clair, S. Syndemics and public health: reconceptualizing disease in bio-social context. Med Anthropol Q. 2003; 17: 423–441
  6. Singer, MC. Deperate measures: a syndemic approach to the anthropology of health in a violent city. in: B Rylko-Bauer, L Whiteford, P Farmer (Eds.) Global health in times of violence. School for Advanced Research Press, New Mexico; 2009: 137–156
  7. Mendenhall, E. Syndemic suffering: social distress, depression, and diabetes among Mexican immigrant women. Left Coast Press, Walnut Creek, CA; 2012
  8. Mendenhall, E. Beyond comorbidity: a critical perspective of syndemic depression and diabetes in cross-cultural contexts. Med Anthropol Q. 2015; 30: 462–478
  9. Omran, A. The epidemiologic transition: a theory of the epidemiology of population change. Milbank Q. 1971; 49: 38
  10. Popkin, BM. Global nutrition dynamics: the world is shifting rapidly toward a diet linked with noncommunicable diseases. Am J Clin Nutr. 2006; 84: 289–298
  11. Mendenhall, E, Omondi, GB, Bosire, E et al. Stress, diabetes, and infection: syndemic suffering in an urban public hospital clinic in Kenya. Soc Sci Med. 2015; 146: 11–20
  12. Mendenhall, E. Syndemic suffering in Soweto: violence and inequality at the nexus of health transition in South Africa. Ann Anthropol Pract. 2015; 38: 302–318
  13. Patel, V, Chisholm, D, Parikh, R et al. Addressing the burden of mental, neurological, and substance use disorders: key messages from Disease Control Priorities, 3rd edition. Lancet. 2016; 387: 1672–1685
  14. Schmitz, N, Gariepy, G, Smith, KJ et al. Recurrent subthreshold depression in type 2 diabetes: an important risk factor for poor health outcomes. Diabetes Care. 2014; 37: 970–978
  15. Anderson, R, Grigsby, A, Freedland, K et al. Anxiety and poor glycemic control: a meta-analytic review of the literature. Int J Psychiatry Med. 2002; 32: 235–247
  16. Gonzalez, JS, Peyrot, M, McCarl, LA et al. Depression and diabetes treatment nonadherence: a meta-analysis. Diabetes Care. 2008; 31: 2398–2403
  17. Gavard, J, Lustman, P, and Clouse, R. Prevalence of depression in adults with diabetes: an epidemiological evaluation. Diabetes Care. 1993; 16: 1167–1178
  18. Anderson, R, Freedland, K, Clouse, R, and Lustman, P. The prevalence of comorbid depression in adults with diabetes. Diabetes Care. 2001; 24: 1069–1078
  19. Holt, RIG, de Groot, M, and Golden, SH. Diabetes and depression. Curr Diabetes Rep. 2014; 14: 491
  20. Golden, SH, Lazo, M, Carnethon, M, and Page, P. Depressive symptoms and diabetesexamining a bidirectional association between depression and diabetes. J Am Med Assoc. 2008; 299: 2751–2759
  21. Knol, MJ, Twisk, JW, Beekman, AT, Heine, RJ, Snoek, FJ, and Pouwer, F. Depression as a risk factor for the onset of type 2 diabetes mellitus. A meta-analysis. Diabetologia. 2006; 49: 837–845
  22. Nouwen, A, Winkley, K, Twisk, J et al. Type 2 diabetes mellitus as a risk factor for the onset of depression: A systematic review and meta-analysis. Diabetologia. 2010; 53: 2480–2486
  23. van der Feltz-Cornelis, CM, Nuyen, J, Stoop, C et al. Effect of interventions for major depressive disorder and significant depressive symptoms in patients with diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. Gen Hosp Psychiatry. 2010; 32: 380–395
  24. de Groot, M, Anderson, R, Freedland, KE, Clouse, RE, and Lustman, PJ. Association of depression and diabetes complications: a meta-analysis. Psychosom Med. 2001; 63: 619–630
  25. Lustman, PJ, Anderson, RJ, Freeland, KE, de Groot, M, Carney, RM, and Clouse, RE. Depression and poor glycemic control. Diabetes Care. 2000; 23: 934–942
  26. Mezuk, B, Chaikiat, Å, Li, X, Sundquist, J, Kendler, KS, and Sundquist, K. Depression, neighborhood deprivation and risk of type 2 diabetes. Health Place. 2013; 23: 63–69
  27. Musselman, DL, Betan, E, Larsen, H, and Phillips, LS. Relationship of depression to diabetes types 1 and 2: epidemiology, biology, and treatment. Biol Psychiatry. 2003; 54: 317–329
  28. Talbot, F and Nouwen, A. A review of the relationship between depression and diabetes in adults: is there a link?. Diabetes Care. 2000; 23: 1556–1562
  29. Moulton, CD, Pickup, JC, and Ismail, K. The link between depression and diabetes: the search for shared mechanisms. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015; 3: 461–471
  30. Kivimäki, M, Batty, G, Jokela, M et al. Antidepressant medication use and risk of hyperglycemia and diabetes mellitus: a noncausal association?. Biol Psychiatry. 2011; 70: 978–984
  31. Deuschle, M. Effects of antidepressants on glucose metabolism and diabetes mellitus type 2 in adults. Curr Opin Psychiatr. 2013; 26: 60–65
  32. Kivimaki, M, Hamer, M, Batty, G et al. Antidepressant medication use, weight gain, and risk of type 2 diabetes: a population-based study. Diabetes Care. 2010; 33: 2611–2616
  33. Yoon, J, Cho, E-G, Lee, H-K, and Park, S. Antidepressant use and diabetes mellitus risk: a meta-analysis. Korean J Fam Med. 2013; 34: 228–240
  34. Barnard, K, Peveler, R, and Holt, R. Antidepressant medication as a risk factor for type 2 diabetes and impaired glucose regulation. Syst Rev. 2013; 36: 3337–3345
  35. Wu, CS, Gau, SS, and Lai, M-S. Long-term antidepressant use and the risk of type 2 diabetes mellitus: a population-based, nested case-control study in Taiwan. J Clin Psychiatry. 2014; 75: 31–38
  36. Spielmans, G, Berman, M, Linardatos, E, Rosenlicht, N, Perry, A, and Tsai, A. Adjunctive atypical antipsychotic treatment for major depressive disorder: a meta-analysis of depression, quality of life, and safety outcomes. PLoS Med. 2013; 10: e1001403
  37. Gerhard, T, Akincigil, A, Correll, C, Foglio, N, Crystal, S, and Olfson, M. National trends in second-generation antipsychotic augmentation for nonpsychotic depression. J Clin Psychiatry. 2014; 75: 490–497
  38. Popkin, BM and Hawkes, C. Sweetening of the global diet, particularly beverages: patterns, trends, and policy responses. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016; 4: 174–186
  39. Basu, S, Stuckler, D, McKee, M, and Galea, G. Nutritional determinants of worldwide diabetes: an econometric study of food markets and diabetes prevalence in 173 countries–corrigendum. Public Health Nutr. 2012; 16: 1
  40. Vellakkal, S, Subramanian, SV, Millett, C, Basu, S, Stuckler, D, and Ebrahim, S. Socioeconomic inequalities in non-communicable diseases prevalence in India: disparities between self-reported diagnoses and standardized measures. PLoS One. 2013; 8: e68219
  41. Vellakkal, S, Millett, C, Basu, S et al. Are estimates of socioeconomic inequalities in chronic disease artefactually narrowed by self-reported measures of prevalence in low-income and middle-income countries? Findings from the WHO-SAGE survey. J Epidemiol Community Health. 2014; 69: 218–225
  42. Lee, C, Tsenkova, V, and Carr, D. Childhood trauma and metabolic syndrome in men and women. Soc Sci Med. 2012; 29: 997–1003
  43. Felitti, VJ, Anda, RF, Nordenberg, D et al. Relationship of childhood abuse and household dysfunction to many of the leading causes of death in adults: the Adverse Childhood Experiences (ACE) study. Am J Prev Med. 1998; 14: 245–258
  44. Danese, A, Moffitt, T, Harrington, H et al. Adverse childhood experiences and adult risk factors for age-related disease: depression, inflammation, and clustering of metabolic risk markers. Arch Pediatr Adolesc Med. 2009; 163: 1135–1143
  45. Mendenhall, E and Jacobs, EA. Interpersonal abuse and depression among mexican immigrant women with type 2 diabetes. Cult Med Psychiatry. 2012; 36: 136–153
  46. Mendenhall, E. The ‘cost’ of healthcare: poverty, depression, and diabete among mexican immigrants in the united states. in: BA Kohrt, E Mendenhall (Eds.) Global mental health: anthropological perspectives. Left Coast Press, Walnut Creek, CA; 2015
  47. Agardh, E, Allebeck, P, Hallqvist, J, Moradi, T, and Sidorchuk, A. Type 2 diabetes incidence and socio-economic position: a systematic review and meta-analysis. Int J Epidemiol. 2011; 40: 804–818
  48. Everson, SA, Maty, SC, Lynch, JW, and Kaplan, GA. Epidemiologic evidence for the relation between socioeconomic status and depression, obesity, and diabetes. J Psychosom Res. 2002; 53: 891–895
  49. Leone, T, Coast, E, Narayanan, S, and De-Graft Aikins, A. Diabetes and depression comorbidity and socio-economic status in low and middle income countries (LMICs): a mapping of the evidence. Global Health. 2012; 8: 1
  50. Mendenhall, E, Norris, SA, Shidhaye, R, and Prabhakaran, D. Depression and type 2 diabetes in low- and middle-income countries: a systematic review. Diabetes Res Clin Pract. 2014; 103: 276–285
  51. Jaspers, L, Colpani, V, Chaker, L et al. The global impact of non-communicable diseases on households and impoverishment: a systematic review. Eur J Epidemiol. 2014; 30: 163–188
  52. Beaglehole, R, Epping-Jordan, J, Patel, V et al. Improving the prevention and management of chronic disease in low-income and middle-income countries: a priority for primary health care. Lancet. 2008; 372: 940–949
  53. Saito, S, Mpofu, P, Carter, E et al. Declining tuberculosis incidence among people receiving hiv care and treatment services in east Africa, 2007–2012. J Acquir Immune Defic Syndr. 2016; 71: e96–106
  54. Bloomfield, GS, Hogan, JW, Keter, A et al. Hypertension and obesity as cardiovascular risk factors among HIV seropositive patients in Western Kenya. PLoS One. 2011; 6: e22288
  55. Ravishankar, N, Gubbins, P, Cooley, RJ et al. Financing of global health: tracking development assistance for health from 1990 to 2007. Lancet. 2009; 373: 2113–2124
  56. Patel, V, Araya, R, Chatterjee, S et al. Treatment and prevention of mental disorders in low-income and middle-income countries. Lancet. 2007; 370: 991–1005
  57. Prince, M, Patel, V, Saxena, S et al. No health without mental health. Lancet. 2007; 370: 859–877
  58. Lund, C, Tomlinson, M, de Silva, M et al. PRIME: a programme to reduce the treatment gap for mental disorders in five low-and middle-income countries. PLoS Med. 2012; 9: e1001359
  59. Neupane, D, Panthi, B, McLachlan, CS et al. Prevalence of undiagnosed depression among persons with hypertension and associated risk factors: a cross-sectional study in urban Nepal. PLoS One. 2015; 10: e0117329
  60. Druss, BG, von Esenwein, SA, Compton, MT, Rask, KJ, Zhao, L, and Parker, RM. A randomized trial of medical care management for community mental health settings: the Primary Care Access, Referral, and Evaluation (PCARE) study. Am J Psychiatry. 2010; 167: 151–159
  61. Popkin, BM, Adair, LS, and Ng, SW. Global nutrition transition and the pandemic of obesity in developing countries. Nutr Rev. 2012; 70: 3–21
  62. Monteiro, CA, Moubarac, JC, Cannon, G, Ng, SW, and Popkin, B. Ultra-processed products are becoming dominant in the global food system. Obes Rev. 2013; 14: 21–28
  63. Guariguata, L, Whiting, DR, Hambleton, I, Beagley, J, Linnenkamp, U, and Shaw, JE. Global estimates of diabetes prevalence for 2013 and projections for 2035. Diabetes Res Clin Pract. 2014; 103: 137–149
  64. Mohan, V, Sandeep, S, Deepa, R, Shah, B, and Varghese, C. Epidemiology of type 2 diabetes: Indian scenario. Indian J Med Res. 2007; 125: 217–230
  65. Ministry of Health and Family Welfare and Government of India. Chapter 12: HIV Prevalence. In: National Family Health Survey (NFHS-3), 2005–2006. Delhi. http://dhsprogram.com/pubs/pdf/FRIND3/FRIND3-Vol1andVol2.pdf; 2007. ((accessed Jan 24, 2017).)
  66. Oxlade, O and Murray, M. Tuberculosis and poverty: why are the poor at greater risk in India?. PLoS One. 2012; 7: 1–8
  67. Urban Health Division and Ministry of Health and Family Welfare. Health of the urban poor in India. Key results from the National Family Health survey, 2005–06. Delhi. http://dhsprogram.com/pubs/pdf/FRIND3/FRIND3-Vol1andVol2.pdf; 2007. ((accessed Jan 24, 2017).)
  68. Kessler, RC and Bromet, EJ. The epidemiology of depression across cultures. Annu Rev Public Health. 2013; 34: 119–138
  69. Poongothai, S, Pradeepa, R, Ganesan, A, and Mohan, V. Prevalence of depression in a large urban south Indian population—the Chennai urban rural epidemiology study (CURES–70). PLoS One. 2009; 4: e7185
  70. Kessler, RC, Aguilar-Gaxiola, S, Alonso, J et al. The global burden of mental disorders: an update from the WHO World Mental Health (WMH) surveys. Epidemiol Psichiatr Soc. 2011; 18: 23–33
  71. Misra, A, Pandey, RM, Devi, JR, Sharma, R, Vikram, NK, and Khanna, N. High prevalence of diabetes, obesity and dyslipidaemia in urban slum population in northern India. Int J Obes Relat Metab Disord. 2001; 25: 1722–1729
  72. IDF. IDF diabetes atlas. 7th edn. International Diabetes Federation, Brussels; 2015
  73. National AIDS and STI Control Programme. Kenya HIV estimates. http://www.unaids.org/sites/default/files/country/documents/KEN_narrative_report_2014.pdf; 2014. ((accessed Jan 24, 2017).)
  74. World Health Organization. Global tuberculosis report 2014. World Health Organization, Geneva; 2014
  75. Ndetei, DM, Khasakhala, LI, Kuria, MW, Mutiso, VN, Ongecha-Owuor, FA, and Kokonya, DA. The prevalence of mental disorders in adults in different level general medical facilities in Kenya: a cross-sectional study. Ann Gen Psychiatry. 2009; 8: 1
  76. Ayah, R, Joshi, MD, Wanjiru, R et al. A population-based survey of prevalence of diabetes and correlates in an urban slum community in Nairobi, Kenya. BMC Public Health. 2013; 13: 371
  77. Oti, SO, van de Vijver, SJ, Agyemang, C, and Kyobutungi, C. The magnitude of diabetes and its association with obesity in the slums of Nairobi, Kenya: results from a cross-sectional survey. Trop Med Int Health. 2013; 18: 1520–1530
  78. Madise, NJ, Ziraba, AK, Inungu, J et al. Are slum dwellers at heightened risk of HIV infection than other urban residents? Evidence from population-based HIV prevalence surveys in Kenya. Health Place. 2012; 18: 1144–1152
  79. Magadi, M. The disproportionate high risk of HIV infection among the urban poor in sub-Saharan Africa. AIDS Behav. 2013; 17: 1645–1654
  80. Ogaro, TD, Githui, W, Kikuvi, G et al. Diversity of Mycobacterium tuberculosis strains in Nairobi, Kenya. Afr J Health Sci. 2012; 20: 82–90
  81. Health and Development Africa. Global AIDS response. Republic of South Africa. Health and Development Africa, Johannesburg; 2012
  82. Mayosi, BM, Lawn, JE, Van Niekerk, A et al. Health in South Africa: changes and challenges since 2009. Lancet. 2012; 380: 2029–2043
  83. Herman, A, Stein, D, Seedat, S, Heeringa, S, Moomal, H, and Williams, D. The South African Stress and Health (SASH) study: 12-month and lifetime prevalence of common mental disorders. South African Med J. 2009; 99: 339–344
  84. Stein, DJ, Seedat, S, Herman, A et al. Lifetime prevalence of psychiatric disorders in South Africa. Br J Psychiatry. 2008; 192: 112–117
  85. Crowther, NJ and Norris, SA. The current waist circumference cut point used for the diagnosis of metabolic syndrome in sub-Saharan African women is not appropriate. PLoS One. 2012; 7: e48883
  86. Peer, N, Steyn, K, Lombard, C, Lambert, EV, Vythilingum, B, and Levitt, NS. Rising diabetes prevalence among urban-dwelling black South Africans. PLoS One. 2012; 7: e43336
  87. Lohrmann, GM, Botha, B, Violari, A, and Gray, GE. HIV and the urban homeless in Johannesburg. South Afr J HIV Med. 2012; 13: 2010–2013
  88. Lawn, SD, Bekker, L-G, Middelkoop, K, Myer, L, and Wood, R. Impact of HIV infection on the epidemiology of tuberculosis in a peri-urban community in South Africa: the need for age-specific interventions. Clin Infect Dis. 2006; 42: 1040–1047
  89. Claassens, M, Nikuze, A, Chivese, T, Zunza, M, and Beyers, N. Evidence to Inform South African Tuberculosis policies (EVISAT) project: a systematic review of the epidemiology of and programmatic response to TB in people living in urban informal settlements in South Africa. World Health Organization, Stellenbosch; 2014
  90. American Diabetes Association. National diabetes statistics report, 2009–2012, 2014 estimates of diabetes and its burden in the epidemiologic estimation methods. https://www.cdc.gov/diabetes/data/statistics/2014statisticsreport.html; 2014. ((accessed Jan 24, 2017).)
  91. Hall, H, An, Q, Tang, T et al. National HIV testing day—prevalence of diagnosed and undiagnosed HIV infection—United States, 2008–2012. Morb Mortal Wkly Rep. 2015; 64: 667–762
  92. CDC. Reported tuberculosis in the United States. https://www.cdc.gov/tb/statistics/reports/2014/; 2014. ((accessed Jan 24, 2017).)
  93. Center for Behavioral Health Statistics and Quality. Behavioral health trends in the United States: results from the 2014 National Survey on Drug Use and Health. https://www.samhsa.gov/data/sites/default/files/NSDUH-FRR1-2014/NSDUH-FRR1-2014.pdf. ((accessed Jan 24, 2017).)
  94. Meyer, PA, Yoon, PW, and Kaufmann, RB. Introduction: CDC health disparities and inequalities report—United States, 2013 surveillance summaries. MMWR Suppl. 2013; 62: 3–5
  95. Denning, P and DiNenno, E. Communities in crisis: is there a generalized HIV epidemic in impoverished urban areas of the United States?. https://www.cdc.gov/hiv/pdf/statistics_poverty_poster.pdf. ((accessed Jan 24, 2017).)
  96. Pratt, LA and Brody, DJ. Depression in the US household population, 2009–2012. National Center for Health Statistics, Hyattsville, MD; 2014
  97. Oni, T, McGrath, N, BeLue, R et al. Chronic diseases and multi-morbidity—a conceptual modification to the WHO ICCC model for countries in health transition. BMC Public Health. 2014; 14: 575
  98. Murray, CJ, Vos, T, Lozano, R et al. Disability-adjusted life years (DALYs) for 291 diseases and injuries in 21 regions, 1990–2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. 2012; 380: 2197–2223
  99. Kidder, A, Kwan, G, Cancedda, C, and Bukhman, G. Chronic care integration for endemic non-communicable diseases: Rwanda Edition. Partners in Health, Boston; 2011
  100. Pastakia, SD, Ali, SM, Kamano, JH et al. Screening for diabetes and hypertension in a rural low income setting in western Kenya utilizing home-based and community-based strategies. Global Health. 2013; 9: 21
  101. Oni, T and Unwin, N. Why the communicable/non-communicable disease dichotomy is problematic for public health control strategies: implications of multimorbidity for health systems in an era of health transition. Int Health. 2015; 7: 1–10
  102. Oni, T, Youngblood, E, Boulle, A, McGrath, N, Wilkinson, R, and Levitt, N. Patterns of HIV, TB, and non-communicable disease multi-morbidity in peri-urban South Africa—a cross sectional study. BMC Infect Dis. 2015; 17: 20
  103. Daniels, ME Jr, Donilon, TE, and Bollyky, TJ. The emerging global health crisis: noncommunicable diseases in low- and middle-income countries. Council on Foreign Relations, New York; 2014
  104. Corburn, J and Hildebrand, C. Slum sanitation and the social determinants of women's health in Nairobi, Kenya. J Environ Public Health. 2015; DOI: http://dx.doi.org/10.1155/2015/209505 (published online April.)
  105. Hoffmann, R, Eikemo, TA, Kulhánová, I et al. Obesity and the potential reduction of social inequalities in mortality: evidence from 21 European populations. Eur J Public Health. 2015;DOI: http://dx.doi.org/10.1093/eurpub/ckv090(published online May 25.)
  106. Steel, Z, Marnane, C, Iranpour, C et al. The global prevalence of common mental disorders: a systematic review and meta-analysis 1980-2013. Int J Epidemiol. 2014; 43: 476–493
  107. Needham, B and Hill, TD. Do gender differences in mental health contribute to gender differences in physical health?. Soc Sci Med. 2010; 71: 1472–1479
  108. Richter, M. Comorbidity: reconsidering the unit of analysis. Med Anthropol Q. 2016; 30: 536–544
  109. Renn, BN, Feliciano, L, and Segal, DL. The bidirectional relationship of depression and diabetes: a systematic review. Clin Psychol Rev. 2011; 31: 1239–1246
  110. Mendenhall, E and Norris, SA. When HIV is ordinary and diabetes new: remaking suffering in a South African Township. Glob Public Health. 2015; 10: 449–462
  111. Lund, C, Breen, A, Flisher, AJ et al. Poverty and common mental disorders in low and middle income countries: a systematic review. Soc Sci Med. 2010; 71: 517–528
  112. Molosankwe, I, Patel, A, José Gagliardino, J, Knapp, M, and McDaid, D. Economic aspects of the association between diabetes and depression: a systematic review. J Affect Disord. 2012; 142: S42–S55
  113. van Dooren, FE, Nefs, G, Schram, MT, Verhey, FR, Denollet, J, and Pouwer, F. Depression and risk of mortality in people with diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2013; 8: e57058
  114. de Groot, M, Pinkerman, B, Wagner, J, and Hockman, E. Depression treatment and satisfaction in a multicultural sample of type 1 and type 2 diabetic patients. Diabetes Care. 2006; 29: 549–553
  115. Weaver, LJ and Mendenhall, E. Applying syndemics and chronicity: interpretations from studies of poverty, depression, and diabetes. Med Anthropol. 2014; 33: 92–108
  116. Cowie, CC, Rust, KF, Byrd-Holt, DD et al. Prevalence of diabetes and high risk for diabetes using A1C criteria in the US population in 1988–2006. Diabetes Care. 2010; 33: 562–568
  117. Mendenhall, E, Shivashankar, R, Tandon, N, Ali, MK, Narayan, KM, and Prabhakaran, D. Stress and diabetes in socioeconomic context: a qualitative study of urban Indians. Soc Sci Med. 2012; 75: 2522–2529
  118. Mendenhall, E and Norris, SA. Diabetes care among urban women in Soweto, South Africa: a qualitative study. BMC Public Health. 2015; 15: 1300
  119. Bor, J, Herbst, AJ, Newell, ML, and Bärnighausen, T. Increases in adult life expectancy in rural South Africa: valuing the scale-up of HIV treatment. Science. 2013; 339: 961–965
  120. Karim, SA, Churchyard, G, Karim, QA, and Lawn, S. HIV infection and tuberculosis in South Africa: an urgent need to escalate the public health response. Lancet. 2009; 374: 921–933
  121. Nyirenda, M, Newell, ML, Mugisha, J et al. Health, wellbeing, and disability among older people infected or affected by HIV in Uganda and South Africa. Glob Health Action. 2013; 6: 19201
  122. Nyirenda, M, Chatterji, S, Falkingham, J et al. An investigation of factors associated with the health and well-being of HIV-infected or HIV-affected older people in rural South Africa. BMC Public Health. 2012; 12: 259
  123. Gomez-Oliver, FX, Thorogood, M, Bocquier, P et al. Social conditions and disability related to the mortality of older people in rural south africa. Int J Epidemiol. 2014; 43: 1531–1541
  124. Scholten, F, Mugisha, J, Seeley, J et al. Health and functional status among older people with HIV/AIDS in Uganda. BMC Public Health. 2011; 11: 886
  125. Mugisha, JO, Schatz, EJ, Randell, M et al. Chronic disease, risk factors and disability in adults aged 50 and above living with and without HIV: findings from the Wellbeing of Older People study in Uganda. Global Health Action. 2016; 1: 1–11
  126. Shiffman, J. Has donor prioritization of HIV/AIDS displaced aid for other health issues?. Health Policy Plan. 2008; 23: 95–100
  127. Panter-Brick, C, Eggerman, M, and Tomlinson, M. How might global health master deadly sins and strive for greater virtues?. Glob Health Action. 2014; 7: 1–5
  128. Hulzebosch, A, van de Vijver, S, Egondi, T, Oti, SO, and Kyobutungi, C. Profile of people with hypertension in Nairobi's slums: a descriptive study. Global Health. 2015; 11: 26
  129. Aillon, J, Ndetei, D, Khasakhala, L et al. Prevalence, type and comorbidity of mental disorders in a Kenyan primary health centre. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol. 2014; 49: 1257–1268
  130. Riza, AL, Pearson, F, Ugarte-Gil, C et al. Clinical management of concurrent diabetes and tuberculosis and the implications for patient services. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014; 2: 740–753
  131. International Union Against Tuberculosis and Lung Disease. The Union: health solutions for the poor. http://www.theunion.org/what-we-do/publications/general/english/1. ((accessed Jan 24, 2017).)
  132. Lönnroth, K, Roglic, G, and Harries, AD. Improving tuberculosis prevention and care through addressing the global diabetes epidemic: from evidence to policy and practice. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014; 2: 730–739
  133. The Lancet Diabetes & Endocrinology. Diabetes and tuberculosis—a wake-up call. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014; 2: 677
  134. Alisjahbana, B, van Crevel, R, Sahiratmadja, E, den Heijer, M, and Maya, A. Diabetes mellitus is strongly associated with tuberculosis in Indonesia. Int J Tuberc Lung Dis. 2006; 10: 696–700
  135. Kant, L. Diabetes mellitus–tuberculosis: the brewing double trouble. Indian J Tuberc. 2003; 50: 83–84
  136. Pablos-Mendez, A, Blustein, J, and Knirsch, C. The role of diabetes mellitus in the higher prevalence of tuberculosis among Hispanics. Am J Public Health. 1997; 87: 574–579
  137. Ponce-De-Leon, A, Garcia-Garcia, L, Garcia-Sancho, M, Gomez-Perez, F, and Valdespino-Gomez, J. Tuberculosis and diabetes in southern Mexico. Diabetes Care. 2004; 27: 1584–1590
  138. Dooley, K and Chaisson, R. Tuberculosis and diabetes mellitus: convergence of two epidemics. Lancet Infect Dis. 2009; 12: 737–746
  139. Chachra, V and Arora, V. Study on prevalance of diabetes mellitus in patients with TB under DOTS strategy. Indian J Tuberc. 2014; 61: 65–71
  140. Kleinman, A. Four social theories for global health. Lancet. 2010; 375: 1518–1519
  141. Farmer, PE, Nizeye, B, Stulac, S, and Keshavjee, S. Structural violence and clinical medicine. PLoS Med. 2006; 3: 1686–1691
  142. Luhrman, TM. Of two minds: an anthropologist looks at American psychiatry. Vintage, New York; 2001
  143. Shippee, ND, Shah, ND, May, CR, Mair, FS, and Montori, VM. Cumulative complexity: a functional, patient-centered model of patient complexity can improve research and practice. J Clin Epidemiol. 2012; 65: 1041–1051
  144. Farmer, P, Léandre, F, Mukherjee, JS et al. Community-based approaches to HIV treatment in resource-poor settings. Lancet. 2001; 358: 404–409
  145. Quigley, F. Walking together, walking far: how a US and African medical school partnership is winning the fight against HIV/AIDS. University of Indiana Press, Indianapolis; 2009
  146. Pillay, Y, Mamatja, D, Mbengashe, T et al. Joint review of HIV, TB and PMTCT programmes in South Africa. Department of Health (South Africa). http://www.hst.org.za/publications/joint-review-hiv-tb-and-pmtct-programmes-south-africa-april-2014; 2014. ((accessed Jan 24, 2017).)
  147. South Africa Government. Negotiated service delivery agreement-FOR OUTCOME 2: a long and healthy life for all South Africans. Johannesburg. http://www.gov.za/sites/www.gov.za/files/delivery%20agreement%20Health%20Sector%20NSDA.pdf; 2010. ((accessed Jan 24, 2017).)
  148. McGuire, M, Ben Farhat, J, Pedrono, G et al. Task-sharing of HIV care and ART initiation: evaluation of a mixed-care non-physician provider model for ART delivery in rural Malawi. PLoS One. 2013; 8: 1–10
  149. Padmanathan, P and DeSilva, M. The acceptability and feasibility of tasksharing for mental healthcare in low- and middle-income countries: a systematic review. Soc Sci Med. 2013; 97: 82e86
  150. WHO. Task shifting: rational redistribution of tasks among health workforce teams: global recommendations and guidelines. World Health Organization, Geneva; 2008
  151. Rahman, A, Malik, A, Sikander, S, Roberts, C, and Creed, F. Cognitive behaviour therapy-based intervention by community health workers for mothers with depression and their infants in rural Pakistan: a cluster-randomised controlled trial. Lancet. 2008; 372: 902–909
  152. Rahman, A, Patel, V, Maselko, J, and Kirkwood, B. The neglected ‘m’ in MCH programmes—why mental health of mothers is important for child nutrition. Trop Med Int Heal. 2008; 13: 579–583
  153. Singla, DR, Kumbakumba, E, and Aboud, FE. Effects of a parenting intervention to address maternal psychological wellbeing and child development and growth in rural Uganda: a community-based, cluster-randomised trial. Lancet Glob Health. 2015; 3: e458–e469
  154. Lewin, S, Lavis, JN, Oxman, AD et al. Supporting the delivery of cost-effective interventions in primary health-care systems in low-income and middle-income countries: an overview of systematic reviews. Lancet. 2008; 372: 928–939
  155. Samb, B, Desai, N, Nishtar, S et al. Prevention and management of chronic disease: a litmus test for health-systems strengthening in low-income and middle-income countries. Lancet. 2010; 376: 1785–1797
  156. Maes, K. Community health workers and social change. Ann Anthropol Pract. 2015; 39: 1–15
  157. Maes, K, Closser, S, Vorel, E, and Tesfaye, Y. Using community health workers. Ann Anthropol Pract. 2015; 39: 42–57
  158. Closser, S. Pakistan's lady health worker labor movement and the moral economy of heroism. Ann Anthropol Pract. 2015; 39: 16–28
  159. Maes, K, Closser, S, Vorel, E, and Tesfaye, Y. A women's development army: narratives of community health worker investment and empowerment in rural Ethiopia. Stud Comp Int Dev. 2015; 50: 455–478

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Síndrome de Cushing

de Administrador TTE - jueves, 4 de mayo de 2017, 00:02
 
Cambios en la era de la obesidad y el síndrome metabólico

Diagnóstico del síndrome de Cushing

Autor: D. Lynn Loriaux.  N Engl J Med 2017;376:1451-9

Resumen y comentario objetivo: Dra. Marta Papponetti

Influencia de la epidemia de obesidad y síndrome metabólico en el diagnóstico y el diagnóstico diferencial del síndrome de Cushing

Audio

Introducción

Hace más de un siglo, Harvey Cushing introdujo el término "síndrome pluriglandular" para describir un trastorno caracterizado por el desarrollo de obesidad central, hipertensión arterial, debilidad muscular proximal, diabetes mellitus, oligomenorrea, hirsutismo, piel delgada y equimosis. Cushing sabía que este síndrome estaba asociado con el cáncer suprarrenal y sospechaba que algunos casos podrían tener un componente hipofisario.

El 6 de septiembre de 1911 realizó una craneotomía en uno de sus pacientes (conocido como Caso XLV) pero no halló ningún tumor hipofisario. En su descripción del caso, continúa diciendo que "posiblemente estaremos en el camino hacia el reconocimiento de las consecuencias del hiperadrenalismo." Con el tiempo, quedó claro que el trastorno podría estar causado por pequeños adenomas basófilos de la hipófisis. Este síndrome pluriglandular se conoce como síndrome de Cushing.

Fuller Albright proporcionó el siguiente avance conceptual en un informe extraordinario publicado en el primer volumen de la Conferencia de la Hormona Laurentiana, "Los efectos de las hormonas sobre la osteogénesis en el hombre ":

Ha sido nuestro concepto que el protoplasma en general, como la matriz protoplasmática ósea, se anaboliza constantemente y se cataboliza al mismo tiempo. Un factor que aumente el catabolismo conduciría al mismo resultado neto que un factor que inhiba el anabolismo, pero podría haber diferencias. Yo creo que la hormona "S" [cortisol], más que catabólica es antianabólica… En el síndrome adreno-genital, el antianabolismo... está contrarrestado con el anabolismo aumentado debido a un exceso de hormona "N" [testosterona]. Este antianabolismo del protoplasma en el síndrome de Cushing da cuenta no solo de la osteoporosis, sino también de la debilidad muscular, la piel delgada, la probable tendencia a los hematomas y, posiblemente, la atrofia del tejido linfoide y del timo.

No obstante, en los años transcurridos, el examen físico de los pacientes con sospecha de un exceso de glucocorticoides se centró en los cambios anabólicos, sobre todo excluyendo los cambios antianabólicos. Con el rápido aumento de la tasa de obesidad en la población general, el síndrome de Cushing ya no puede ser separado confiablemente del síndrome metabólico de la obesidad simple solo sobre la base de los signos anabólicos. Sin embargo, en el síndrome de Cushing los cambios antianabólicos sirven para hacer esta diferenciación.

► Examen físico

Casi un tercio de la población estadounidense es obesa. Se estima que la prevalencia mundial del síndrome metabólico entre las personas obesas es 10%. El cuadro clínico de este síndrome es casi el mismo que el del síndrome de Cushing, La prevalencia de pacientes con síndrome de Cushing no diagnosticado es de alrededor de 75 casos/1 millón de personas.

Según estas estimaciones de prevalencia, la posibilidad de que 1 persona con obesidad, hipertensión, hirsutismo, diabetes tipo 2 y dislipidemia tenga el síndrome de Cushing es de 1 en 500. En la época de Harvey Cushing, cuando la obesidad era rara, el diagnóstico del síndrome de Cushing era el aspecto más certero del manejo de este trastorno. Hoy en día, respecto del cuidado de los pacientes con síndrome de Cushing el establecimiento del diagnóstico es el aspecto menos seguro.

El síndrome metabólico causado por la hipersecreción de glucocorticosteroides puede ser diferenciado del síndrome metabólico asociado a la obesidad mediante una cuidadosa evaluación de los efectos antianabólicos del cortisol. Estos efectos─osteopenia, piel delgada y equimosis─están presentes en los pacientes con síndrome de Cushing pero no en los pacientes con obesidad simple.

Los pacientes en los que se diagnostica osteoporosis radiográficamente tienen más probabilidad de tener síndrome de Cushing que aquellos que no tienen osteoporosis, con un cociente de probabilidad positivo de 11. Hoy en día, un puntaje z-2 en la columna lumbar apoya este criterio. Para esta medición, comúnmente se utiliza la piel que cubre la falange proximal del dedo medio de la mano no dominante.

 

► Medición del grosor del pliegue cutáneo.

La medición se hace con un calibre y un micrómetro o regla milimétrica (Panel A). Se crea un pliegue cutáneo (Panel B) y se mide con el calibre (Panel C). El grosor del pliegue cutáneo se lee en la regla. En este caso, el grosor es de 3 mm (Panel D).

Se considera que la piel es delgada si el grosor es <2 mm. Los pacientes con la piel más delgada son más proclives a tener síndrome de Cushing, con un cociente de probabilidad positivo de 116. Finalmente, los pacientes que tienen ≥3 equimosis >1 cm de diámetro y no están asociadas a traumatismos como la venopunción son más propensos a tener el síndrome de Cushing que los pacientes sin estos hallazgos, con un cociente de verosimilitud de 4.

Si se conoce la prevalencia de casos de síndrome de Cushing no diagnosticados en la población de personas con síndrome metabólico relacionado con la obesidad, se puede comenzar a calcular la probabilidad de que una persona tenga síndrome de Cushing usando el cociente de probabilidad de las características antianabólicas observadas en el examen físico. Los cocientes de probabilidad pueden ser convertidos en probabilidades usando el teorema de Bayes. Esta conversión es notablemente facilitada por el nomograma de Fagan para este propósito.

La prevalencia del síndrome de Cushing no diagnosticado se desconoce, pero se puede estimar. Dos personas/1 millón de habitantes mueren cada año por cáncer suprarrenal. La expectativa de vida actual para los pacientes con carcinoma adrenocortical, después del diagnóstico, es de 2 a 4 años. Asumiendo que se tarda 3 años para hacer el diagnóstico, la prevalencia dl síndrome no diagnosticado es de 6 casos/millón. En la mayoría de las series de casos de síndrome de Cushing, un promedio del 8% de los pacientes tiene carcinoma suprarrenal.

El autor calcula que si 6 personas/millón corresponden al 8% del grupo, el grupo de síndrome de Cushing total es de 75 personas/millón, o sea, 24.000 personas. Si los 24.000 pacientes están incluidos en el grupo de síndrome metabólico, compuesto por 12 millones de personas, la prevalencia del síndrome de Cushing es 0,002 o 0,2%. Con una probabilidad de 0,2% y un cociente de verosimilitud de 116 para la piel delgada, 18 para la osteopenia y 4 para equimosis, la probabilidad de que un paciente con estos 3 hallazgos tenga el síndrome de Cushing es del 95%.

► Cortisol libre urinario

El diagnóstico de todas las enfermedades endocrinas requiere una presentación clínica que sea compatible con la enfermedad, así como la identificación de las causas fisiopatológicas. Una evaluación de los efectos del exceso de glucocorticoides puede realizarse mediante el nivel de cortisol libre en la orina de 24 horas. Hay 2 tipos de cortisol libre: el cortisol no ligado a las proteínas plasmáticas y el cortisol no conjugado al ácido sulfúrico o hialurónico. El cortisol no ligado a las proteínas se filtra en el glomérulo y luego se reabsorbe en el túbulo colector. Alrededor del 3% del cortisol filtrado se elimina por orina.

Por lo tanto, el cortisol libre urinario no está conjugado y su nivel en la orina refleja el nivel de cortisol bioactivo libre en el plasma. El nivel de cortisol libre se mide en una muestra de orina de 24 horas, promediando la secreción aumentada del cortisol de la mañana y la secreción disminuida del cortisol de la tarde y la noche. También se mide la creatinina urinaria para determinar si la recolección está completa. Los niveles de creatinina <1,5 g/día en los hombres y <1 g/día en las mujeres indican que la recolección fue incompleta, y  la prueba debe ser repetida.

El cortisol no conjugado puede extraerse directamente de la orina con un disolvente lipídico no polar. Después de la extracción, el cortisol se purifica mediante la cromatografía líquida de alta presión y luego, usualmente se cuantifica mediante un radioinmunoensayo. El cortisol libre también puede ser  medido directamente por medio de la espectroscopia de masas. Los análisis de elección del cortisol libre urinario utilizan la separación por cromatográfica líquida de alta presión, seguida de la cuantificación por espectrometría de masas. Con este ensayo, el cortisol libre urinario en los adultos los sanos oscila entre 8 y 51 μg/24 horas.

La depresión clínica aumenta la excreción urinaria de cortisol libre, y en los pacientes con síntomas y signos clínicos típicos de depresión, la mayoría de los estudios muestra un nivel de cortisol que oscila entre 10 y 60 μg/día. Si el punto de corte utilizado es <60 μg/día entre los valores normales (<60 μg/día) y los valores elevados (≥ 60 μg/día), un cortisol libre urinario ≥62 μg/día da un cociente de probabilidad positivo de 11. Así, en un paciente que presenta obesidad, hipertensión, diabetes tipo 2 e hirsutismo y tiene piel delgada, osteopenia y equimosis, y un nivel de cortisol urinario elevado, la probabilidad de tener síndrome de Cushing es 1 (100%). En estos casos, el médico debe pasar directamente a evaluar un diagnóstico diferencial.

► Prueba de supresión con dexametasona

Esta prueba se utiliza comúnmente para el diagnóstico del síndrome de Cushing. Fue desarrollada por Grant Liddle a principios de la década de 1960 como prueba diagnóstica para distinguir el síndrome de Cushing corticotrofina-dependiente del mismo síndrome pero corticotrofina-Independiente. En la actualidad, el diagnóstico se realiza midiendo el nivel de corticotrofina plasmática. Lamentablemente, dice el autor, la prueba de supresión con dexametasona se ha seguido usando para detectar el síndrome de Cushing.

El grupo de control para esta prueba comprende a los pacientes con obesidad y depresión en quienes la secreción de cortisol no se suprime en respuesta a una dosis oral de 1 mg de dexametasona a la medianoche. De la actual población estadounidense de 360 millones de personas, así un tercio son obesos. De los que son obesos, el 10% tiene depresión. En la mitad de estos pacientes, la prueba de supresión con dexametasona será negativa. Basado en sus estimaciones, el autor sostiene que “si la prevalencia actual de pacientes con síndrome de Cushing es de 24.000 casos y la estimación de la población en riesgo es de 6 millones de personas, entonces el valor predictivo positivo de la prueba de supresión con dexametasona es solo del 0,4%. Por lo tanto, acota, esta prueba no debe influir en las decisiones del médico y no se debe seguir usando para este propósito.”

► Cuadros atípicos

En los pacientes con evidencia convincente de síndrome de Cushing en el examen físico y con niveles elevados de cortisol libre en orina de 24 horas, se debe hacer el diagnóstico diferencial siguiendo el proceso descrito más adelante por el autor. Sin embargo, un pequeño grupo de pacientes no cumple estos criterios.

Algunos pacientes tienen un examen físico muy característico pero con una excreción de cortisol libre urinario baja o nula. En estos pacientes, los niveles de corticotrofina plasmática están suprimidos.  Se deben identificar los glucocorticoides exógenos que el paciente está recibiendo. Se debe identificar el glucocorticoide para luego planificar su descontinuación. A veces, el glucocorticoide es administrado por un tercero (por ej., un padre a su hijo), y no se puede constatar el antecedente de su administración. Sin embargo, el glucocorticoide debe ser identificado y descontinuado.

Otros pacientes tienen pocos o ningún signo clínico del síndrome de Cushing pero tienen una excreción elevada de cortisol libre urinario. En estos casos, la corticotrofina plasmática es mensurable y son Identificados durante la evaluación de la hipertensión arterial. Todos estos pacientes deben someterse a un muestreo del seno petroso para determinar el origen de la secreción de corticotrofina. Las fuentes ectópicas casi siempre son neoplásicas y usualmente  torácicas. Los pacientes con secreción eutópica usualmente tienen el síndrome de resistencia a los glucocorticoides generalizada.

Finalmente, algunos pacientes tienen hallazgos convincentes en el examen físico acompañados de un nivel normal de cortisol libre urinario. En tales casos, el médico clínico debe asegurarse de que la medición del cortisol se está haciendo mediante la cromatografía de líquidos de alto rendimiento y la espectrometría de masas, que la función renal es normal y que las recolecciones son completas. Se debe descartar el síndrome de Cushing "periódico" midiendo frecuentemente el cortisol libre urinario, en el transcurso de 1 mes. Si estos esfuerzos fracasan se debe hacer el seguimiento del paciente durante un año,  midiendo con frecuencia el nivel de cortisol libre urinario. No deben hacerse pruebas adicionales hasta que la situación se haya resuelto. Es probable que más pruebas conduzcan a un procedimiento quirúrgico innecesario.

► Diagnóstico diferencial

Si la corticotrofina plasmática es mensurable, el proceso de la enfermedad depende de la corticotrofina. Si la corticotrofina no es mensurable, el proceso es independiente de la corticotrofina. Las causas del síndrome de Cushing dependientes de la corticotrofina se dividen en las que el origen de la corticotrofina es la hipófisis (causas eutópicas) y en las que dicho origen es otra parte (causas ectópicas). Esta diferenciación se realiza midiendo la corticotrofina plasmática del seno petroso inferior y la medición simultánea de la corticotrofina en el plasma periférico (antecubital), inmediatamente después de la estimulación de la secreción de la corticotrofina pituitaria con la hormona liberadora de corticotrofina.

En las muestras obtenidas a los 4, 6 y 15 minutos después de dicha estimulación, la secreción eutópica de corticotrofina se asocia con un cociente corticotrofina plasmática-central/corticotrofina periférica/central ≥3. La secreción ectópica de corticotrofina se asocia con un cociente corticotrofina central/periférica <3. El valor predictivo positivo de esta prueba es 1.

Aunque algunas autoridades sugieren que el muestreo del seno petroso puede evitarse con seguridad en los pacientes con síndrome de Cushing corticotrofina dependiente y adenoma hipofisario bien definido, el autor no está de acuerdo. La incidencia de microadenomas hipofisarios oscila entre el 15% y el 40%.Esto significa que hasta el 40% de los pacientes con secreción ectópica de corticotrofina tiene una anormalidad hipofisaria incidental. Si se asume que la anormalidad hipofisaria es responsable de la secreción de corticotrofina, el 15 al 40% de los pacientes con secreción ectópica de corticotrofina será diagnosticado erróneamente y sometido a un tratamiento de exploración transesfenoidal de la selva turca y la glándula pituitaria.

Los tumores suprarrenales que secretan más de una hormona (cortisol y andrógenos o estrógenos) son casi siempre malignos

La prevalencia de Secreción ectópica de corticotrofina en la población de pacientes con síndrome de Cushing no diagnosticado es 10%, lo que representa 2.400 pacientes. Hasta el 40% de estos pacientes, es decir 960, tiene un tumor de hipófisis incidental. La mortalidad asociada a la microadenomectomía transesfenoidal es del 1%.Si 360 de los 960 pacientes se someten a este procedimiento, se producirán hasta 10 muertes por una operación que no puede tener ningún beneficio. Por esta sola razón, afirma el autor, “todos los pacientes con síndrome de Cushing corticotrofina-dependientes deben someterse a un muestreo del seno petroso inferior para confirmar el origen de la secreción de corticotrofina antes de decidir cualquier intervención quirúrgica.”

Los pacientes con secreción eutópica de corticotrofina casi seguro tienen un microadenoma pituitario secretor de corticotrofina. Algún paciente tendrá el síndrome seudo Cushing inducido por alcohol. La mínima sospecha de alcoholismo debe conducir a un período de abstinencia de 3 semanas antes de considerar cualquier cirugía. Los pacientes con secreción ectópica de corticotrofina se evalúan primero mediante la tomografía computarizada (TC) o la resonancia magnética (RM) de tórax. En dos tercios de estos pacientes se hallará un tumor.

Si no hay hallazgos en el tórax entonces se procederá a hacer una RM abdóminopelviana. Si estos estudios de imagen adicionales también son negativos, hay 2 opciones: la adrenalectomía bilateral o el bloqueo de la síntesis de cortisol. Si se elige el bloqueo, hay que repetir el escaneo cada 6 meses. Si al cabo del segundo año no se encuentra el origen, es poco probable que alguna vez se llegue a encontrar y como tratamiento definitivo está indicada la adrenalectomía bilateral.

El síndrome de Cushing inducido por corticotrofina está provocado generalmente por una neoplasia suprarrenal. Los tumores benignos tienden a ser pequeños (<5 cm de diámetro) y secretan una sola hormona, el cortisol. La glándula suprarrenal contralateral es suprimida por el cortisol secretado por la glándula tumoral. Si el valor de las unidades Hounsfield es <10 y el lavado del material de contraste es >60% a los 15 minutos, casi seguro se trata de un tumor. Estos tumores pueden ser tratados con éxito mediante la adrenalectomía laparoscópica.

Los síndromes micronodulares y macronodulares suelen afectar a ambas glándulas suprarrenales. Los nódulos secretan cortisol. La corticotrofina está suprimida, así como el tejido internodular de las glándulas suprarrenales. La adrenalectomía percutánea bilateral seguida de la administración de glucocorticoides y mineralocorticoide es curativa.

Los tumores suprarrenales que secretan más de una hormona (cortisol y andrógenos o estrógenos) son casi siempre malignos. Está indicada la extirpación quirúrgica de toda la enfermedad detectable así como la búsqueda meticulosa de metástasis, que si se hallan deben ser removidas. Esto suele requerir la adrenalectomía abierta. No hace falta decir que los tumores, nódulos y metástasis suprarrenales deben ser tratados por cirujanos endocrinólogos  oncológicos más experimentados.

Si después de una microadenomectomía transesfenoidal el nivel de cortisol plasmático matinal es 0, la operación fue un éxito. El paciente debe ser tratado con hidrocortisona oral (12 mg/m2 de superficie corporal), 1 vez/día a la mañana, y c/3 meses, realizarse una prueba de  estimulación con tetracosactida. Cuando el nivel de cortisol plasmático estimuulado por la tetracosactida supera los 20 μg/dl se puede suspender su administración. La misma regla se aplica en el caso de una adrenalectomía unilateral. Si la adrenalectomía es bilateral, se debe prescribir cortisol, en dosis de 12-15 mg/m2/día y fludrocortisona, a una dosis de 100 μg/día, como terapia de por vida.

► Resumen

La epidemia de obesidad ha generado cambios necesarios en la evaluación y el tratamiento de los pacientes con síndrome de Cushing. El cambio más notable es la importancia que en este síndrome se le adjudica a las alteraciones antianabólicas, lo que puede proporcionar una base sólida para distinguir a los pacientes con síndrome de Cushing de los pacientes con la obesidad y síndrome metabólico, más numerosos. Todavía hay mucho por hacer en este campo. Se conoce el cociente de probabilidad de la debilidad muscular proximal y se puede conocer para la atrofia cerebral y el retraso del crecimiento en los niños. La prueba de supresión con dexametasona, aunque aún es muy popular, ya no tiene un papel en la evaluación y tratamiento de los pacientes con síndrome de Cushing.

Solo se necesitan 3 análisis bioquímicos: las mediciones del cortisol libre urinario, la corticotrofina plasmática y el cortisol plasmático. La excreción de cortisol libre urinario es la prueba que confirma el diagnóstico clínico de síndrome de Cushing. Para ser confiable, la cuantificación del cortisol debe ser realizada de manera estricta, utilizando la cromatografía líquida de alta presión seguida de la espectrometría de masas. La medición de la corticotrofina plasmática se utiliza para distinguir el síndrome de Cushing corticotrofina-dependiente del síndrome de Cushing corticotrofina-independiente y diferenciar la secreción de corticotrofina eutópica de la ectópica.

En todos los pacientes con síndrome de Cushing corticotrofina dependiente se debe realizar un muestreo del seno petroso inferior debido a la elevada prevalencia de los adenomas hipofisarios no funcionales hallados en forma incidental en estos pacientes. La medición del cortisol en el plasma tiene un solo uso: determinar el éxito o el fracaso de la microadenomectomía transesfenoidal o de la adrenalectomía. Si el nivel de cortisol plasmático matinal no es mensurable después de la operación (<5 μg/dl), el procedimiento ha sido exitoso; si es mensurable, la operación falló.

El cirujano no debe administrar glucocorticoides sintéticos intra o postoperatorios hasta haberse medido el nivel de cortisol plasmático. La evaluación exitosa de un paciente sospechado de tener síndrome de Cushing requiere la intervención de un endocrinólogo experto en el diagnóstico basado en el examen físico. También se requiere un laboratorio que mida el cortisol libre urinario mediante la cromatografía líquida de alto rendimiento y la espectrometría de masas, y que pueda medir el cortisol y la corticotrofina plasmáticos mediante el radioinmunoensayo.

El muestreo del seno petroso inferior debe ser realizado por un radiólogo intervencionista. El tratamiento de todas las causas del síndrome de Cushing, otro que los glucocorticoides exógenos, es quirúrgico, y debe estar en manos de neurocirujanos, cirujanos endocrinos y cirujanos de oncológicos. En general, este nivel de experiencia médica multidisciplinaria se encuentra solo en los centros médicos. Así que la mayoría de los pacientes con síndrome de Cushing, si no todos, deben ser derivados a un centro de tratamiento especializado.

Referencias bibliográficas: 

1. Cushing H. The pituitary body and its disorders: clinical states produced by disorders of the hypophysis cerebri. Philadelphia: J.B. Lippincott, 1912: 2.

2. Cushing H. The pituitary body and its disorders: clinical states produced by disorders of the hypophysis cerebri. Philadelphia: J.B. Lippincott, 1912: 94.

3. Cushing H. The pituitary body and its disorders: clinical states produced by disorders of the hypophysis cerebri. Philadelphia: J.B. Lippincott, 1912: 93.

4. Cushing H. The basophil adenomas and their clinical manifestations (pituitary basophilism). Bull Johns Hopkins Hosp 1932; 50: 137-95.

5. Albright F. The effect of hormones on osteogenesis in man. Recent Prog Horm Res 1947; 1: 293-353.

6. Garrison FH. History of medicine. Philadelphia: W.B. Saunders, 1922: 216.

7. Cameron AJ, Shaw JE, Zimmet PZ. The metabolic syndrome: prevalence in worldwide populations. Endocrinol Metab Clin North Am 2004; 33: 351-75.

8. Lee WY, Park JS, Noh SY, Rhee EJ, Kim SW, Zimmet PZ. Prevalence of the metabolic syndrome among 40,698 Korean metropolitan subjects. Diabetes Res Clin Pract 2004; 65: 143-9.

9. Reaven GM. Banting Lecture 1988: role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988; 37: 1595-607.

10. DeFronzo RA, Ferrannini E. Insulin resistance: a multifaceted syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension,

dyslipidemia, and atherosclerotic cardiovascular disease. Diabetes Care 1991; 14: 173-94.

11. van der Eerden AW, den Heijer M, Oyen WJ, Hermus AR. Cushing’s syndrome and bone mineral density: lowest Z scores in young patients. Neth J Med 2007; 65: 137-41.

12. Leong GM, Mercado-Asis LB, Reynolds JC, Hill SC, Oldfield EH, Chrousos GP. The effect of Cushing’s disease on bone mineral density, body composition, growth, and puberty: a report of an identical adolescent twin pair. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 1905-11.

13. McGee S. Evidence-based physical diagnosis. 2nd ed. Philadelphia: Elsevier-Saunders, 2012: 91.

14. Corenblum B, Kwan T, Gee S, Wong NC. Bedside assessment of skin-fold thickness: a useful measurement for distinguishing Cushing’s disease from other causes of hirsutism and ligomenorrhea. Arch Intern Med 1994; 154: 777-81.

15. Vague J. The degree of masculine differentiation of obesities: a factor determining predisposition to diabetes, atherosclerosis, gout, and uric calculous disease. Am J Clin Nutr 1956; 4: 20-34.

16. Streeten DH, Stevenson CT, Dalakos TG, Nicholas JJ, Dennick LG, Fellerman H. The diagnosis of hypercortisolism: biochemical criteria differentiating patients from lean and obese normal subjects and from females on oral contraceptives. J Clin Endocrinol Metab 1969; 29: 1191-211.

17. Fagan TJ. Nomogram for Bayes’s theorem. N Engl J Med 1975; 293: 257.

18. Allolio B, Fassnacht M. Clinical review — adrenocortical carcinoma: Clinical update. J Clin Endocrinol Metab 2006;91: 2027-37.

19. Macfarlane DA. Cancer of the adrenal cortex: the natural history, prognosis and treatment in a study of fifty-five cases. Ann R Coll Surg Engl 1958; 23: 155-86.

20. Icard P, Louvel A, Chapuis Y. Survival rates and prognostic factors in adrenocortical carcinoma. World J Surg 1992; 16:753-8.

21. Ammini AC, Tandon N, Gupta N, et al. Etiology and clinical profile of patients with Cushing’s syndrome: a single center experience. Indian J Endocrinol Metab 2014; 18: 99-105.

22. Wood L, Ducroq DH, Fraser HL, et al. Measurement of urinary free cortisol by The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org on April 12, 2017.

23. Lin CL, Wu TJ, Machacek DA, Jiang NS, Kao PC. Urinary free cortisol and cortisone determined by high performance liquid chromatography in the diagnosis of Cushing’s syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 151-5.

24. Ceccato F, Barbot M, Zilio M, et al. Screening tests for Cushing’s syndrome: urinary free cortisol role measured by LC-MS/MS. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100: 3856-61.

25. Isidori AM, Lenzi A. Ectopic ACTH syndrome. Arq Bras Endocrinol Metabol 2007; 51: 1217-25.

26. Chrousos GP, Vingerhoeds A, Brandon D, et al. Primary cortisol resistance in man: a glucocorticoid receptor-mediated disease. J Clin Invest 1982; 69: 1261-9.

27. Meinardi JR, Wolffenbuttel BH, Dullaart RP. Cyclic Cushing’s syndrome: a clinical challenge. Eur J Endocrinol 2007;157: 245-54.

28. Oldfield EH, Doppman JL, Nieman LK, et al. Petrosal sinus sampling with and without corticotropin-releasing hormone for the differential diagnosis of Cushing’s syndrome. N Engl J Med 1991; 325: 897-905.

29. Chong BW, Kucharczyk W, Singer W, George S. Pituitary gland MR: a comparative study of healthy volunteers and patients with microadenomas. AJNR Am J Neuroradiol 1994; 15: 675-9.

30. Barker FG II, Klibanski A, Swearingen B. Transsphenoidal surgery for pituitary tumors in the United States, 1996-2000: mortality, morbidity, and the effects of hospital and surgeon volume. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 4709-19.

31. Besemer F, Pereira AM, Smit JW. Alcohol-induced Cushing syndrome: hypercortisolism caused by alcohol abuse. Neth J Med 2011; 69: 318-23.

32. Doppman JL. The search for occult ectopic ACTH-producing tumors. Endocrinologist 1992; 2: 41-6. 33. Ilias I, Sahdev A, Reznek RH, Grossman AB, Pacak K. The optimal imaging of adrenal tumours: a comparison of different methods. Endocr Relat Cancer 2007; 14: 587-99.

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Síndrome de Guillain Barré

de Administrador TTE - miércoles, 22 de marzo de 2017, 16:06
 

Perspectiva histórica, mecanismos patológicos, variantes clínicas y tratamiento

Síndrome de Guillain Barré

Autor: Eelco F.M. Wijdicks EFM, Klein CJMayo Clin Proc. 2017; 92(3):467-479

Resumen y comentario objetivo: Dr. Ricardo Ferreira

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Es una polirradiculoneuropatía inflamatoria aguda inducida por inmunidad, que se manifiesta con hormigueo, debilidad progresiva y dolor

 

Resumen 

El síndrome de Guillain-Barré (SGB) es una polirradiculoneuropatía inflamatoria aguda inducida por inmunidad, que se manifiesta con hormigueo, debilidad progresiva y dolor. La variante más conocida es la forma atáxica sensitiva, el síndrome de Miller Fisher. Diversos mecanismos patológicos llevan a la desmielinización, el daño axónico o ambos. La infección por Campylobacter jejuni se asocia con una variante de inicio axónico. Se identificaron muchos otros agentes infecciosos que preceden al SGB, siendo el más reciente el virus Zika. El tratamiento es principalmente de apoyo. La plasmaféresis o la inmunoglobulina intravenosa aceleran la recuperación. Uno de cada 3 pacientes necesitará cuidados intensivos o respiración asistida. La recuperación total es frecuente, pero hasta un 10% de los pacientes quedarán discapacitados.

 

El síndrome de Guillain-Barré (SGB) se mencionó por primera vez en 1916.1 Se lo describió como una forma “benigna” de debilidad de las extremidades con recuperación total, pero actualmente se sabe que el SGB es una enfermedad neuromuscular  prolongada, incapacitante, con dificultades respiratorias en casi un tercio de los pacientes. Es una polirradiculopatía aguda, casi siempre desmielinizante, inflamatoria, monofásica, si bien existen variantes. Su incidencia es de 0,40 – 3,25 casos por 100000 personas.2 El SGB suele ser precipitado por una infección. Los agentes infecciosos desencadenantes que predominan son el Campylobacter jejuni, el citomegalovirus y el virus de Epstein-Barr. El virus Zika es la infección precedente identificada más recientemente, con aumento de su incidencia en varios países en 2016.3-5

 

Los pacientes que sufren debilidad orofaríngea y disnea, necesitan ingresar a la unidad de cuidados intensivos

La mayoría de los pacientes se tratan en el hospital, pero lo que progresan con más rapidez, en especial los que sufren debilidad orofaríngea y disnea, necesitan ingresar a la unidad de cuidados intensivos (UCI). El tratamiento neurointensivo consiste en tratar la insuficiencia respiratoria aguda debida a debilidad diafragmática y disautonomía grave, que se manifiesta como arritmias cardíacas, labilidad de la presión arterial o íleo paralítico.

► BREVE HISTORIA DE LA ENFERMEDAD Y LOS ADELANTOS EFECTUADOS EN 100 AÑOS

Los autores de este artículo publican datos interesantes sobre el origen del nombre del síndrome. George Guillain6 era un estudiante de Pierre Marie, titular de la cátedra que había sido de Charcot en la Salpêtrière. Guillain lo sucedió en 1925. En 1916, George Guillain, 1 Jean-Alexandre Barré y André Strohl describieron una debilidad aguda y progresiva de las extremidades que causaba grandes  dificultades en dos soldados a los que examinaron en un hospital militar durante la batalla del Somme, en la 1a guerra mundial. Sus características eran (1) el descubrimiento de un líquido cefalorraquídeo (LCR) inusual con aumento de la albúmina sin reacción linfocítica1, no mencionado anteriormente en la parálisis flácida aguda y (2) la recuperación total.

Guillain y Barré lo denominaron “nuestro síndrome” eliminando a Strohl, pero en los años siguientes los médicos a menudo se refirieron a él como síndrome de Landry-Guillain-Barré. Landry había descubierto en 1859 manifestaciones similares, pero mortales, de esta enfermedad, con debilidad  ascendente progresiva en los 4 miembros, también debilidad del diafragma y los músculos faciales, laríngeos y mandibulares.7. En su búsqueda histórica los autores de este artículo hallaron descripciones anteriores similares efectuadas entre 1828 y 1834 por François Chomel y James Wardrop y después de Landry por Louis-Stanislas Duménil, Robert Graves y William Osler.8

Un mes después de la descripción original, Pierre Marie y Charles Chatelin publicaron un informe similar sobre 3 soldados con debilidad, arreflexia y los datos característicos del LCR.

Durante los últimos 100 años se produjeron importantes adelantos y se empleó con más frecuencia el término diagnóstico de polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria aguda. Los conocimientos aumentaron con algunas publicaciones notables como la observación de Haymaker y Kernohan en 1949 de 50 casos mortales en los que identificó que el edema del nervio destruía la vaina de mielina y que el infiltrado linfocítico era posterior a esto. Wiederholdt, Mulder y Lambert en 1964 estudiaron a 97 pacientes con datos electrofisiológicos y señalaron una polirradiculoneuropatía desmielinizante sin respuesta a los corticoides10; y Kurland y col. en 1976 identificaron la asociación de la vacunación contra la gripe porcina con un brote de SGB.11

Desde hace décadas, el SGB se considera un trastorno desmielinizante con lesión axónica en los casos más avanzados. En Canadá, Feasby et al 12 describieron los primeros casos puramente axónicos en 1986 y posteriormente en China en 1990, un equipo de profesionales de la Johns Hopkins University, la University of Pennsylvania y la Hebai Medical University identificó la infección por C jejuni.13-16 en pacientes con comienzo axónico. En Japón en 1990, Yuki et al17 descubrieron autoanticuerpos antigangliósidos en formas axónicas proporcionando un mecanismo específico de “imitación molecular.” Se produjeron avances importantes en inmunoterapia con el estudio sobre tratamiento de plasmaféresis en 198518 y el estudio holandés de inmunoglobulina (IGIV) en 1992,19 El estudio Plasma Exchange/Sandoglobulin Guillain-Barré Syndrome de IVIG y plasmaféresis en 199720 no halló beneficio alguno de la asociación de ambos tratamientos y es así como la American Academy of Neurology recomienda la plasmaféresis o la IVIG.21


► PATOGÉNESIS

La asociación con infecciones se determinó no solo con el C jejuni, sino también con el citomegalovirus, el virus de Epstein-Bar, de la influenza A, y los virus del Mycoplasma pneumoniae, Haemophilus influenzae, hepatitis (A, B, and E) y Zika. 23-26 El riesgo de SGB por la vacuna antigripal varía de 3 casos por millón a cero.27-29

El SGB es a menudo una lesión nerviosa postinfecciosa, inducida por la inmunidad. Tres fenotipos son probables- puramente desmielinizante, puramente axónico y desmielinizante con participación axónica. La inmunopatogénesis y la evolución difieren en cada uno de ellos. Aunque ambos elementos de la respuesta inmunitaria (células T y células B) participan, los conocimientos actuales sostienen que el SGB es inducido por anticuerpos. No todos los anticuerpos antigangliósicos son neurotóxicos, pero los que se unen a los gangliósidos GM1 o GD1a (en los nódulos de Ranvier) activan el complemento que destruye la mielina. 31 Campylobacter jejuni es el principal instigador de este mecanismo.32-35

Otra forma axónica sensoriomotora de SGB (neuropatía axonal sensoriomotora aguda) también se puede agrupar bajo un término más general, SGB axónico. El tratamiento es similar en todos los subtipos. Las formas axónicas tienen peor pronóstico, ya que su curso, así como la incapacidad que causa, son más prolongados

► MANIFESTACIONES CLÍNICAS

La debilidad muscular es simétrica y se acompaña con disminución o desaparición de los reflejos tendinosos profundos

Los síntomas y signos del SGB habitualmente progresan en 1 a 2 semanas. Los signos frecuentes de comienzo son intenso dolor de espalda y parestesias en la parte distal de los miembros con sensación de una “faja apretada”. Las parestesias se esparcen gradualmente por los miembros en sentido proximal.

La debilidad comienza en los músculos más proximales, dificulta subir escaleras y levantarse de una silla y es más notable 1 o 2 días después del comienzo de las parestesias. La debilidad muscular es simétrica y se acompaña con disminución o desaparición de los reflejos tendinosos profundos. Las piernas se afectan más que los brazos. Los músculos facial y orofaríngeo se afectan en el 50% de los casos y la debilidad de estos grupos musculares puede ser la manifestación inicial.

Los pacientes pueden tener habla vacilante y entrecortada, hablar solo en oraciones breves, lo que indica disnea y su respiración es con poco volumen corriente e hiperpnea. Las variantes del SGB son más difíciles de reconocer y comprenden el síndrome de Miller Fisher (debilidad oculomotora, ataxia y arreflexia),37-40 paraparesia,37-42 debilidad faríngea-cervical-braquial, parálisis facial bilateral, polirradiculopatía lumbar bilateral y dolor de espalda intenso en la línea media al inicio.41

La insuficiencia respiratoria neuromuscular es muy preocupante y sigue siendo difícil  para los médicos apreciar su gravedad. Incluso algunos pacientes aparentemente estables podrían sufrir paro respiratorio. .

♦ Alteración de la mecánica respiratoria

El diafragma es responsable de dos tercios del trabajo respiratorio para generar inspiración. Los músculos intercostales, el escaleno y el esternocleidomastoideo, son accesorios. 43-46 El desplazamiento del aire hacia los pulmones depende de la carga respiratoria (la suma de la resistencia del flujo inspiratorio, la resistencia de la pared torácica y de los pulmones y la presión positiva en el pico de la expiración).47

Cuando los músculos inspiratorios se contraen, una fuerza negativa supera esta carga respiratoria, lo que produce el ingreso de aire. Si estos músculos son débiles ingresa menos aire y colapsan las zonas de pulmón que no se llenaron de aire. El volumen corriente disminuye, hay menos intercambio gaseoso con producción de taquipnea e hipercapnia. La taquipnea disminuye la pCO2 arterial, pero cuando la fuerza muscular respiratoria es < del 25% de lo normal, la pCO2 aumenta. En estos casos se produce respiración paradojal o asincronía toracoabdominal.

♦ Disautonomía

Otra manifestación del desarrollo de una enfermedad neurológica grave es la disautonomía, que se reconoce por fluctuaciones extremas de la presión arterial y respuestas exageradas a los fármacos, arritmias cardíacas, hipersecreciones, disfunción del aparato digestivo y de la vejiga.48-55 Alteraciones baroreflejas- alteración de la función debida a desmielinización del nervio vago- pueden causar estas fluctuaciones tensionales.56 Además, como los nervios simpáticos tienen menos mielina se puede producir una sobrestimulación simpática.

En el SGB grave se deberá diferenciar la verdadera disautonomia del inicio de una sepsis, la embolia pulmonar, la neumonía por aspiración, el exceso de opioides y otras entidades, entre ellas la obstrucción uretral. Otro problema es que los fármacos para tratar la disautonomía (ej, glucopirrolato para el aumento de las secreciones, neostigmina para el íleo, β-bloqueantes para la taquicardia) 56-58 pueden causar arritmias cardíacas o hipotensión. La insuficiencia autonómica aguda en el SGB en general desaparece en la fase de meseta de la enfermedad y antes de la mejoría de la función motora, pero la hipotensión ortostática puede persistir durante la fase de recuperación.

► ENFERMEDADES QUE IMITAN AL SGB

Pocas enfermedades imitan al SGB porque sus síntomas no son ascendentes, ni rápidos ni posinfecciosos. Esta son la mielitis transversa, la miastenia gravis, el botulismo, la neuropatía vasculítica, la meningitis carcinomatosa o linfomatosa59, la intoxicación aguda con metales pesados, la rabdomiolisis grave, la hipopotasiemia o la hipofosfatemia grave y la porfiria intermitente. El SGB puede ser la primera manifestación de una polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica que empeorará en los dos meses siguientes.60

► ANÁLISIS COMPLEMENTARIOS

El LCR revela concentraciones altas de proteínas con recuento de leucocitos normal (disociación albuminocitológica). La utilidad de la punción lumbar es cuestionable, ya que al inicio de la enfermedad el LCR puede tener recuento de leucocitos y concentración de proteínas normales en pacientes con debilidad. La punción lumbar puede ser más apropiada en casos poco claros.

Los estudios electrofisiológicos son mucho más útiles para el diagnóstico. El bloqueo de la conducción o la disminución de la velocidad de conducción indican desmielinización. Las pruebas específicas del compromiso de los nervios proximales que se observa en las primeras etapas de la enfermedad incluyen el registro de las ondas F y alteraciones como la dispersión o abolición de la onda F.61-65 La prolongación de la onda F puede ser el único dato confirmatorio si las pruebas se toman al inicio de la enfermedad. La electromiografía de aguja revela potenciales de acción de unidad motora de morfología normal, pero con reclutamiento disminuido en los músculos débiles; los potenciales de fibrilación aparecen más tarde. Otros estudios se presentan en el cuadro siguiente.

♦  Estudios para el diagnóstico del SGB

        ⇒    Estudios electrodiagnósticos

                        Estudios de la conducción motora de los nervios con ondas F y

                        reflejos tibial bilateral H y nervios sensores. Electromiografía de los

                        músculos paralizados en busca de potenciales de fibrilación y

                        bruscos desniveles positivos.

            Estudios del líquido cefalorraquídeo

                        Proteínas, recuento celular y serología viral.

            Estudios serológicos

                        Serología para Campylobacter jejuni.

                        Serología para citomegalovirus, virus Epstein-Barr y Mycoplamsa

                        pneumoniae.

            Anticuerpos para gangliósidos GMI, GDIa Y GQIb.

             Factor antinuclear.

             Virus de inmunodeficiencia humana en pacientes de alto riesgo.

             Pesquisa de droga y toxina.

               Neuroimágenes

                        Resonancia magnética de la médula espinal o del cerebro en

                        circunstancias especiales (paraparesia, o variante Mille-Fisher).

Las pruebas funcionales respiratorias a la cabecera del paciente son útiles. Los pacientes con debilidad diafragmática tienen disminución de su capacidad vital en decúbito supino, pero para considerarla anormal la disminución debe ser >25%. La presión inspiratoria máxima (PIM) tiene la ventaja de que la retracción de la pared torácica contribuye a su valor. La PIM alta (>_80 cm H2O), en especial asociada con la capacidad vital normal hace que la insuficiencia respiratoria neuromuscular sea poco probable.

Las pruebas funcionales respiratorias son fiables, pero no en pacientes con gran debilidad facial. La oximetría de pulso es importante en todo paciente con enfermedad respiratoria neuromuscular, si bien no identifica la retención de CO2. La respiración rápida y superficial genera hipercapnia crónica en pacientes con enfermedad neuromuscular. También disminuye el volumen total, acorta el tiempo inspiratorio y disminuye la capacidad vital y produce hipercapnia. El monitoreo nocturno por oximetría de pulso es esencial porque la hipoventilación nocturna indica debilidad de los músculos respiratorios.

La medición de los gases en sangre arterial puede revelar insuficiencia respiratoria  hipoxémica hipercápnica en un paciente con dificultad respiratoria evidente. Los gases pueden ser normales en pacientes muy disneicos porque no pueden eliminar el CO2debido a la insuficiencia mecánica.


► TRATAMIENTO GENERAL

Muchos pacientes con SGB terminan postrados en cama y esto exige cuidados expertos de enfermería.

♦ Medidas preventivas

Las medidas preventivas son importantes. Una prueba de disfunción deglutoria a la cabecera de la cama es esencial y la aspiración de líquido que produce tos espontánea durante esta prueba aumenta mucho el riesgo de aspiración. La alimentación enteral puede ser necesaria en la mayoría de los pacientes. Dispositivos de compresión neumática intermitentes (junto con heparina subcutánea) son necesarios para evitar la trombosis venosa profunda en las piernas paralizadas. La vigilancia de una posible infección es importante y se debe poner atención a la fiebre, al aumento del recuento de glóbulos blancos y los resultados positivos de los cultivos. Se debe comenzar la fisioterapia con movimientos pasivos  en los miembros paralizados. Los calambres son frecuentes y se pueden aliviar con narcóticos, antiinflamatorios no esteroides, carbamazepina, gabapentina o pregabalina.

♦ Inmunoterapia

La plasmaféresis elimina los anticuerpos y otros posibles componentes inflamatorios, como el complemento y puede mejorar la función supresora de las células T. En general el tratamiento inicial del SGB comprende 5 series de plasmaféresis. Grandes estudios multicéntricos determinaron la eficacia de la plasmaféresis en el SGB. Su eficacia aumenta cuando se la comienza dentro de los 7 días del inicio de los síntomas. Un análisis Cochrane reciente confirma la eficacia de la plasmaféresis.67

Otra opción es la infusión de inmunoglobulina intravenosa (IGIV), 0,4 g/kg por día a aproximadamente 1 - 3 ml/min durante 5 días, empleada para pacientes no ambulatorios con SGB. La IGIV proviene de miles de donantes y no se sabe del todo su mecanismo de acción. Es tan eficaz como la plasmaféresis, lo que se confirmó con una revisión sistemática Cochrane de 5 estudios.68 Dos grandes estudios controlados hallaron que la IGIV y la plasmaféresis tienen similar eficacia, pero con menos complicaciones para la IGIV.19,20 También se intentó combinar ambos métodos, sin mayores beneficios.20 La IGIV cuesta más del doble que la plasmaféresis.71

► TRATAMIENTO EN LA UCI

El tratamiento del SGB es difícil debido a su evolución impredecible, la posibilidad de un rápido deterioro y la gran probabilidad de insuficiencia respiratoria. Todo paciente con debilidad que empeora en la evaluación inicial necesita ingresar a la UCI. No obstante, solo 1 de cada 3 pacientes sufrirá deterioro lo suficientemente grave como para necesitar monitoreo estrecho o prolongado y quizás intubación endotraqueal.22,72

La insuficiencia respiratoria y el SGB se pueden evaluar clínicamente, pero las pruebas funcionales respiratorias con PIM forzada y la máxima presión espiratoria (MPE) y la capacidad vital pueden ser muy útiles. La disminución de la capacidad vital a 20 ml/kg, la disminución de la PIM a -30 cm de H2O y la disminución de la MPE a 40 cm H2O (la “regla 20-30-40”) son valores críticos que justifican la intubación.

Otros hallaron que los siguientes son factores pronósticos útiles de insuficiencia respiratoria y de la necesidad de intubación: (1) el tiempo entre el inicio de la debilidad y la hospitalización, (2) la presencia de debilidad facial o disfunción orofaríngea y (3) la intensidad de la debilidad de los miembros evaluada por la suma del puntaje del Medical Research Council.73

En general, la insuficiencia respiratoria neuromuscular inminente se reconoce por inquietud, taquicardia de más de 100 latidos/min, taquipnea de más de 20 respiraciones/min, empleo de los músculos accesorios, habla constantemente interrumpida, respiración asincrónica y a veces paradójica y sudoración en la frente. Aunque los gases en sangre sean normales, los pacientes continuarán teniendo sensación de disnea. Cuando la PaCO2 aumenta a menudo tienen un sentimiento desagradable de temor mientras luchan para respirar, lo que indica .la necesidad de intubación. La respiración asistida suele ser prolongada en el SGB y la mayoría de los pacientes necesitará una traqueotomía.76-78 Si están intubados debido a debilidad orofaríngea y la enfermedad continúa progresando, será necesaria la traqueotomía para evitar la neumonía asociada con el respirador.76

En general, la respiración asistida se debe comenzar a retirar cuando la fuerza del diafragma mejora y los valores de las pruebas funcionales respiratorias se normalizan. Se deben tener en cuenta varios trastornos antes de tratar de retirar de a poco la respiración asistida. El paciente no debe tener atelectasia, derrame pleural o dificultad con las secreciones. Si el volumen de las secreciones es menor de una aspiración/hora,  el paciente está cómodo con un tubo en T y la Rx de tórax es normal es posible que la extubación sea exitosa en pacientes con insuficiencia respiratoria neuromuscular aguda.

La mejoría considerable de la MPE, que refleja expectoración de las secreciones y por lo tanto fuerza de la musculatura abdominal, podría ser el mejor factor pronóstico de que es posible ir retirando el respirador. Esto se puede comenzar a probar cuando la capacidad vital supera 15 ml/kg, la PIM supera _30 cm H2O, y la oxigenación es adecuada con una fracción de oxígeno inspirado del 40% o menos. En el SGB, el retiro de la respiración asistida se debe efectuar cuanto antes debido a la cantidad de complicaciones graves relacionadas con la intubación prolongada.

► EVOLUCIÓN

El SGB grave que ingresa a la UCI neurológica implica atención respiratoria prolongada, tratamiento de la disautonomia y de las complicaciones sistémicas. Aunque las descripciones iniciales eran de un síndrome supuestamente benigno, con el tiempo se describieron formas mucho más graves.81  La recuperación suele comenzar después de la segunda o tercera semana. Cuando el paciente recibe respiración asistida, se anticipa un tiempo prolongado en la UCI. Numerosos pacientes necesitan la traqueotomía incluso tras la administración precoz de plasmaféresis o el tratamiento con IGIV. Aun así, alrededor del 75% de los que recibieron respiración asistida podrán deambular independientemente, comenzando incluso hasta 2 años después del inicio de la enfermedad82 y por eso se justifica la neurorehabilitación intensiva.83

A menudo se observa la recuperación total; la mayoría de los pacientes recuperan la capacidad de deambular, incluso en casos graves, pero la discapacidad sigue siendo hasta del 10%. La mortalidad estimada del SGB es del 3%, pero es el doble en pacientes que recibieron respiración asistida durante meses y puede llegar al 10% - 20% en pacientes con enfermedades preexistentes, en especial la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y la fragilidad de la vejez avanzada son desventajas importantes. Tras sufrir el SGB muchos pacientes necesitan por lo menos un año para recuperarse y volver a su nivel productivo anterior.83

► PRECAUCIONES

Las preguntas sobre las vacunas después de un SGB son muy frecuentes, pero difíciles de responder, ya que podría haber cierto riesgo con cualquier tipo de vacuna. En un estudio no se hallaron casos de SGB o SGB recurrente tras ningún tipo de vacuna.84 La vacuna antigripal es muy útil, en especial para pacientes ancianos con enfermedad pulmonar. La decisión de vacunar será a criterio del médico tratante tras conversar sobre sus ventajas y desventajas con el paciente.

La vacunación se asoció con el SGB en otros estudios. Por este motivo los Centers for Disease Control and Prevention publicaron precauciones contra el empleo de la vacuna antigripal si el paciente había sufrido SGB 6 semanas después de alguna vacunación.85 En realidad, el riesgo de recidiva del SGB tras una vacunación es muy pequeño.86

► INDICACIONES A FUTURO Y DESAFÍOS INMEDIATOS

La aparición reciente de casos de SGB asociados con el virus Zika subraya la importancia de continuar los estudios sobre esta enfermedad.87 En los pacientes afectados, la manifestación más frecuente fue la de una neuropatía axónica motora aguda y el 19% tenían anticuerpos nuevos contra el glucolípido GA1. El virus se extendió a partir de una infección transmitida por mosquitos y también por contacto sexual y es probable que se extienda por las 3 Américas.

Muchas zonas con mayor riesgo de infección también tienen condiciones higiénicas deficientes y escaso acceso al tratamiento neurointensivo moderno. Por último, es necesario emplear los mayores conocimientos actuales sobre la patogénesis para el tratamiento y la prevención. Estudios inmunoterapéuticos que bloquean la cascada del complemento (eculizumab,88,89 anticuerpos monoclonales que se unen al factor 5 del complemento) están en marcha.


► CONCLUSIÓN

El síndrome de Guillain-Barré es una enfermedad neurológica aguda y discapacitante. El tratamiento es de apoyo, con tratamiento inmunomodulador, pero puede implicar cuidados intensivos prolongados y neurorehabilitación también prolongada. El SGB puede afectar profundamente la vida del paciente y su familia porque su mejoría total quizás lleve años. No obstante, los resultados son buenos para numerosos pacientes.

Referencias bibliográficas:

1. Guillain G, Barré JA, Strohl A. Sur un syndrome de radiculonévrite avec hyperalbuminose du liquide céphalo-rachidien sans réaction cellulaire: remarques sur les caractères cliniques et graphiques des reflexes tendineux. Bull Memoires Soc Med Hopitaux Paris. 1916;40:1462-1470.

2. Willison HJ, Goodfellow JA. GBS100: Celebrating a century of progress in Guillain-Barré syndrome. La Jolla, CA: Peripheral Nerve Society; 2016.

3. Saiz JC, Vázquez-Calvo Á, Blázquez AB, Merino-Ramos T, Escribano-Romero E, Martín-Acebes MA. Zika virus: the latest newcomer. Front Microbiol. 2016;7:496.

4. Mahecha MP, Ojeda E, Vega DA, Sarmiento-Monroy JC, Anaya JM. Guillain-Barré syndrome in Colombia: where do we stand now [published online ahead of print July 15, 2016]? Immunol Res. http://dx.doi.org/10.1007/s12026-016-8816-8.

5. Broutet N, Krauer F, Riesen M, et al. Zika virus as a cause of neurologic disorders. N Engl J Med. 2016;374(16):1506-1509.

6. Rogoff JB. Pronunciation of Dr Georges Guillain’s name. JAMA. 1977;237(23):2470.

7. Landry O. Note sur la paralysie ascendante aigu_e. Gaz Hebd Med. 1859;6:472-474.

8. Wijdicks EFM, Ropper AH. The Guillain-Barre syndrome. In: Koehler PJ, Bruyn GW, Pearce JMS, eds. Neurological Eponyms. New York, NY: Oxford University Press; 2000:219-226.

9. Haymaker WE, Kernohan JW. The Landry-Guillain-Barré syndrome: a clinicopathologic report of 50 fatal cases and a critique of the literature. Medicine (Baltimore). 1949;28(1):59-141.

10. Wiederholt WC, Mulder DW, Lambert EH. The Landry-Guillain-Barre-Strohl syndrome or polyradiculoneuropathy: historical review, report on 97 patients, and present concepts. Mayo Clin Proc. 1964;39:427-451.

11. Kurland LT, Wiederholt WC, Kirkpatrick JW, Potter HG, Armstrong P. Swine influenza vaccine and Guillain-Barré syndrome: epidemic or artifact? Arch Neurol. 1985;42(11): 1089-1090.

12. Feasby TE, Gilbert JJ, Brown WF, et al. An acute axonal form of Guillain-Barré polyneuropathy. Brain. 1986;109(pt 6):1115-1126.

13. McKhann GM, Cornblath DR, Griffin JW, et al. Acute motor axonal neuropathy: a frequent cause of acute flaccid paralysis in China. Ann Neurol. 1993;33(4):333-342.

14. Ho TW, Mishu B, Li CY, et al. Guillain-Barré syndrome in northern China: relationship to Campylobacter jejuni infection and anti-glycolipid antibodies. Brain. 1995;118(pt 3):597-605.

15. Griffin JW, Li CY, Ho TW, et al. Guillain-Barré syndrome in northern China: the spectrum of neuropathological changes in clinically defined cases. Brain. 1995;118(pt 3):577-595.

16. Griffin JW, Li CY, Ho TW, et al. Pathology of the motorsensory axonal Guillain-Barré syndrome. Ann Neurol. 1996;39(1):17-28.

17. Yuki N, Yoshino H, Sato S, Miyatake T. Acute axonal polyneuropathy associated with anti-GM1 antibodies following Campylobacter enteritis. Neurology. 1990;40(12):1900-1902.

18. Guillain-Barré Syndrome Study Group. Plasmapheresis and acute Guillain-Barré syndrome. Neurology. 1985;35(8):1096-1104.

19. van der Meché FG, Schmitz PI; Dutch Guillain-Barré Study Group. A randomized trial comparing intravenous immune globulin and plasma exchange in Guillain-Barré syndrome.

N Engl J Med. 1992;326(17):1123-1129.

20. Plasma Exchange/Sandoglobulin Guillain-Barré Syndrome Trial Group. Randomised trial of plasma exchange, intravenous immunoglobulin, and combined treatments in Guillain-Barré syndrome. Lancet. 1997;349(9047):225-230.

21. Hughes RA, Wijdicks EF, Barohn R, et al. Practice parameter: immunotherapy for Guillain-Barre syndrome; report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2003;61(6):736-740.

22. Ropper AH, Wijdicks EFM, Truax BT. Guillain-Barré Syndrome. Philadelphia, PA: FA Davis; 1991.

23. Jacobs BC, Rothbarth PH, van der Meché FG, et al. The spectrum of antecedent infections in Guillain-Barré syndrome: a case-control study. Neurology. 1998;51(4):1110-1115.

24. McCarthy N, Andersson Y, Jormanainen V, Gustavsson O, Giesecke J. The risk of Guillain-Barré syndrome following infection with. Campylobacter jejuni Epidemiol Infect. 1999;122(1):15-17.

25. Mori M, Kuwabara S, Miyake M, et al. Haemophilus influenza infection and Guillain-Barré syndrome. Brain. 2000;123(pt 10):2171-2178.

26. Rees JH, Soudain SE, Gregson NA, Hughes RA. Campylobacter jejuni infection and Guillain-Barré syndrome. N Engl J Med. 1995;333(21):1374-1379.

27. Lasky T, Terracciano GJ, Magder L, et al. The Guillain-Barré syndrome and the 1992-1993 and 1993-1994 influenza vaccines. N Engl J Med. 1998;339(25):1797-1802.

28. Poland GA, Jacobsen SJ. Influenza vaccine, Guillain-Barré syndrome, and chasing zero. Vaccine. 2012;30(40):5801-5803.

29. Salmon DA, Proschan M, Forshee R, et al; H1N1 GBS Meta-Analysis Working Group. Association between Guillain-Barré syndrome and influenza A (H1N1) 2009 monovalent inactivated vaccines in the USA: a meta-analysis. Lancet. 2013;381(9876):1461-1468.

30. Nagarajan E, Rubin M, Wijdicks EFM, et al. Guillain-Barré syndrome after surgical procedures: predisposing factors and outcome. Neurol Clin Pract in revision.

31. Yuki N. Molecular mimicry and Guillain-Barré syndrome [in Japanese]. Brain Nerve. 2015;67(11):1341-1346.

32. Islam Z, Jacobs BC, van Belkum A, et al. Axonal variant of Guillain-Barré syndrome associated with Campylobacter infection in Bangladesh. Neurology. 2010;74(7):581-587.

33. Ogawara K, Kuwabara S, Mori M, Hattori T, Koga M, Yuki N. Axonal Guillain-Barré syndrome: relation to anti-ganglioside antibodies and Campylobacter jejuni infection in Japan. Ann Neurol. 2000;48(4):624-631.

34. Yuki N, Susuki K, Koga M, et al. Carbohydrate mimicry between human ganglioside GM1 and Campylobacter jejuni lipooligosaccharide causes Guillain-Barré syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004;101(31):11404-11409.

35. Yuki N, Taki T, Inagaki F, et al. A bacterium lipopolysaccharide that elicits Guillain-Barré syndrome has a GM1 ganglioside-like structure. J Exp Med. 1993;178(5):1771-1775.

36. Chiba A, Kusunoki S, Shimizu T, Kanazawa I. Serum IgG antibody to ganglioside GQ1b is a possible marker of Miller Fisher syndrome. Ann Neurol. 1992;31(6):677-679.

37. Fisher M. An unusual variant of acute idiopathic polyneuritis (syndrome of ophthalmoplegia, ataxia and areflexia). N Engl J Med. 1956;255(2):57-65.

38. Phillips MS, Stewart S, Anderson JR. Neuropathological findings in Miller Fisher syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1984;47(5):492-495.

39. Ropper AH. Miller Fisher syndrome and other acute variants of Guillain-Barré syndrome. Baillieres Clin Neurol. 1994;3(1):95-106.

40. Yuan CL, Wang YJ, Tsai CP. Miller Fisher syndrome: a hospital based retrospective study. Eur Neurol. 2000;44(2):79-85.

41. Ropper AH. Unusual clinical variants and signs in Guillain-Barré syndrome. Arch Neurol. 1986;43(11):1150-1152.

42. van den Berg B, Fokke C, Drenthen J, van Doorn PA, Jacobs BC. Paraparetic Guillain-Barré syndrome. Neurology. 2014;82(22):1984-1989.

43. Bolton CF, Chen R, Wijdicks EFM, Zifco UA. Neurology of Breathing. Amsterdam, the Netherlands: Elsevier; 2004.

44. Derenne JP, Macklem PT, Roussos C. The respiratory muscles: mechanics, control, and pathophysiology. Am Rev Respir Dis.1978;118(1):119-133.

45. Derenne JP, Macklem PT, Roussos C. The respiratory muscles: mechanics, control, and pathophysiology; part 2. Am Rev Respir Dis. 1978;118(2):373-390.

46. Derenne JP, Macklem PT, Roussos C. The respiratory muscles: mechanics, control, and pathophysiology; part III. Am Rev Respir Dis. 1978;118(3):581-601.

47. Laghi F, Tobin MJ. Disorders of the respiratory muscles. Am J Respir Crit Care Med. 2003;168(1):10-48.

48. Burns TM, Lawn ND, Low PA, Camilleri M, Wijdicks EF. Adynamic ileus in severe Guillain-Barré syndrome. Muscle Nerve. 2001;24(7):963-965.

49. Emmons PR, Blume WT, DuShane JW. Cardiac monitoring and demand pacemaker in Guillain-Barré syndrome. Arch Neurol. 1975;32(1):59-61.

50. Flachenecker P, Hartung HP, Reiners K. Power spectrum analysis of heart rate variability in Guillain-Barré syndrome: a longitudinal study. Brain. 1997;120(pt 10):1885-1894.

51. Flachenecker P, Lem K, Müllges W, Reiners K. Detection of serious bradyarrhythmias in Guillain-Barré syndrome: sensitivity and specificity of the 24-hour heart rate power spectrum. Clin Auton Res. 2000;10(4):185-191.

52. Fugate JE, Wijdicks EF, Kumar G, Rabinstein AA. One thing leads to another: GBS complicated by PRES and Takotsubo cardiomyopathy. Neurocrit Care. 2009;11(3):395-397.

53. Lichtenfeld P. Autonomic dysfunction in the Guillain-Barré syndrome. Am J Med. 1971;50(6):772-780.

54. Mitchell PL, Meilman E. The mechanism of hypertension in the Guillain-Barré syndrome. Am J Med. 1967;42(6):986-995.

55. Nowe T, Hüttemann K, Engelhorn T, Schellinger PD, Köhrmann M. Paralytic ileus as a presenting symptom of Guillain-Barré syndrome. J Neurol. 2008;255(5):756-757.

56. Ropper AH, Wijdicks EF. Blood pressure fluctuations in the dysautonomia of Guillain-Barré syndrome. Arch Neurol. 1990;47(6):706-708.

57. Truax BT. Autonomic disturbances in the Guillain-Barré syndrome. Semin Neurol. 1984;4(4):462-468.

58. Zochodne DW. Autonomic involvement in Guillain-Barré syndrome: a review. Muscle Nerve. 1994;17(10):1145-1155.

59. Hughes RA, Cornblath DR. Guillain-Barré syndrome. Lancet. 2005;366(9497):1653-1666.

60. Ruts L, Drenthen J, Jacobs BC, van Doorn PA; Dutch GBS Study Group. Distinguishing acute-onset CIDP from fluctuating Guillain-Barre syndrome: a prospective study. Neurology. 2010; 74(21):1680-1686.

61. Brown WF, Feasby TE. Conduction block and denervation in Guillain-Barré polyneuropathy. Brain. 1984;107(pt 1):219-239.

62. Cornblath DR. Electrophysiology in Guillain-Barré syndrome. Ann Neurol. 1990;27(suppl):S17-S20.

63. Gordon PH, Wilbourn AJ. Early electrodiagnostic findings in Guillain-Barré syndrome. Arch Neurol. 2001;58(6):913-917.

64. McLeod JG. Electrophysiological studies in the Guillain-Barré syndrome. Ann Neurol. 1981;9(suppl):20-27.

65. Ropper AH, Wijdicks EF, Shahani BT. Electrodiagnostic abnormalities in 113 consecutive patients with Guillain-Barré syndrome. Arch Neurol. 1990;47(8):881-887.

66. Brettle RP, Gross M, Legg NJ, Lockwood M, Pallis C. Treatment of acute polyneuropathy by plasma exchange. Lancet. 1978;2(8099):1100.

67. Raphaël JC, Chevret S, Hughes RA, Annane D. Plasma exchange for Guillain-Barré syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2012;(7):CD001798.

68. Hughes RA, Swan AV, van Doorn PA. Intravenous immunoglobulin for Guillain-Barré syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2014;(9):CD002063.

69. van Doorn PA, Ruts L, Jacobs BC. Clinical features, pathogenesis, and treatment of Guillain-Barré syndrome. Lancet Neurol. 2008;7(10):939-950.

70. van Koningsveld R, Schmitz PI, Meché FG, Visser LH, Meulstee J, van Doorn PA; Dutch GBS Study Group. Effect of methylprednisolone when added to standard treatment with intravenous immunoglobulin for Guillain-Barré syndrome: randomised trial. Lancet. 2004;363(9404):192-196.

71. Winters JL, Brown D, Hazard E, Chainani A, Andrzejewski C Jr. Cost-minimization analysis of the direct costs of TPE and IVIg in the treatment of Guillain-Barré syndrome. BMC Health Serv Res.

2011;11:101.

72. Lawn ND, Fletcher DD, Henderson RD, Wolter TD, Wijdicks EF. Anticipating mechanical ventilation in Guillain-Barré syndrome. Arch Neurol. 2001;58(6):893-898.

73. Walgaard C, Lingsma HF, Ruts L, et al. Prediction of respiratory insufficiency in Guillain-Barré syndrome. Ann Neurol. 2010;67(6):781-787.

74. Galtrey CM, Faulkner M, Wren DR. How it feels to experience three different causes of respiratory failure. Pract Neurol. 2012;12(1):49-54.

75. Wijdicks EFM. Short of breath, short of air, short of mechanics. Pract Neurol. 2002;2:208-213.

76. Ali MI, Fernández-Pérez ER, Pendem S, Brown DR, Wijdicks EF, Gajic O. Mechanical ventilation in patients with Guillain-Barré syndrome. Respir Care. 2006;51(12):1403-1407.

77. Lawn ND, Wijdicks EF. Tracheostomy in Guillain-Barré syndrome. Muscle Nerve. 1999;22(8):1058-1062.

78. Walgaard C, Lingsma HF, van Doorn PA, van der Jagt M, Steyerberg EW, Jacobs BC. Tracheostomy or not: prediction of prolonged mechanical ventilation in Guillain-Barré syndrome [published online ahead of print August 18, 2016]. Neurocrit Care. 2017;26(1):6-13.

79. Griggs RC, Donohoe KM, Utell MJ, Goldblatt D, Moxley RT III. Evaluation of pulmonary function in neuromuscular disease. Arch Neurol. 1981;38(1):9-12.

80. Kramer CL, McCullough M, Wijdicks EF. Teaching video neuroimages: how to unmask respiratory strength confounded by facial diplegia. Neurology. 2015;84(8):e57-e58.

81. Wijdicks EFM. Guillain-Barre syndrome. Neurocrit Care. 2016;25(2):288-292.

82. Fletcher DD, Lawn ND, Wolter TD, Wijdicks EF. Long-term outcome in patients with Guillain-Barré syndrome requiring mechanical ventilation. Neurology. 2000;54(12):2311-2315.

83. Bernsen RA, de Jager AE, Schmitz PI, van der Meché FG. Residual physical outcome and daily living 3 to 6 years after Guillain-Barré syndrome. Neurology. 1999;53(2):409-410.

84. Baxter R, Lewis N, Bakshi N, et al. Recurrent Guillain-Barré syndrome following vaccination. Clinical Infectious Diseases. 2012;54(6):800-804.

85. Grohskopf LA, Sokolow LZ, Broder KR, et al. Prevention and control of seasonal influenza with vaccines. MMWR Recomm Rep. 2016;65(5):1-54.

86. Wijdicks EF, Fletcher DD, Lawn ND. Influenza vaccine and the risk of relapse of Guillain-Barré syndrome. Neurology. 2000;55(3):452-453.

87. Cao-Lormeau VM, Blake A, Mons S, et al. Guillain-Barre syndrome outbreak associated with Zika virus infection in French Polynesia: a case-control study. Lancet. 2016;387(10027):1531-1539.

88. Davidson AI, Halstead SK, Goodfellow JA, et al. Inhibition of complement in Guillain-Barré syndrome: the ICA-GBS Study. J Peripher Nerv Syst. 2016 Nov 1 [Epub ahead of print].

89. Yamaguchi N, Misawa S, Sato Y, et al. A prospective, multicenter, randomized phase II study to evaluate the efficacy and safety of eculizumab in patients with Guillain-Barré syndrome (GBS): protocol of Japanese eculizumab trial for GBS (JET-GBS). JMIR Res Protoc. 2016;5(4):e210.

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Síndrome de las piernas inquietas

de Administrador TTE - miércoles, 22 de marzo de 2017, 15:55
 

Criterios actuales de diagnóstico y tratamiento

Síndrome de las piernas inquietas

Autores: Diego Garcia-Borreguero, Irene Cano-Pumarega | BMJ 2017;356:j104

Resumen y comentario objetivo: Dra. Marta Papponetti.

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Se evalúan las evidencias recientes sobre el diagnóstico, fisiopatología y tratamiento

Introducción

El síndrome de piernas inquietas (SPI; RLS `por las siglas en inglés), también conocido como enfermedad de Willis-Ekbom (WED), fue hasta hace poco una condición descuidada. Solo en las últimas décadas se ha investigado a este trastorno neurológico común que afecta el sueño y la salud, que se caracteriza por fuertes sensaciones de inquietud y seudparestesias angustiantes en las piernas, particularmente durante el reposo. Por el contrario, los síntomas suelen mejorar o resolverse cuando el paciente comienza la actividad física. Los síntomas siguen un patrón circadiano y son peores durante la noche. Se ha demostrado que el SPI/WED representa una carga que reduce la calidad de vida relacionada con la salud. Los resultados son similares o peores que los de los pacientes con artrosis, insuficiencia cardíaca congestiva, depresión o accidente cerebrovascular.

Las mejoras en la descripción de los síntomas, la comprensión del fondo genético y de la fisiopatología del SPI/WED, y el descubrimiento de una respuesta a los agentes terapéuticos específicos ha contribuido a aumentar del tal modo el conocimiento del síndrome que hoy en día el mismo es aceptado en la comunidad médica como una verdadera entidad nosológica.

Hasta ahora, el tratamiento de primera línea fueron los agentes dopaminérgicos, pero actualmente se sabe que en muchos pacientes estos fármacos pueden conducir al fenómeno de aumento (agravación de los síntomas). Los médicos deben tener en cuenta los riesgos de tratar el SPI/WED con diferentes fármacos, reflejado en la evidencia más reciente, el consenso de expertos y las guías que se comentan más adelante.

► Epidemiología del SPI/WED

El SPI/WED es una condición común, con una variabilidad clínica considerable. Más de 50 estudios de prevalencia realizados en la población norteamaericana han mostrado que el SPI/WED afecta al 5-10% de los adultos europeos y norteamericanos, y que en el 2-3% de ellos síntomas son moderados a graves. Las mujeres lo sufren 2 veces más que los hombres. La edad media de aparición es la tercera o cuarta década, pero no son raros los casos pediátricos, con una prevalencia del 2-4%.

► Raza, origen étnico, sexo y edad

Son pocos los estudios que han examinado la prevalencia del SPI/WED considerando la raza/etnia dentro de la misma población; los informes no comparativos han sugerido que la proporción de personas con SPI/WED, especialmente aquellas que con una presentación sintomática de al menos una vez al mes, es mayor entre las personas de raza blanca que en otras poblaciones.

En los adultos >35 años, el SPI/WED es 2 veces más frecuente en las  mujeres que en los hombres. Sin embargo, prácticamente no se observa diferencia en entre los sexos en pacientes adultos <35 años. El síndrome puede comenzar en cualquier momento, desde la infancia hasta prácticamente cualquier edad. Cuando el SPI/WED comienza al final de vida lo hace más rápido y con mayor probabilidad de estar asociado a otra condición médica como la neuropatía, la deficiencia de hierro o la enfermedad renal.

► Incidencia

Pocos estudios han evaluado la incidencia del SPI/WED y muestran que los casos nuevos son comunes, con una ocurrencia anual del 0,8 al 2,2% en la población general; sin embargo, la a remisión también es común. Un estudio japonés mostró que la frecuencia de los síntomas del SPI/WED mas no su gravedad, puede predecir la persistencia de la condición.

► Principales incógnitas epidemiológicas

Aunque la mayoría de los estudios realizados durante los últimos 10 años ha utilizado los mismos criterios diagnósticos, lo han hecho en forma heterogénea. Por lo tanto, no existe una estandarización para regular la formulación de los criterios diagnósticos, incluida la falta de traducciones de las lenguas más frecuentemente habladas y la consideración de las versiones adaptadas. Esto podría haber contribuido a la gran variación en la prevalencia reportada en diferentes países, e incluso dentro del mismo país.

La mayoría de los estudios publicados en los últimos 15 años han sido transversales. Este tipo de estudio es adecuado para informar la prevalencia en general o en poblaciones específicas pero no es muy adecuado para el análisis de los factores de riesgo, lo que no permite establecer una secuencia temporal clara entre el inicio de un factor de riesgo dado y el inicio del SPI/WED, ya que ambos se evalúan en el mismo punto en el tiempo. Se requieren más estudios de cohortes en el campo de la epidemiología del SPI/WED para permitir la evaluación repetitiva de la misma población en el tiempo, además de brindar un mejor análisis de los factores de riesgo.

Por otra parte, la investigación epidemiológica necesita cubrir otros aspectos de la investigación del SPI/WED como la genética, la imagen cerebral y la fisiopatología; los nuevos hallazgos y los desarrollos técnicos deben integrarse a la investigación epidemiológica. La identificación de un número creciente de loci genéticos relacionados con el SPI/WED requiere la recolección de muestras de sangre y ADN siempre que sea posible, lo que permite la comparación de las frecuencias de los alelos en las poblaciones y la identificación de los factores de susceptibilidad genética que aumentan la probabilidad de desarrollar la enfermedad.

Las nuevas técnicas de imagen, especialmente la resonancia magnética funcional, representan herramientas prometedoras en un futuro cercano. Se necesitan estudios prospectivos de cohorte para evaluar el SPI/WED y otras condiciones, la confeccionar la historia médica, tomar imágenes, utilizar biomateriales, establecer factores de riesgo y estudios diagnósticos repetidamente a lo largo del tiempo para analizar la susceptibilidad genética, las vías biológicas potenciales, los cambios funcionales y estructurales del cerebro, los patrones de comorbilidad y los resultados reportados por el paciente, en un amplio número de los fenotipos.

► Definición clínica del SPI/WED

Según un consenso internacional de expertos, el diagnóstico del SPI/WED se hace basado en la presencia de síntomas clínicos. Dicho síndrome se caracteriza principalmente por síntomas neurosensitivos manifestados por fuertes sensaciones de inquietud y seudoparestésicas en las piernas. El SPI/WED se manifiesta típicamente cuando el paciente está en reposo; el estado de relajación o comodidad se asocia con una mayor probabilidad de que los síntomas ocurran.

Por el contrario, los síntomas suelen mejorar o resolverse cuando el paciente comienza la actividad física, ya que los pacientes con esos síntomas experimentarán un intenso deseo de moverse para aliviar el malestar. Por otra parte, los síntomas siguen un patrón circadiano y empeoran durante la noche. Su presentación también tiene una expresión variable influenciada por factores genéticos, ambientales y médicos. La frecuencia de los síntomas varía considerablemente, dese menos de 1 vez/mes o año hasta una frecuencia diaria; La gravedad oscila entre ligeramente molesto a incapacitante, y los síntomas también pueden remitir durante diferentes periodos de tiempo.

► Criterios diagnósticos actuales

La primera definición diagnóstica del SPI/WED basada en un consenso de expertos se desarrolló en 2003, en el grupo de trabajo de National Institutes of Health, lo que durante las décadas siguientes permitió el rápido desarrollo de investigaciones y tratamientos para el síndrome. La experiencia clínica acumulad desde entonces ha dado lugar a una actualización de los criterios diagnósticos, afirmando que el SPI/WED es un diagnóstico que se realiza al constatar patrones de síntomas con los 5 criterios diagnósticos básicos que figuran en el siguiente cuadro, utilizando especificadores clínicos donde corresponda. Para un diagnóstico positivo es esencial cumplir con 2 criterios diagnósticos.

Criterios diagnósticos para el SPI/WED

1. Impulso de mover las piernas, usualmente acompañado, pero no siempre, por sensaciones incómodas y desagradables en las piernas. A veces el deseo de mover las piernas está presente sin sensaciones incómodas. Además de las piernas, pueden estar involucrados los brazos u otras partes del cuerpo. A menudo, el deseo de moverse y los síntomas sensoriales acompañantes se mezclan y es difícil de separarlos sintomática o temporalmente. Hasta el 30-50% de los pacientes describen sensaciones como dolorosas.

2. El impulso de mover las piernas y cualquier sensación desagradable acompañante empieza o empeorar durante los períodos de descanso o de  inactividad (como acostarse o sentarse). Cuando se examina con pruebas objetivas como la prueba de inmovilización sugerida, los pacientes con SPI/WED reportan síntomas sensitivos pronunciados en las piernas y movimientos periódicos de las piernas mientras descansan y al despertar, los que aumentan con la duración del descanso.

3. El deseo de mover las piernas y cualquier sensación desagradable se alivia totalmente por el movimiento, como caminar o estirarse, por lo menos mientras la actividad continúa, Los pacientes con SPI/WED suelen sentir cierto alivio sintomático casi inmediatamente con el inicio de la actividad o poco después. Por lo general, el simple hecho de moverse o caminar es suficiente. Los síntomas generalmente no retornan ni empeoran con la actividad continua. Cuando los síntomas son muy graves, el alivio a través de la actividad puede no ser notable, pero debe haber estado presente previamente.

4. El deseo de mover las piernas y cualquier sensación desagradable acompañante durante el descanso o la inactividad solo ocurre o empeora al anochecer o la noche. Los médicos deben preguntar acerca de los síntomas en reposo tanto por la mañana como durante el anochecer y la noche. La cuestión clínica crítica para este criterio consiste en determinar diferencias en la respuesta de los síntomas al descanso. Los pacientes con SPI/WED deben reportar menos síntomas durante el reposo matinal que en el reposo al anochecer o noche. Sin embargo, los pacientes con SPI/WED severo pueden tener síntomas implacables que persisten durante todo el día y la noche sin ninguna variación circadiana notable. En estos casos, los pacientes deben haber informado que este aumento circadiano/anochecer-noche de los síntomas estuvo presente previamente, en el curso anterior de la enfermedad.

5. La aparición de las características anteriores no se explica solo por los síntomas primarios que representan otras condiciones médicas o del comportamiento (por ej., neuropatía, mialgia, estasis venosa, edema de las piernas, artritis, calambres en las piernas, molestia posicional o golpeteo habitual del pie). Estas condiciones, a menudo denominadas "simuladoras del SPI/WED", se han confundido comúnmente con el síndrome verdadero, particularmente en encuestas epidemiológicas, porque producen síntomas que cumplen, o por lo menos se acercan mucho, todos los criterios anteriores.


► Características que apoyan el diagnóstico

El SPI/WED tiene un síntoma motor─movimientos periódicos de las piernas (MPP)─y varios patrones clínicos comunes que pueden apoyar el diagnóstico, en particular cuando éste es dudoso.

♦ Movimientos periódicos de las piernas

Los MPP son repetitivos, estereotipados, con contracción de los flexores de las piernas que ocurre durante el sueño denominados movimientos periódicos de las extremidades del sueño (MPES)

 

Movimientos periódicos de las piernas durante el sueño. La presencia de MPES repetitivos causa despertares que se observan en la electroencefalografía demostrando cómo contribuyen a la fragmentación del sueño. Por otra parte, se producen excitaciones simpáticas repetitivas, lo que podría conducir a largo plazo a la hipertensión y el aumento del riesgo cardiovascular.

Los MPP también pueden ocurrir durante la vigilia. Los MPES ocurren en casi el 80-89% de los pacientes con SPI/WED atendidos en un entorno clínico, mientras que los MPP durante la vigilia ocurren con una frecuencia similar. Contrariamente a las expectativas iniciales, los MPES no son la causa del trastorno del sueño en el SPI/WED─más bien pueden reflejar alguna otra biología del síndrome, parcialmente independiente de éste. Ocurren con cambios transitorios importantes en el electroencefalograma, la frecuencia cardíaca y la presión arterial, lo que puede reflejar un proceso subyacente que produce un riesgo mayor de enfermedad cardiovascular, lo que ha sido observado en pacientes con SPI/WED en varios estudios pero no todos.

Los MPES, aunque de bastante especificidad en el SPI/WED, no son de gran sensibilidad, ya que aparecen en otras condiciones y por la acción de muchos fármacos, y son comunes entre los adultos >45 años. La presencia de MPES apoya el diagnóstico de SPI/WED cuando está presente en un grado mayor al esperado para la edad del paciente, en ausencia de evidencia de otras enfermedades o de fármacos que podrían inducirlos o agravarlos.

Por el contrario, los MPP durante la vigilia relajada, medidos por ejemplo mediante la prueba de la inmovilización sugerida, tienen una sensibilidad y especificidad elevadas para el SPI/WED, especialmente si se evalúan varias veces y se combinan con puntajes subjetivas de incomodidad en las piernas, en múltiples pruebas de inmovilización. La medición de los MPP durante la vigilia mediante la prueba de inmovilidad sugería es también una forma válida y confiable de evaluar la gravedad y la respuesta al tratamiento del SPI/WED.

♦ Respuesta al tratamiento dopaminérgico

La mayoría de los pacientes con SPI/WED muestra al menos cierto beneficio inicial con los fármacos dopaminérgicos, como la levodopa y los agonistas dopaminérgicos. Grandes ensayos clínicos con diversas poblaciones de pacientes muestran una buena respuesta clínica a los agonistas de la dopamina en aproximadamente el 60-75% de los participantes. Así, en la práctica clínica general, la falta de respuesta al tratamiento dopaminérgico debería suscitar cierta duda acerca de la precisión del diagnóstico, pero no necesariamente lo excluye. Sin embargo, como la falta de respuesta a los fármacos dopaminérgicos es posible pero rara, es necesario controlar el cumplimiento, la dosis y los fármacos concomitantes.

♦  Historia familiar

Se ha observado que el SPI/WED ocurre comúnmente en las familias, indicando que se comparten importantes factores ambientales o genéticos de la enfermedad. El riesgo de SPI/WED es 6 veces más elevado entre los parientes de primer grado del paciente índice que en otras personas. Por otra parte, los estudios de gemelos han mostrado una concordancia elevada para el SPI/WED. La presencia de SPI/WED entre los parientes de primer grado apoya el diagnóstico.

 Ausencia de somnolencia profunda diurna

Los pacientes con SPI/WED moderada a grave tienen un tiempo de sueño corto pero generalmente no informan el nivel de somnolencia diurna que se esperaría para el grado de pérdida del sueño que experimentan. Habitualmente tendrán una elevación leve del puntaje de la Escala de Somnolencia Epworth, la que también puede ser normal. Por lo tanto, el exceso de despertares puede ser parte de la fisiopatología del SPI/WED.80 La somnolencia profunda debe hacer sospechar otra etiología, como la apnea del sueño, la narcolepsia o un efecto farmacológico.

El síndrome puede ser visto como un espectro continuo con una contribución genética en un extremo y una importante contribución ambiental o de una enfermedad comórbida en el otro.

► Condiciones comórbidas

Las clasificaciones anteriores del SPI en primario y secundario son cada vez más cuestionadas, ya que sugieren una relación causal inadecuada. Aunque en ciertas condiciones (por ej., la deficiencia de hierro), el tratamiento de la enfermedad subyacente puede reducir o eliminar los síntomas del SPI/WED: el término SPI/WED comórbido parece ser más apropiado para la mayoría de las otras asociaciones. El síndrome puede ser visto como un espectro continuo con una contribución genética en un extremo y una importante contribución ambiental o de una enfermedad comórbida en el otro.

Las condiciones más consistentemente asociadas con el SPI/WED en los estudios epidemiológicos transversales son el embarazo, la deficiencia de hierro, la insuficiencia renal crónica, el trastorno depresivo, el trastorno de ansiedad generalizada, el trastorno de pánico y el trastorno por déficit de atención/hiperactividad. Por otra parte, algunos estudios han encontrado asociaciones positivas con la enfermedad cardiovascular, incluyendo la enfermedad coronaria y el accidente cerebrovascular.

Los pocos datos de mortalidadl existentes sugieren un riesgo de muerte mayor en mujeres con SPI/WED y posiblemente también en los pacientes con SPI/WED que sufren insuficiencia renal crónica. Sin embargo, la inferencia causal con todas estas asociaciones aún no ha sido dilucidada. Una revisión reciente del SPI/WED asociado con comorbilidades identificó una mayor prevalencia del SPI/WED solo en la deficiencia de hierro y la enfermedad renal.

 Evolución clínica

Una historia de remisión y recaída de los síntomas puede ser un posible indicador del curso posterior de la enfermedad. El patrón típico de un comienzo insidioso con progresión gradual a lo largo de los años hasta llegar a una enfermedad clínicamente significativa ocurre más comúnmente cuando la enfermedad comienza a una edad más temprana. Sin embargo, en algunos casos se reporta el desarrollo rápido de los síntomas durante meses a algunos años, con un grado variable de progresión después del inicio.

► ¿Qué se sabe sobre la causa del SPI/WED?

♦ Genética

El SPI/WED es un rasgo muy familiar pero genéticamente complejo, con una concordancia estimada del 54% al 69% en estudios de gemelos. Además de la vinculación genómica se han identificado al menos 8 loci de susceptibilidad para el SPI/WED: Estudios recientes de asociación del SPI/WED en todo el genoma (GWAS) en poblaciones de ascendencia principalmente europea identificaron 6 loci adicionales asociados con el SPI/WED, que están representados por polimorfismos de un solo nucleótido en los cromosomas 2p14, 6p21,2; 15q23; 9p24.1-p23 y 16q12.1.

A pesar de estos avances, aún es necesario desarrollar estudios genómicos. L:os estudios publicados han comparado más bien tamaños pequeños (<6.000 casos) con aquellos que investigaron otros trastornos complejos, lo cual se ve reflejado en el número de loci de riesgo identificados. Por otra parte, las variantes en toda la frecuencia pueden contribuir a la susceptibilidad a la enfermedad, Incluyendo también las variantes de frecuencias bajas y raras, lo cual hasta ahora no ha sido evaluado por estudios genómicos del SPI/WED.

Sin embargo, la pregunta es ¿qué porcentaje de la herencia total del SPI/WED puede explicarse por estos 6 loci o por los marcadores asociados conocidos actualmente y por los alelos de riesgo. En 2 cohortes de Canadá y EE.UU. se han evaluado 6 marcadores de riesgo en grupos de casos y controles y asociaciones basadas en familias extendidas, y en ambos representan menos del 10% de la heredabilidad total. Hasta que sean Identificadas las variantes exactas responsables de la asociación, estas mediciones deben considerarse solo aproximativas y presumiblemente tendrán mayor penetrancia y riesgo relativo.

♦ Disfunción dopaminérgica

El argumento más convincente a favor de del tratamiento de una disfunción dopaminérgica es la sorprendente mejoría de los síntomas con los fármacos dopaminérgicos. Sin embargo, nunca se ha aclarado totalmente cuál es el mecanismo de esa mejoría. Las imágenes cerebrales del sistema nigroestriado han dado lugar a resultados conflictivos, ya que la sustancia nigra no muestra pérdida de células en la autopsia. La mayoría de los estudios con tomografía computarizada por emisión de fotón único para evaluar la densidad del transportador de la dopamina han mostrado resultados normales, pero un estudio tomográfico por emisión de positrones mostró un descenso del número de transportadores de dopamina, posiblemente por disminución del número de transportadores de dopamina unidos a la membrana. Alternativamente, esto también podría ser un reflejo del aumento de la dopamina extracelular.

El número de receptores D2/D3 puede disminuir en las as áreas mesolímbicas, como lo demuestra la unión a la racloprida. Por otra parte, la lesión del área A11 que da lugar a un aumento de la vía dopaminérgica que se proyecta hacia la médula espinal es hiperactiva en los ratones. Sin embargo, un estudio de autopsia en pacientes con SPI/WED no muestra una pérdida importante de células en la región hipotalámica A11. Los estudios neurofisiológicos han mostrado alteraciones en la excitabilidad medular con la disminución de la inhibición.

 Deficiencia de hierro

También se ha demostrado repetidamente que el SPI/WED se asocia a una deficiencia de hierro. En el SPI/WED idiopático, puede verse afectado  el almacenamiento del hierro en el sistema nervioso central, mientras que el hierro sistémico puede ser normal. Los estudios cerebrales con resonancia magnética de pacientes con SPI/WED han mostrado una disminución del hierro en el mesencéfalo, y una correlación entre la disminución del hierro cerebral y la gravedad del SPI/WED.

Un estudio de autopsias halló que la H-ferritina estaba notablemente reducida, mientras que la L-ferritina tenía una morfología diferente. Otro estudio de autopsias halló que las concentraciones de la proteína reguladora del hierro (PRH)1 estaba disminuida en los cerebros de los pacientes con SPI/WED, mientras que la PRH2 estaba regulada. El mecanismo por el cual la deficiencia de hierro conduce a la disfunción dopaminérgica no está claro. El hierro tiene un efecto complejo sobre la función dopaminérgica. Es un cofactor para la tirosina hidroxilasa y es parte integrante de la función del receptor D2.

♦ Papel de los opiáceos y otros neurotransmisores

También podrían estar involucrados otros sistemas, como el opiáceo, el glutamato, la adenosina y los sistemas de hipocretina, y ser los futuros objetivos de la acción farmacológica.

► Diagnóstico del SPI/WED

♦ Actualización de los criterios diagnósticos recientes

El diagnóstico de SPI/WED se basa en la presencia de los 5 criterios diagnósticos descritos antes aunque los criterios de apoyo también deben ser evaluados. El diagnóstico clínico puede producir 16% de resultados positivos falsos y 15-20% de resultados negativos falsos. Incluso cuando se utilizan entrevistas estructuradas, el valor predictivo positivo de los criterios diagnósticos no excede el 86%. Por lo tanto, podrían requerirse pruebas objetivas adicionales para 1 de cada 7 pacientes, como la polisomnografía, el test de inmovilización sugerida y/o la actigrafía.

♦ Evaluación médica adicional

Existen varios procedimientos relativamente simples que pueden ayudar a excluir causas secundarias del SPI/WED, particularmente la deficiencia de hierro y la neuropatía periférica.

> Evaluación básica de laboratorio

Los análisis de laboratorio necesarios son el hemograma completo, los marcadores de las funciones renal y hepática, el metabolismo del hierro, la Inflamación, la función endocrina (glucosa, hormonas tiroideas) y las  vitaminas (B12, D y ácido fólico). También son necesarios los estudios bioquímicos básicos, con las mediciones séricas de glucosa, creatinina, urea, potasio, calcio y sodio.

Para el metabolismo del hierro, son de especial interés 2 variables:

• Ferritina sérica: las concentraciones bajas pueden preceder a la disminución de la ferremia. Las concentraciones séricas de ferritina <50 ng/ml (<50 µg/l) se han asociado al SPI/WED, incluso en ausencia de una disminución de la hemoglobina o de la ferremia.

• La concentración de transferrina soluble refleja la masa corporal total del receptor de transferrina celular. Su concentración elevada es considerada como la respuesta inicial a la disminución del aporte de hierro corporal.

Evaluación urinaria

En los pacientes con riesgo de enfermedad renal, además del análisis de orina se debe determinar el clearance creatinina con la orina recolectada durante 24 horas, a fin de establecer el índice de filtrado glomerular. Alternativamente, la función renal puede ser determinada midiendo la creatinina sérica. La disminución de la función renal se asocia con el aumento de la prevalencia del SPIR/WED.

Electromiografía y estudios de conducción nerviosa

El SPI/WED no es raro en varias enfermedades neurológicas como la disfunción de la médula espinal (Charcot-Marie-Tooth tipo 2, ataxias espinocerebelosas). La electromiografía y los estudios de la conducción nerviosa están indicados principalmente cuando se sospecha una neuropatía periférica de causa clínica.

> Otras investigaciones

Para confirmar la existencia de otros factores y condiciones, en ciertos casos se deben hacer pruebas complementarias extensas (resonancia magnética, análisis especiales del líquido cefalorraquídeo y del suero, ecografía venosa de las piernas), que pueden contribuir a los llamados "SPI/WED comórbidos", como la radiculopatía lumbosacra, la enfermedad de Lyme, la gammapatía monoclonal de significado indeterminado, la mielopatía o la mielitis, o bien, para hacer el diagnóstico diferencial con otras enfermedades como la trombosis venosa profunda o la insuficiencia venosa crónica.

► Actualización del manejo

El tratamiento del SPI/WED debe iniciarse cuando los síntomas deterioran la calidad de vida del paciente, el funcionamiento diurno, el funcionamiento social o el sueño. Se debe aspirar a llenar por completo las reservas de hierro, maximizando los tratamientos no farmacológicos antes de iniciar el tratamiento del síndrome, aunque los pacientes con diagnóstico de SPI/WED ya habrán probado muchas opciones no farmacológicas al momento de buscar asistencia médica (por ej., actividades que los mantienen concentrados, cafeína y alcohol, baños calientes).

Considerar el uso de fármacos que conocidamente exacerban los síntomas del SPI/WED─antihistamínicos, antagonistas de la dopamina, fármacos anti-antinauseosos, antidepresivos, fármacos inhibidores de la recaptación de serotonina, neurolépticos, bloqueantes β, algunos anticonvulsivos y el litio. Por otra parte, se deben tomar otras medidas para asegurar que las concentraciones de ferritina se elevan por encima de los 50 ng/ml (suplementos orales de hierro y, en algunos casos, la administración intravenosa de hierro).

Se han evaluado varios fármacos a corto plazo para el SPI/WED bajo condiciones controladas. Sin embargo, este síndrome suele ser una enfermedad que dura toda la vida y aquí solo se mencionan los que han sido estudiados durante períodos mayores a 6 meses y han sido aprobados en la UE, EE. UU. y Japón (con excepción de la oxicodona de liberación extendida, no está aprobada en Japón).

♦ Agentes dopaminérgicos

> Pramipexol

Se ha demostrado que el pramipexol es eficaz para el tratamiento del SPI/WED durante un máximo de 6 meses, según los resultados de un estudio de clase I, de 26 semanas, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo (0,125-0,75 mg) versus placebo, en 331 pacientes con SPI. Se informó una mejoría en el puntaje de la Restless Legs Scale (Escala Internacional de Piernas  Inquietas) de 13,8 para el pramipexol en comparación con 1,1 para el placebo1, así como una mejoría en la escala Clínical Global Impression , en un 68,5% versus el 50% para los pacientes y, 62,3% versus 44,0% en la escala Patient Global Impression.

Probablemente el pramipexol es efectivo durante un año, sobre la base de evidencia de clase II (no hay placebo en la fase de largo plazo), de un estudio de 52 semanas, aleatorizado, doble ciego, controlado, realizado en 719 pacientes (pramipexol 0,25 y 0,5 mg/día), que informó un cambio en el puntaje de la International Restless Legs Scale comparado con -0,6 del placebo (pramipexol 0,25) y -3,2 (pramipexol 0,5). Los efectos adversos más frecuentemente observados con el uso del pramipexol son la somnolencia, las náuseas y el insomnio.

Ropinirol

El ropinirol ha demostrado ser eficaz para el tratamiento del SPI/WED durante 6 meses, según los resultados de una evidencia de clase I surgida de un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 404 pacientes con SPI/WED idiopática severa (dosis media de 1,8 mg/día). La diferencia media ajustada de tratamiento en el puntaje de la International Restless Legs Scale fue -2,5 a las 26 semanas, y el cambio desde la línea de base fue -20,4 en la semana 67 para los pacientes restantes.

Probablemente es efectivo durante 1 año, según los resultados de 2 estudios prospectivos abiertos (dosis mediana de ropinirol de 1,6 o 2,0 mg/día). En el primer estudio, el puntaje total de la mencionada escala mejoró en 12 semanas comparado con la línea de base en la semana 52. El segundo estudio halló que el puntaje basal medio de la línea de base mejoró al final de la fase de doble ciego en 15,9 para el ropinirol y en 13,4 para el placebo, con una mejoría de 20,4 durante la fase de etiqueta abierta. Los efectos adversos incluyen náuseas, cefalea, fatiga, mareos y vómitos.

Rotigotina

La rotigotina se considera eficaz para el tratamiento del SPI/WED durante 6 meses, según la evidencia de clase I proveniente de 2 estudios doble ciego, aleatorizados que mostraron que las dosis de 2 y 3 mg fueron superiores al placebo en los pacientes con SPI/ WED idiopático de moderado a severo. Las mejoras en el puntaje total de la Escala comparadas con el placebo fueron 11,1 para 0,5 mg; 11,2 para 1 mg; 13,5 para 2 mg y, 14,2 para 3 mg. Los efectos adversos más frecuentes  son las reacciones en el sitio de la aplicación, las náuseas, la cefalea y la fatiga.

► Agentes no dopaminérgicos α2δ ligandos

Gabapentina enacarbil
Aunque 7 estudios doble ciego han evaluado su eficacia para el tratamiento del SPI/WED y mostraron una mejoría promedio de la gravedad de los síntomas con dosis de 600 y 1200 mg/día, solo 1 de estos estudios de clase I cumplió con el criterio de los autores (duración mínima: 6 meses). Este estudio informó que 1200 mg/día de gabapentina enacarbil produjo una mejoría de 15,5 del puntaje de la Escala a las 24 semanas y que la recaída fue menos frecuente en el grupo de tratamiento activo comparado con el placebo (9% vs. 23%).

> Pregabalina
A una dosis de 150-450 mg/día, la pregabalina es considerada eficaz para el tratamiento del SPI/WED durante 1 año, según la evidencia de clase I de un estudio aleatorizado, doble ciego que en 719 pacientes evaluó su eficacia y la incidencia de aumentar a más de 52 semanas,. La pregabalina redujo significativamente el puntaje de la Escala comparada con el pramipexol a las 52 semanas (-3,8 y -3,1, respectivamente). La tasa del fenómeno de  aumento durante un período de 40 o 52 semanas fue significativamente menor con la pregabalina que con pramipexol a una dosis de 0,5 mg (2,1% vs. 7,7%), pero no a una dosis de 0,25 mg (2,1% vs. 5,3%).

Opiáceos

 Oxicodona de liberación prolongada 
La oxicodona se considera eficaz para el tratamiento del SPI/WED resistente, según los resultados de un estudio de clase II de alta calidad, de 304 pacientes, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, que duró 12 semanas seguido de una extensión de etiqueta abierta de 40 semanas (n = 197). La oxicodona-naloxona de liberación prolongada (5,0 mg/2,5 mg, 2 veces/día, a una dosis máxima de 40 mg/20 mg, 2 veces/día) demostró ser eficaz en el SPI/WED refractario a otros tratamientos. La mejoría en el puntaje de la Escala a las 12 semanas fue significativamente mayor con la oxicodona-naloxona de liberación prolongada que con el placebo y este efecto beneficioso continuó durante toda la extensión del estudio.

 Metadona
Dos estudios de baja calidad han comprobado un beneficio a partir del uso de metadona durante 2 a 10 años para el tratamiento de los pacientes con SPI/RLS refractarios a otros tratamientos. Un estudio retrospectivo de 10 años, longitudinal, de agonistas de la dopamina y de metadona comprobó que los pacientes que habían tomado metadona no interrumpieron el tratamiento ni aumentaron la dosis durante ese tiempo. Una serie de casos mostró que al menos el 75% de los pacientes (n = 29) tratados con metadona (dosis media de 15,5 mg/día) experimentaron una reducción de los síntomas del SPI.

► ¿Cuál es el tratamiento que funciona mejor?

Dos tipos de fármacos han sido investigados ampliamente para el tratamiento del SPI/WED: los agonistas de la dopamina y el α2δ. Ambos han demostrado ser clínicamente eficaces para el tratamiento de los síntomas sensitivos. Los agonistas de la dopamina son más eficaces para el tratamiento de los MPP, mientras que los ligandos α2δ son efectivos en la afirmación del sueño. De hecho, los despertares asociados a los MPP responden igualmente bien a ambos tipos de fármacos. Sin embargo, grandes estudios de cohortes retrospectivos han examinado el tratamiento con agonistas dopaminérgicos a largo plazo (5-10 años) y mostraron mayores tasas dopaminérgicas sin mejoría en más del 40% de los pacientes.

Debido a la relación entre el tratamiento dopaminérgico y la pérdida progresiva de la respuesta, las guías internacionales más recientes recomiendan que Siempre que sea posible, el tratamiento inicial de elección debería ser α2δ. La estrategia preventiva más eficaz consiste en no usar agentes dopaminérgicos a menos que sea necesario. Si se necesita un tratamiento dopaminérgico para reducir eficazmente los síntomas, se debe reducir la carga dopaminérgica utilizando la dosis eficaz más baja para el período de tiempo más corto posible.

Además, podría ser preferible un agonista de la dopamina de larga duración porque probablemente conlleva menor riesgo del fenómeno de aumento de los síntomas. El único ligando α2δ aprobado para el SPI/WED es la gabapentina enacarbil, pero aún no está disponible en Europa. Por otra parte, estudios recientes han comprobado la eficacia de los opioides para el tratamiento del SPI/WED resistente a los agonistas dopaminérgicos. Teniendo en cuenta estos datos nuevos se destaca la importancia de la dosis baja de un opioide (oxicodona de liberación prolongada o metadona) que puede ser considerado en los pacientes con síntomas severos.

 

Respuesta terapéutica durante el tratamiento con agonistas dopaminérgicos. Al comienzo de del tratamiento con un agonista dopaminérgico cesan las fluctuaciones preexistentes en la gravedad y se obtiene el beneficio terapéutico inicial. Sin embargo, con una duración más prolongada, estas fluctuaciones volverán a surgir hasta que la gravedad coincida o incluso exceda a la anterior a cualquier tratamiento que se haya iniciado. Este proceso se llama aumento dopaminérgico y ocurrir en un tiempo variable. Existe un acuerdo general de que el tratamiento con agonistas de la dopamina de acción prolongada retrasa algo el proceso. Ciertamente, el uso de dosis bajas retrasa el proceso futuro y prolonga la respuesta terapéutica.

► Tratamiento prolongado del SPI/WED

Durante el tratamiento prolongado del SPI/WED, las concentraciones de ferritina plasmática deben mantenerse por encima de los 50-75 μg/ml, y administrar hierro por vía oral si es necesario. Los fármacos que exacerban el SPI/WED, como los antidepresivos, los antihistamínicos o los bloqueantes de la dopamina, deben evitarse si no son estrictamente necesarios. Se debe alentar a los pacientes a practicar una buena higiene del sueño, acostándose regularmente a la misma hora.

Si un paciente ya está bajo tratamiento con un medicamento dopaminérgico, se debe utilizar una dosis diaria acumulativa lo más baja posible, para controlar los síntomas del SP/WED más molestos mientras que la dosis diaria total nunca debe superar los niveles máximos recomendados (pramipexol 0,5 mg, ropinirol 4 mg, rotigotina 3 mg).

Sin embargo, incluso las dosis bajas de los tratamientos dopaminérgicos también son riesgosas. Los médicos deben explicar a los pacientes que el objetivo del tratamiento no es erradicar completamente los síntomas, sino garantizar que no interfieran y se convierten en molestos. La dosis puede aumentarse con cautela, pero esto incrementará el riesgo de aumento de la gravedad de los síntomas. Si la dosis del fármaco dopaminérgico trae problemas se puede añadir un agente no dopaminérgico.

 Tratamiento intermitente (no diario) del SPI/WED para prevenir el aumento de los síntomas

El tratamiento diario del SPI/WED debe ser diferido siempre que sea posible hasta que los síntomas ocurran casi diariamente. Es importante tener como objetivo la dosificación intermitente, especialmente si los síntomas son poco frecuentes (<1-2/semana), o como tratamiento preventivo antes de condiciones predecibles de inmovilidad, como los viajes prolongados en automóvil o avión o los procedimientos médicos).

 Uso de agonistas dopaminérgicos de acción más prolongada.

Los agonistas dopaminérgicos de acción prolongada pueden causar menos fenómeno de aumento que los agonistas dopaminérgicos de acción más corta. Sin embargo, ya sea porque los agonistas de la dopamina de acción prolongada pueden en realidad ocultar el dicho fenómeno (por el tratamiento del primer síntoma típico del inicio temprano de los síntomas) sigue siendo controvertido, por lo que es difícil saber si realmente causan menos problemas de aumento y con menor frecuencia.

 Fluctuación de los síntomas del SPIR/WED

Estudios longitudinales muestran que la intensidad de los síntomas del SPI/WED fluctúa y que algunos pacientes parecen experimentar la remisión espontánea. Por lo tanto, en los pacientes con antecedentes de síntomas de SPI/WED fluctuantes debe intentarse la reducción intermitente de la dosis, o incluso, su interrupción, lo cual puede ser apropiado para asegurar que los pacientes están siendo tratados con la dosis efectiva más baja.

 Cambio a un agente dopaminérgico alternativo

En general, no se considera útil cambiar un agonista de la dopamina por otro para prevenir (o tratar) el aumento de la gravedad de los síntomas, excepto para cambiar de levodopa a un agonista de la dopamina aprobado.

► Empeoramiento de los síntomas

El fenómeno de aumento, la principal complicación del tratamiento, fue descrito y definido por primera vez en 1996, cuando se informó en el 73% de los pacientes con SPI/WED tratados con carbidopa/levodopa. En este informe, la característica principal del aumento fue identificada como un empeoramiento de la gravedad de los síntomas manifestado por un inicio temprano de los síntomas, a la tarde o la noche en comparación con el período previo al inicio del tratamiento, lo cual, en el 50% de los pacientes, fue lo suficientemente grave como para requerir la modificación del tratamiento. Desde entonces se ha hecho un esfuerzo sustancial para refinar aún más los criterios que identifican y evalúan dicho aumento. Una Conferencia de consenso patrocinada por los National Institutes of Health en 2003 desarrolló una definición operacional del aumento basada en la experiencia clínica, que fue seguida por los criterios operacionales del Max Planck Institute en 2006.

Criterios para el aumento del Max Planck Institute

El aumento es un empeoramiento de la gravedad de los síntomas del SPI experimentado por pacientes sometidos a tratamiento para el SPI.

Los síntomas del SPI generalmente son más severos que los experimentados en la línea de base.

A. Características básicas (todas las cuales deben cumplirse):

1. El aumento de la gravedad de los síntomas se experimentó en 5 de los 7 días de la semana anterior

2. El aumento de la gravedad de los síntomas no se explican por otros factores tales como un cambio en el estado médico, estilo de vida o progresión natural del trastorno

3. Se supone que ha habido una respuesta positiva al tratamiento anterior. Además, tiene que haber cumplido B o C.

B. Persistencia (aunque no inmediata) de la respuesta paradójica al tratamiento:

La gravedad de los síntomas de SPI aumenta algún tiempo después del aumento de una dosis y mejora algún tiempo después de una disminución de la dosis

C. Comienzo más temprano de los síntomas:

1. Una aparición más temprana de al menos 4 horas.

2. Una aparición más temprana (2-4 horas) de los síntomas que ocurre con 1 de los siguientes síntomas en comparación con el estado de los síntomas antes del tratamiento:

  1. Menor latencia de los síntomas cuando está en reposo.
  2. . Diseminación de los síntomas a otras partes del cuerpo.
  3.  La intensidad de los síntomas es mayor (o aumentan los MPP si se miden por polisomnografía o la prueba de inmovilización sugerida).
  4.  La duración del alivio por el tratamiento es más corta.

El aumento requiere que se cumplan los criterios A + B; A + C o A + B + C.

 

Más recientemente, un grupo de trabajo del International RLS Study Group (IRLSSG), juntamente con el European Restless Legs Syndrome Study Group (EURLSSG) y la Fundación RLS (RLSF), desarrollaron evidencia basada en el consenso para la prevención y el tratamiento a largo plazo del empeoramiento del SPI/WED inducido.

El aumento se manifiesta como un incremento lento pero progresivo de la gravedad de los síntomas y es difícil de diferenciar de los síntomas del SPI/WED mismo. Su naturaleza progresiva explica que no se haga evidente en forma inmediata después del inicio del tratamiento. Sin embargo, su probabilidad aumenta con la duración y la dosis utilizada, como se ha demostrado en un estudio que comparó 2 dosis de pramipexol. Esto hace que el aumento sea difícil de prevenir.

Por otra parte, un estudio reciente sugiere que el riesgo de trastorno del control de de los impulsos es mucho mayor en los pacientes durante la fase de aumento. El aumento del SPI/WED que ocurre durante esta complicación terapéutica probablemente reduce las tasas de respuesta a futuras a agentes no dopaminérgicos como los ligandos α2δ, aunque no se dispone de datos suficientes para establecerlo.

Las guías recientes IRLSSG/EURLSSG/RLSF buscan facilitar la identificación del fenómeno de aumento en la práctica recomendando que los médicos consideren su desarrollo cada vez que un paciente ha estado bajo un tratamiento estable y que requiera un tratamiento adicional por lo menos durante 6 meses. Para este fin, se deben responder 4 preguntas aún no validadas. Una respuesta afirmativa a cualquiera de ellas debería despertar en el médico la sospecha de dicho fenómeno.

1. ¿Los síntomas del SPI/WED aparecen más temprano que cuando se inició por primera vez el tratamiento farmacológico?

2. ¿Se necesitan ahora dosis más elevadas del fármaco para controlar los síntomas del SPI/WED comparadas con la dosis efectiva original?

3. ¿Ha empeorado la intensidad de los síntomas desde que comenzó el tratamiento?

4. ¿los síntomas se han extendido a otras partes del cuerpo (por ej., brazos) desde que comenzó el tratamiento?

Sin embargo, los síntomas iniciales de aumento merecen atención especial por parte de los clínicos, en particular porque en esta fase todavía pueden tomarse medidas. Las manifestaciones clásicas del aumento inicial son la progresión de las crisis de aumento durante el día, el aumento de la frecuencia o la intensidad de los síntomas, la duración más corta de los efectos del tratamiento, la aparición de síntomas en partes del cuerpo previamente no afectadas, empeoramiento de la eficacia o la calidad del sueño, aumento de los MPPdurante el sueño o la vigilia, necesidad de tratamiento adicional o disminución general de la eficacia terapéutica.

Implicancias para el tratamiento inicial y la prevención y tratamiento del fenómeno de aumento

Como el aumento probablemente esté relacionado con la acción específica del sistema dopaminérgico, y este riesgo está fuertemente correlacionada con la dosis y la duración del tratamiento, la estrategia más efectiva para prevenir el aumento es no utilizar el tratamiento dopaminérgico o al menos mantener la carga dopaminérgica lo más baja posible. Otros factores que han sido reportados como un incremento del riesgo de aumento incluyen el bajo almacenamiento de hierro, la mayor gravedad de los síntomas del síndrome antes de comenzar el tratamiento, y una historia familiar de SPI/WED o ausencia de neuropatía.

♦ Garantizar la respuesta a largo plazo

El consenso es que la estrategia más eficaz es evitar el desarrollo del fenómeno de aumento del SPI/WED no utilizando agentes dopaminérgicos. Sin embargo, si por otras razones se prefiere dicho tratamiento, la carga dopaminérgica debe mantenerse en la dosis mínima efectiva posible durante el menor tiempo requerido. Por otra parte, si es necesario el tratamiento diario se debe comenzar con un agonista de la dopamina, ya que estos fármacos probablemente tienen menor riesgo de aumento.

Si un paciente desarrolla aumento mientras toma un agente dopaminérgico, el objetivo final debería ser suspender el tratamiento, o por lo menos garantizar que la dosis de dopamina sea la más baja posible, con el fin de  minimizar el riesgo adicional del fenómeno de aumento. Si esto se torna demasiado difícil, las pautas recientes recomiendan el tratamiento con una dosis baja de un agonista dopaminérgico y un ligando α2δ.

► Tolerancia, trastornos del control de los impulsos, somnolencia, aumento de peso

Además del aumento, la experiencia clínica a largo plazo también ha mostrado la importancia de otros problemas hallados en el tratamiento de pacientes con SPI/WED, entre los que se Incluyen el aumento de peso, el trastorno del control de los impulsos (TCI), las alteraciones del estado de ánimo, la pérdida de eficacia y la somnolencia.

Las pautas terapéuticas del IRLSSG recomiendan que al elegir las opciones deben tenerse en cuenta estos posibles problemas. Se ha informado que los TCI se desarrollan entre el 6% y el 17% de los pacientes con SPI/WED tratados con agonistas de la dopamina. Se piensa que los TCI ocurren más a menudo con dosis más elevadas de esos agentes y que los pacientes deben ser interrogados acerca de los TCI en cada visita. Si el TCI interfiere con la acción del medicamento, éste debe interrumpirse o al menos reducir la dosis a un nivel en el que dichos trastornos cesen. Se deben sustituir o agregar otros fármacos no dopaminérgicos.

►  Guías

Las guías para el manejo del SPI/WED incluyen la de la American Academy of Neurology (2016), la Movement Disorders Society (2008), la American Academy of Sleep Medicine (2012), la European Federation of Neurological Societies/European Neurological Society (2012), y el International Restless Legs Study Group (2013, 2015 y 2016). Todas recomiendan el uso de fármacos para el SPI/WED grave.

Las guías publicadas en los últimos 5 años no solo incluyen estudios a corto plazo, sino también otros estudios a largo plazo. Como algunas de las complicaciones, especialmente el fenómeno de aumento, pueden observarse después del uso prolongado y convertirse en un factor crucial para el tratamiento de primera línea, las guías más recientes están más enfocadas a este aspecto.

La guía IRLSSG de 2013 ofrece una descripción detallada de todos los estudios a largo plazo publicados antes de esa fecha, pero no fue incluido un estudio a largo plazo sobre la oxicodona de liberación prolongada, que se publicó después de 2013. En 2016, las guías de aumento incluyeron un cambio en el tratamiento de primera línea recomendado (ligandos Α2δ), siguiendo los resultados de una comparación a largo plazo de un agonista de la dopamina con un ligando α2δ.

► Tratamientos emergentes

Debido al riesgo del fenómeno de aumento proveniente de todos los dopaminérgicos administrados a largo plazo, la mayoría de los tratamientos nuevos se centra en las opciones no dopaminérgicas. Los estudios futuros deberán incluir tratamientos con hierro intravenoso y sustancias que actúen sobre la adenosina y el glutamato.

► Conclusión

El SPI/WED ha sido una condición olvidada, pero las investigaciones de las últimas décadas han llamado la atención de los médicos y ayudado a comprender la enfermedad. Hubo Importantes avances en el campo de la genética y la fisiopatología. Desde una perspectiva terapéutica, aunque el tratamiento inicial con fármacos dopaminérgicos fue prometedor, las tasas de fracaso terapéutico a largo alto son elevadas. Los ligandos α2δ y los opiáceos pueden ser útiles para llenar la brecha, pero todavía existe la necesidad de desarrollar nuevos fármacos que actúen sobre otros sistemas neurotransmisores importantes en la fisiopatología del SPI/WED.

Referencias bibliográficas: 

1 Earley CJ, Heckler D, Allen RP. Repeated IV doses of iron provides effective supplemental treatment of restless legs syndrome. Sleep Med 2005;6:301-5. doi:10.1016/j.sleep.2005.01.008 pmid:15978514.

2 Winkelman JW, Redline S, Baldwin CM, Resnick HE, Newman AB, Gottlieb DJ. Polysomnographic and health-related quality of life correlates of restless legs syndrome in the Sleep Heart Health Study. Sleep 2009;32:772-8.pmid:19544754.

3 Earley CJ, Silber MH. Restless legs syndrome: understanding its consequences and the need for better treatment. Sleep Med 2010;11:807-15. doi:10.1016/j.sleep.2010.07.007 pmid:20817595.

4 Allen RP, Walters AS, Montplaisir J, et al. Restless legs syndrome prevalence and impact: REST general population study. Arch Intern Med 2005;165:1286-92. doi:10.1001/archinte.165.11.1286 pmid:15956009.

5 Kushida C, Martin M, Nikam P, et al. Burden of restless legs syndrome on health-related quality of life. Qual Life Res 2007;16:617-24. doi:10.1007/s11136-006-9142-8 pmid:17268935.

6 Happe S, Reese JP, Stiasny-Kolster K, et al. Assessing health-related quality of life in patients with restless legs syndrome. Sleep Med 2009;10:295-305. doi:10.1016/j.sleep.2008.01.002 pmid:18359664.

7 Abetz L, Allen R, Follet A, et al. Evaluating the quality of life of patients with restless legs syndrome. Clin Ther 2004;26:925-35. doi:10.1016/ S0149-2918(04)90136-1 pmid:15262463.

8 Durgin T, Witt EA, Fishman J. The humanistic and economic burden of restless legs syndrome. PLoS One 2015;10:e0140632. doi:10.1371/journal.pone.0140632 pmid:26501875.

9 Stevens MS. Restless legs syndrome/Willis-Ekbom disease morbidity: burden, quality of life, cardiovascular aspects, and sleep[xvxvi.]. Sleep Med Clin 2015;10:369-73, xv-xvi. doi:10.1016/j.jsmc.2015.05.017 pmid:26329447.

10 Innes KE, Flack KL, Selfe TK, Kandati S, Agarwal P. Restless legs syndrome in an appalachian primary care population: prevalence, demographic and lifestyle correlates, and burden. J Clin Sleep Med 2013;9:1065-75.pmid:24127151.

11 Salas RE, Kwan AB. The real burden of restless legs syndrome: clinical and economic outcomes. Am J Manag Care 2012;18(Suppl):S207-12.pmid:23330575.

12 Allen RP, Bharmal M, Calloway M. Prevalence and disease burden of primary restless legs syndrome: results of a general population survey in the United States. Mov Disord 2011;26:114-20. doi:10.1002/mds.23430 pmid:21322022.

13 Ferro AM, Kuehl L. Adenosine triphosphate: nicotinamide mononucleotide adenylyltransferase of pig liver. Purification and properties. Biochim Biophys Acta 1975;410:285-9. doi:10.1016/0005-2744(75)90231-4 pmid:1090.

14 Allen RP, Picchietti DL, Garcia-Borreguero D, et al. International Restless Legs Syndrome Study Group. Restless legs syndrome/Willis-Ekbom disease diagnostic criteria: updated International Restless Legs Syndrome Study Group (IRLSSG) consensus criteria--history, rationale, description, and significance. Sleep Med 2014;15:860-73. doi:10.1016/j.sleep.2014.03.025 pmid:25023924.

15 Ohayon MM, O’Hara R, Vitiello MV. Epidemiology of restless legs syndrome: a synthesis of the literature. Sleep Med Rev 2012;16:283-95. doi:10.1016/j.smrv.2011.05.002 pmid:21795081.

16 Picchietti D, Allen RP, Walters AS, Davidson JE, Myers A, Ferini-Strambi L. Restless legs syndrome: prevalence and impact in children and adolescents--the Peds REST study. Pediatrics 2007;120:253-66. doi:10.1542/peds.2006-2767 pmid:17671050.

17 Zhang J, Lam SP, Li SX, Li AM, Kong AP, Wing YK. Restless legs symptoms in adolescents: epidemiology, heritability, and pubertal effects. J Psychosom Res 2014;76:158-64. doi:10.1016/j.jpsychores.2013.11.017 pmid:24439693.

18 Sawanyawisuth K, Palinkas LA, Ancoli-Israel S, Dimsdale JE, Loredo JS. Ethnic differences in the prevalence and predictors of restless legs syndrome between Hispanics of Mexican descent and non-Hispanic Whites in San Diego county: a population-based study. J Clin Sleep Med 2013;9:47-53.pmid:23319904.

19 Innes KE, Selfe TK, Agarwal P. Prevalence of restless legs syndrome in North American and Western European populations: a systematic review. Sleep Med 2011;12:623-34. doi:10.1016/j.sleep.2010.12.018 pmid:21752711.

20 Shi Y, Yu H, Ding D, Yu P, Wu D, Hong Z. Prevalence and risk factors of restless legs syndrome among Chinese adults in a rural community of Shanghai in China. PLoS One 2015;10:e0121215. doi:10.1371/journal.pone.0121215 pmid:25803876.

21 Burtscher C, Baxmann A, Kassubek J, et al. Prevalence of restless legs syndrome in an urban population of eastern Africa (Tanzania). J Neurol Sci 2014;346:121-7. doi:10.1016/j.jns.2014.08.007 pmid:25179877.

22 Szentkiralyi A, Fendrich K, Hoffmann W, Happe S, Berger K. Incidence of restless legs syndrome in two population-based cohort studies in Germany. Sleep Med 2011;12:815-20. doi:10.1016/j.sleep.2011.06.016 pmid:22063473.

23 Buchfuhrer MJ. Restless legs syndrome (RLS) with expansion of symptoms to the face. Sleep Med 2008;9:188-90. doi:10.1016/j.sleep.2007.02.013 pmid:17638589.

24 Allen RP, Earley CJ. Defining the phenotype of the restless legs syndrome (RLS) using age-of-symptom-onset. Sleep Med 2000;1:11-9.doi:10.1016/S1389-9457(99)00012-X pmid:10733616.

25 Ondo W, Jankovic J. Restless legs syndrome: clinicoetiologic correlates. Neurology 1996;47:1435-41. doi:10.1212/WNL.47.6.1435 pmid:8960723.

26 Budhiraja P, Budhiraja R, Goodwin JL, et al. Incidence of restless legs syndrome and its correlates. J Clin Sleep Med 2012;8:119-24.pmid:22505854.

27 Kagimura T, Nomura T, Kusumi M, Nakashima K, Inoue Y. Prospective survey on the natural course of restless legs syndrome over two years in a closed cohort. Sleep Med 2011;12:821-6. doi:10.1016/j.sleep.2011.04.012 pmid:22001218.

28 Allen RP, Picchietti D, Hening WA, Trenkwalder C, Walters AS, Montplaisir J. Restless Legs Syndrome Diagnosis and Epidemiology workshop at the National Institutes of Health International Restless Legs Syndrome Study Group. Restless legs syndrome: diagnostic criteria, special considerations, and epidemiology. A report from the restless legs syndrome diagnosis and epidemiology workshop at the National Institutes of Health. Sleep Med 2003;4:101-19. doi:10.1016/S1389-9457(03)00010-8 pmid:14592341.

29 Cho YW, Shin WC, Yun CH, et al. Epidemiology of restless legs síndrome in Korean adults. Sleep 2008;31:219-23.pmid:18274269.

30 Szentkiralyi A, Volzke H, Hoffmann W, Happe S, Berger K. A time sequence analysis of the relationship between cardiovascular risk factors, vascular diseases and restless legs syndrome in the general population. J Sleep Res 2013;22:434-42. doi:10.1111/jsr.12040 pmid:23374090.

31 Garcia-Borreguero D, Kohnen R, Silber MH, et al. The long-term treatment of restless legs syndrome/Willis-Ekbom disease: evidence-based guidelines and clinical consensus best practice guidance: a report from the International Restless Legs Syndrome Study Group. Sleep Med 2013;14:675-84. doi:10.1016/j.sleep.2013.05.016 pmid:23859128.

32 Walters AS, Frauscher B, Allen R, et al. MDS Committee on Rating Scales. Review of diagnostic instruments for the restless legs syndrome/Willis-Ekbom Disease (RLS/WED): critique and recommendations. J Clin Sleep Med 2014;10:1343-9.pmid:25348242.

33 Allen RP, Picchietti D, Hening WA, Trenkwalder C, Walters AS, Montplaisi J. Restless Legs Syndrome Diagnosis and Epidemiology workshop at the National Institutes of Health International Restless Legs Syndrome Study Group. Restless legs syndrome: diagnostic criteria, special considerations, and epidemiology. A report from the restless legs syndrome diagnosis and epidemiology workshop at the National Institutes of Health. Sleep Med 2003;4:101-19. doi:10.1016/S1389-9457(03)00010-8 pmid:14592341.

34 Winkelman JW, Gagnon A, Clair AG. Sensory symptoms in restless legs syndrome: the enigma of pain. Sleep Med 2013;14:934-42. doi:10.1016/j.sleep.2013.05.017 pmid:23948222.

35 Garcia-Borreguero D, Kohnen R, Boothby L, Tzonova D, Larrosa O, Dunkl E. Validation of the multiple suggested immobilization test: a test for the assessment of severity of restless legs syndrome (Willis-Ekbom disease). Sleep 2013;36:1101-9.pmid:23814348.

36 Hening WA, Walters AS, Wagner M, et al. Circadian rhythm of motor restlessness and sensory symptoms in the idiopathic restless legs syndrome. Sleep 1999;22:901-12.pmid:10566908.

37 Winkelmann J, Wetter TC, Collado-Seidel V, et al. Clinical characteristics and frequency of the hereditary restless legs syndrome in a population of 300 patients. Sleep 2000;23:597-602.pmid:10947027.

38 Bassetti CL, Mauerhofer D, Gugger M, Mathis J, Hess CW. Restless legs syndrome: a clinical study of 55 patients. Eur Neurol 2001;45:67-74. doi:10.1159/000052098 pmid:11244268.

39 Holmes R, Tluk S, Metta V, et al. Nature and variants of idiopathic restless legs syndrome: observations from 152 patients referred to secondary care in the UK. J Neural Transm (Vienna) 2007;114:929-34.doi:10.1007/s00702-006-0614-3 pmid:17238008.

40 Michaud M, Chabli A, Lavigne G, Montplaisir J. Arm restlessness in patients with restless legs syndrome. Mov Disord 2000;15:289- 93. doi:10.1002/1531-8257(200003)15:2<289::AIDMDS1012>3.0.CO;2-E pmid:10752578.

41 Karroum EG, Leu-Semenescu S, Arnulf I. Topography of the sensations in primary restless legs syndrome. J Neurol Sci 2012;320:26-31.doi:10.1016/j.jns.2012.05.051 pmid:22704032.

42 Michaud M, Lavigne G, Desautels A, Poirier G, Montplaisir J. Effects of immobility on sensory and motor symptoms of restless legs syndrome. Mov Disord 2002;17:112-5. doi:10.1002/mds.10004 pmid:11835447.

43 Picchietti DL, Hensley JG, Bainbridge JL, et al. International Restless Legs Syndrome Study Group (IRLSSG). Consensus clinical practice guidelines for the diagnosis and treatment of restless legs syndrome/Willis-Ekbom disease during pregnancy and lactation. Sleep Med Rev 2015;22:64-77. doi:10.1016/j.smrv.2014.10.009 pmid:25553600.

44 Montplaisir J, Boucher S, Nicolas A, et al. Immobilization tests and periodic leg movements in sleep for the diagnosis of restless leg syndrome. Mov Disord 1998;13:324-9. doi:10.1002/mds.870130220 pmid:9539348.

45 Montplaisir J, Boucher S, Poirier G, Lavigne G, Lapierre O, Lesperance P. Clinical, polysomnographic, and genetic characteristics of restless legs syndrome: a study of 133 patients diagnosed with new standard criteria. Mov Disord 1997;12:61-5. doi:10.1002/mds.870120111 pmid:8990055.

46 Ferri R, Fulda S, Allen RP, et al. International and European Restless Legs Syndrome Study Groups (IRLSSG and EURLSSG). World Association of Sleep Medicine (WASM) 2016 standards for recording and scoring leg movements in polysomnograms developed by a joint task force from the International and the European Restless Legs Syndrome Study Groups (IRLSSG and EURLSSG). Sleep Med 2016;26:86-95. doi:10.1016/j.sleep.2016.10.010 pmid:27890390.

47 Sforza E, Juony C, Ibanez V. Time-dependent variation in cerebral and autonomic activity during periodic leg movements in sleep: implications for arousal mechanisms. Clin Neurophysiol 2002;113:883-91. doi:10.1016/S1388-2457(02)00066-4 pmid:12048047.

48 Sforza E, Jouny C, Ibanez V. Time course of arousal response during periodic leg movements in patients with periodic leg movements and restless legs syndrome. Clin Neurophysiol 2003;114:1116-24. doi:10.1016/S1388-2457(03)00077-4 pmid:12804680.

49 Fantini ML, Michaud M, Gosselin N, Lavigne G, Montplaisir J. Periodic leg movements in REM sleep behavior disorder and related autonomic and EEG activation. Neurology 2002;59:1889-94. doi:10.1212/01.WNL.0000038348.94399.F6 pmid:12499479.

50 Ferri R, Zucconi M, Rundo F, Spruyt K, Manconi M, Ferini-Strambi L. Heart rate and spectral EEG changes accompanying periodic and non-periodic leg movements during sleep. Clin Neurophysiol 2007;118:438-48. doi:10.1016/j.clinph.2006.10.007 pmid:17140849.

51 Sforza E, Pichot V, Cervena K, Barthelemy JC, Roche F. Cardiac variability and heart-rate increment as a marker of sleep fragmentation in patients with a sleep disorder: a preliminary study. Sleep 2007;30:43-51.pmid:17310864.

52 Winkelman JW. The evoked heart rate response to periodic leg movements of sleep. Sleep 1999;22:575-80.pmid:10450592.

53 Pennestri MH, Montplaisir J, Colombo R, Lavigne G, Lanfranchi PA. Nocturnal blood pressure changes in patients with restless legs syndrome. Neurology 2007;68:1213-8. doi:10.1212/01.wnl.0000259036.89411.52 pmid:17420405.

54 Giannaki CD, Zigoulis P, Karatzaferi C, et al. Periodic limb movements in sleep contribute to further cardiac structure abnormalities in hemodialysis patients with restless legs syndrome. J Clin Sleep Med 2013;9:147-53.pmid:23372468.

55 Siddiqui F, Strus J, Ming X, Lee IA, Chokroverty S, Walters AS. Rise of blood pressure with periodic limb movements in sleep and wakefulness. Clin Neurophysiol 2007;118:1923-30. doi:10.1016/j. clinph.2007.05.006 pmid:17588809.

56 Walters AS, Rye DB. Evidence continues to mount on the relationship of restless legs syndrome/ periodic limb movements in sleep to hypertension, cardiovascular disease, and stroke. Sleep 2010;33:287.pmid:20337185

57 Koo BB, Blackwell T, Ancoli-Israel S, Stone KL, Stefanick ML, Redline S. Osteoporotic Fractures in Men (MrOS) Study Group. Association of incident cardiovascular disease with periodic limb movements during sleep in older men: outcomes of sleep disorders in older men (MrOS) study. Circulation 2011;124:1223-31.doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.111.038968 pmid:21859975.

58 Winkelman JW, Shahar E, Sharief I, Gottlieb DJ. Association of restless legs syndrome and cardiovascular disease in the Sleep Heart Health Study. Neurology 2008;70:35-42. doi:10.1212/01.wnl.0000287072.93277.c9 pmid:18166705.

59 Giannaki CD, Zigoulis P, Karatzaferi C, et al. Periodic limb movements in sleep contribute to further cardiac structure abnormalities in hemodialysis patients with restless legs syndrome. J Clin Sleep Med 2013;9:147-53.pmid:23372468.

60 Cosentino FI, Arico D, Lanuzza B, et al. Absence of cardiovascular disease risk factors in restless legs syndrome. Acta Neurol Scand 2012;125:319-25. doi:10.1111/j.1600-0404.2011.01563.x pmid:21718253.

61 Bombois S, Derambure P, Pasquier F, Monaca C. Sleep disorders in aging and dementia. J Nutr Health Aging 2010;14:212-7. doi:10.1007/s12603-010-0052-7 pmid:20191256.

62 Dauvilliers Y, Rompre S, Gagnon JF, Vendette M, Petit D, Montplaisir J. REM sleep characteristics in narcolepsy and REM sleep behavior disorder. Sleep 2007;30:844-9.pmid:17682654.

63 Pedroso JL, Braga-Neto P, Felicio AC, et al. Sleep disorders in cerebellar ataxias. Arq Neuropsiquiatr 2011;69(2A):253-7. doi:10.1590/S0004-282X2011000200021 pmid:21537570.

64 Fulda S, Rusakova I, Ferri R, et al. P6. Leg movements during sleep in patients with obstructive sleep apnea. Clin Neurophysiol 2012;123:e104d oi:10.1016/j.clinph.2012.03.056.

65 Winkelman J. High rates of periodic leg movements of sleep in REM-sleep behavior disorder raise more questions about the relationship between sleep-related movement disorders. Article reviewed: M.L. Fantini, M. Michaud, N. Gosselin, G. Lavigne, J. Montplaisir, Periodic leg movements in REM sleep behavior disorder and related autonomic and EEG activation, Neurology, 59 (2002) 1889-1894. Sleep Med 2003;4:261-2doi:10.1016/S1389-9457(03)00066-2.Mov Disord 2002;17:112-5. doi:10.1002/mds.10004 pmid:11835447.

66 Hoque R, Chesson AL Jr. Pharmacologically induced/exacerbated restless legs syndrome, periodic limb movements of sleep, and REM behavior disorder/REM sleep without atonia: literature review, qualitative scoring, and comparative analysis. J Clin Sleep Med 2010;6:79-83.pmid:20191944.

67 Yang C, White DP, Winkelman JW. Antidepressants and periodic leg movements of sleep. Biol Psychiatry 2005;58:510-4. doi:10.1016/j. biopsych.2005.04.022 pmid:16005440.

68 Hornyak M, Feige B, Voderholzer U, Philipsen A, Riemann D. Polysomnography findings in patients with restless legs syndrome and in healthy controls: a comparative observational study. Sleep 2007;30:861-5.pmid:17682656.

69 Pennestri MH, Whittom S, Adam B, Petit D, Carrier J, Montplaisir J. PLMS and PLMW in healthy subjects as a function of age: prevalence and interval distribution. Sleep 2006;29:1183-7.pmid:17040005.

70 Claman DM, Redline S, Blackwell T, et al. Study of Osteoporotic Fratures Research Group. Prevalence and correlates of periodic limb movements in older women. J Clin Sleep Med 2006;2:438-45.pmid:17557474.

71 Michaud M, Paquet J, Lavigne G, Desautels A, Montplaisir J. Sleep laboratory diagnosis of restless legs syndrome. Eur Neurol 2002;48:108-13. doi:10.1159/000062996 pmid:12187001.

72 Fulda S, Wetter TC. Where dopamine meets opioids: a meta-analysis of the placebo effect in restless legs syndrome treatment studies. Brain 2008;131:902-17. doi:10.1093/brain/awm244 pmid:17932100.

73 Xiong L, Montplaisir J, Desautels A, et al. Family study of restless legs syndrome in Quebec, Canada: clinical characterization of 671 familial cases. Arch Neurol 2010;67:617-22. doi:10.1001/archneurol.2010.67 pmid:20457962.

74 Stefansson H, Rye DB, Hicks A, et al. A genetic risk factor for periodic limb movements in sleep. N Engl J Med 2007;357:639-47. doi:10.1056/NEJMoa072743 pmid:17634447.

75 Allen RP, La Buda MC, Becker P, Earley CJ. Family history study of the restless legs syndrome. Sleep Med 2002;3(Suppl):S3-7. doi:10.1016/S1389-9457(02)00140-5 pmid:14592159.

76 Xiong L, Jang K, Montplaisir J, et al. Canadian restless legs syndrome twin study. Neurology 2007;68:1631-3. doi:10.1212/01.wnl.0000261016.90374.fd pmid:17485653.

77 Desai AV, Cherkas LF, Spector TD, Williams AJ. Genetic influences in self-reported symptoms of obstructive sleep apnoea and restless legs: a twin study. Twin Res 2004;7:589-95.doi:10.1375/1369052042663841 pmid:15607009.

78 Ondo WG, Vuong KD, Wang Q. Restless legs syndrome in monozygotic twins: clinical correlates. Neurology 2000;55:1404-6. doi:10.1212/WNL.55.9.1404 pmid:11087794.

79 Allen RP, Barker PB, Horska A, Earley CJ. Thalamic glutamate/ glutamine in restless legs syndrome: increased and related to disturbed sleep. Neurology 2013;80:2028-34. doi:10.1212/WNL.0b013e318294b3f6 pmid:23624560.

80 Gamaldo C, Benbrook AR, Allen RP, Oguntimein O, Earley CJ. Evaluating daytime alertness in individuals with Restless Legs Syndrome (RLS) compared to sleep restricted controls. Sleep Med 2009;10:134-8.doi:10.1016/j.sleep.2007.11.024 pmid:18226948.

81 Winkelman JW, Finn L, Young T. Prevalence and correlates of restless legs syndrome symptoms in the Wisconsin Sleep Cohort. Sleep Med 2006;7:545-52. doi:10.1016/j.sleep.2006.01.004 pmid:16740407.

82 Benediktsdottir B, Janson C, Lindberg E, et al. Prevalence of restless legs syndrome among adults in Iceland and Sweden: Lung function, comorbidity, ferritin, biomarkers and quality of life. Sleep Med 2010;11:1043-8. doi:10.1016/j.sleep.2010.08.006 pmid:20961808.

83 Saletu B, Anderer P, Saletu M, Hauer C, Lindeck-Pozza L, Saletu-Zyhlarz G. EEG mapping, psychometric, and polysomnographic studies in restless legs syndrome (RLS) and periodic limb movement disorder (PLMD) patients as compared with normal controls. Sleep Med 2002;3(Suppl):S35-42. doi:10.1016/S1389-9457(02)00147-8 pmid:14592166.

84 Plazzi G, Ferri R, Antelmi E, et al. Restless legs syndrome is frequent in narcolepsy with cataplexy patients. Sleep 2010;33:689- 94.pmid:20469811.

85 Trenkwalder C, Allen R, Hogl B, Paulus W, Winkelmann J. Restless legs syndrome associated with major diseases: A systematic review and new concept. Neurology 2016;86:1336-43. doi:10.1212/WNL.0000000000002542 pmid:26944272.

86 Chen NH, Chuang LP, Yang CT, et al. The prevalence of restless legs syndrome in Taiwanese adults. Psychiatry Clin Neurosci 2010;64:170-8. doi:10.1111/j.1440-1819.2010.02067.x pmid:20447013.

87 Walters AS, Hickey K, Maltzman J, et al. A questionnaire study of 138 patients with restless legs syndrome: the ‘Night-Walkers’ survey. Neurology 1996;46:92-5. doi:10.1212/WNL.46.1.92 pmid:8559428.

88 Desautels A, Turecki G, Montplaisir J, Sequeira A, Verner A, Rouleau GA. Identification of a major susceptibility locus for restless legs syndrome on chromosome 12q. Am J Hum Genet 2001;69:1266-70. doi:10.1086/324649 pmid:11704926.

89 Bonati MT, Ferini-Strambi L, Aridon P, Oldani A, Zucconi M, Casari G. Autosomal dominant restless legs syndrome maps on chromosome 14q. Brain 2003;126:1485-92. doi:10.1093/brain/awg137 pmid:12764067.

90 Chen S, Ondo WG, Rao S, Li L, Chen Q, Wang Q. Genomewide linkage scan identifies a novel susceptibility locus for restless legs syndrome on chromosome 9p. Am J Hum Genet 2004;74:876-85.doi:10.1086/420772 pmid:15077200.

91 Levchenko A, Provost S, Montplaisir JY, et al. A novel autosomal dominant restless legs syndrome locus maps to chromosome 20p13.Neurology 2006;67:900-1. doi:10.1212/01.wnl.0000233991.20410.b6 pmid:16966564.

92 Pichler I, Marroni F, Volpato CB, et al. Linkage analysis identifies a novel locus for restless legs syndrome on chromosome 2q in a South Tyrolean population isolate. Am J Hum Genet 2006;79:716-23.doi:10.1086/507875 pmid:16960808.

93 Kemlink D, Plazzi G, Vetrugno R, et al. Suggestive evidence for linkage for restless legs syndrome on chromosome 19p13. Neurogenetics 2008;9:75-82. doi:10.1007/s10048-007-0113-1 pmid:18193462.

94 Levchenko A, Montplaisir JY, Asselin G, et al. Autosomal-dominant locus for Restless Legs Syndrome in French-Canadians on chromosome 16p12.1. Mov Disord 2009;24:40-50. doi:10.1002/mds.22263 pmid:18946881.

95 Winkelmann J, Czamara D, Schormair B, et al. Genome-wide association study identifies novel restless legs syndrome susceptibility loci on 2p14 and 16q12.1. PLoS Genet 2011;7:e1002171. doi:10.1371/journal.pgen.1002171 pmid:21779176.

96 Winkelmann J, Schormair B, Lichtner P, et al. Genome-wide association study of restless legs syndrome identifies common variants in three genomic regions. Nat Genet 2007;39:1000-6. doi:10.1038/ng2099 pmid:17637780.

97 Schormair B, Kemlink D, Roeske D, et al. PTPRD (protein tyrosine phosphatase receptor type delta) is associated with restless legs syndrome. Nat Genet 2008;40:946-8. doi:10.1038/ng.190 pmid:18660810.

98 Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium. Biological insights from 108 schizophrenia-associated genetic loci. Nature 2014;511:421-7. doi:10.1038/nature13595 pmid:25056061.

99 Robinson MR, Wray NR, Visscher PM. Explaining additional genetic variation in complex traits. Trends Genet 2014;30:124-32. doi:10.1016/j.tig.2014.02.003 pmid:24629526.

100 Winkelmann J, Schormair B, Lan X, Rye D, Rouleau G. The genetics of RLS. Sleep Med 2016; (forthcoming).

101 Provini F, Chiaro G. Neuroimaging in Restless Legs Syndrome[xi.]. Sleep Med Clin 2015;10:215-26, xi. doi:10.1016/j.jsmc.2015.05.006 pmid:26329431.

102 Connor JR, Boyer PJ, Menzies SL, et al. Neuropathological examination suggests impaired brain iron acquisition in restless legs syndrome. Neurology 2003;61:304-9. doi:10.1212/01. WNL.0000078887.16593.12 pmid:12913188.

103 Earley CJ, Kuwabara H, Wong DF, et al. The dopamine transporter is decreased in the striatum of subjects with restless legs syndrome. Sleep 2011;34:341-7.pmid:21358851.

104 Oboshi Y, Ouchi Y, Yagi S, et al. In vivo mesolimbic D2/3 receptor binding predicts posttherapeutic clinical responses in restless legs syndrome: a positron emission tomography study. J Cereb Blood Flow Metab 2012;32:654-62. doi:10.1038/jcbfm.2011.201 pmid:22234337.

105 Zhao H, Zhu W, Pan T, et al. Spinal cord dopamine receptor expression and function in mice with 6-OHDA lesion of the A11 nucleus and dietary iron deprivation. J Neurosci Res 2007;85:1065-76. doi:10.1002/jnr.21207 pmid:17342757.

106 Earley CJ, Allen RP, Connor JR, Ferrucci L, Troncoso J. The dopaminergic neurons of the A11 system in RLS autopsy brains appear normal. Sleep Med 2009;10:1155-7. doi:10.1016/j. sleep.2009.01.006 pmid:19307154.

107 Stiasny-Kolster K, Magerl W, Oertel WH, Moller JC, Treede RD. Static mechanical hyperalgesia without dynamic tactile allodynia in patients with restless legs syndrome. Brain 2004;127:773-82. doi:10.1093/brain/awh079 pmid:14985260.

108 Daubian-Nose P, Frank MK, Esteves AM. Sleep disorders: A review of the interface between restless legs syndrome and iron metabolism. Sleep Sci 2014;7:234-7. doi:10.1016/j.slsci.2014.10.002 pmid:26483934.

109 Allen RP, Barker PB, Wehrl FW, Song HK, Earley CJ. MRI measurement of brain iron in patients with restless legs syndrome. Neurology 2001;56:263-5. doi:10.1212/WNL.56.2.263 pmid:11160969.

110 Connor JR, Wang XS, Patton SM, et al. Decreased transferrin receptor expression by neuromelanin cells in restless legs syndrome. Neurology 2004;62:1563-7. doi:10.1212/01.WNL.0000123251.60485. AC pmid:15136682.

111 Allen RP, Earley CJ. Restless legs syndrome: a review of clinical and pathophysiologic features. J Clin Neurophysiol 2001;18:128-47.doi:10.1097/00004691-200103000-00004 pmid:11435804.

112 Trenkwalder C, Zieglgansberger W, Ahmedzai SH, Hogl B. Pain, opioids, and sleep: implications for restless legs syndrome treatment. Sleep Med 2016;pii:S1389-9457(16)30238-6.pmid:27964861.

113 Ferre S, Earley C, Gulyani S, Garcia-Borreguero D. In search of alternatives to dopaminergic ligands for the treatment of restless legs syndrome: iron, glutamate, and adenosine. Sleep Med 2016;pii:S1389-9457(16)30214-3.pmid:27899234.

114 Allen RP, Mignot E, Ripley B, Nishino S, Earley CJ. Increased CSF hypocretin-1 (orexin-A) in restless legs syndrome. Neurology 2002;59:639-41. doi:10.1212/WNL.59.4.639 pmid:12196669.

115 Hening WA, Allen RP, Washburn M, Lesage SR, Earley CJ. The four diagnostic criteria for Restless Legs Syndrome are unable to exclude confounding conditions (“mimics”). Sleep Med 2009;10:976-81.doi:10.1016/j.sleep.2008.09.015 pmid:19185537.

116 Hornyak M, Hundemer HP, Quail D, Riemann D, Voderholzer U, Trenkwalder C. Relationship of periodic leg movements and severity of restless legs syndrome: a study in unmedicated and medicated patients. Clin Neurophysiol 2007;118:1532-7. doi:10.1016/j.clinph.2007.04.001 pmid:17531532.

117 Hornyak M, Kotterba S, Trendwalder C. Motor System and Sleep Working Group, German Sleep Society. Consensus statement from the German Sleep Society: indications for performing polysomnography in the diagnosis and treatment of restless leg syndrome. Sleep Med 2002;3:457-8. doi:10.1016/S1389-9457(02)00080-1 pmid:14664245.

118 Allen RP, Burchell BJ, MacDonald B, Hening WA, Earley CJ. Validation of the self-completed Cambridge-Hopkins questionnaire (CH-RLSq) for ascertainment of restless legs syndrome (RLS) in a population survey. Sleep Med 2009;10:1097-100. doi:10.1016/j.sleep.2008.10.007 pmid:19195928.

119 Ferri R, Manconi M, Rundo F, et al. A data-driven analysis of the rules defining bilateral leg movements during sleep. Sleep 2016;39:413-21. doi:10.5665/sleep.5454 pmid:26414897.

120 Cippa MA, Baumann CR, Siccoli MM, Bassetti CL, Poryazova R, Werth E. Actigraphic assessment of periodic leg movements in patients with restless legs syndrome. J Sleep Res 2013;22:589-92. doi:10.1111/jsr.12053 pmid:23530689.

121 Chokroverty S. Differential diagnoses of restless legs syndrome/ Willis-Ekbom disease: mimics and comorbidities[xii.]. Sleep Med Clin 2015;10:249-62, xii. doi:10.1016/j.jsmc.2015.05.021 pmid:26329435.

122 Allen RP, Auerbach S, Bahrain H, Auerbach M, Earley CJ. The prevalence and impact of restless legs syndrome on patients with iron deficiency anemia. Am J Hematol 2013;88:261-4. doi:10.1002/ajh.23397 pmid:23494945.

123 Frauscher B, Gschliesser V, Brandauer E, et al. The severity range of restless legs syndrome (RLS) and  augmentation in a prospective patient cohort: association with ferritin levels. Sleep Med 2009;10:611-5.doi:10.1016/j.sleep.2008.09.007 pmid:19200780.

124 Cook JD. The measurement of serum transferrin receptor. Am J Med Sci 1999;318:269-76. doi:10.1016/S0002-9629(15)40630-5 pmid:10522554.

125 Hogl B, Kiechl S, Willeit J, et al. Restless legs syndrome: a communitybased study of prevalence, severity, and risk factors. Neurology 2005;64:1920-4. doi:10.1212/01.WNL.0000163996.64461. A3 pmid:15955944.

126 Molnar MZ, Novak M, Ambrus C, et al. Restless Legs Syndrome in patients after renal transplantation. Am J Kidney Dis 2005;45:388-96. doi:10.1053/j.ajkd.2004.10.007 pmid:15685518.

127 Gemignani F, Marbini A, Di Giovanni G, Salih S, Terzano MG. Charcot-Marie-Tooth disease type 2 with restless legs syndrome. Neurology 1999;52:1064-6. doi:10.1212/WNL.52.5.1064 pmid:10102430.

128 Iranzo A, Comella CL, Santamaria J, Oertel W. Restless legs syndrome in Parkinson’s disease and other neurodegenerative diseases of the central nervous system. Mov Disord 2007;22(Suppl 18):S424-30. doi:10.1002/mds.21600 pmid:17534950.

129 Iannaccone S, Zucconi M, Marchettini P, et al. Evidence of peripheral axonal neuropathy in primary restless legs syndrome. Mov Disord 1995;10:2-9. doi:10.1002/mds.870100103 pmid:7885351.

130 Winkelman JW. Considering the causes of RLS. Eur J Neurol 2006;13(Suppl 3):8-14.pmid:16930377.

131 Hogl B, Garcia-Borreguero D, Trenkwalder C, et al. Efficacy and augmentation during 6 months of double-blind pramipexole for restless legs syndrome. Sleep Med 2011;12:351-60. doi:10.1016/j.sleep.2010.12.007 pmid:21354368.

132 Allen RP, Chen C, Winkelman J, et al. Long-term efficacy and augmentation assessment of an α2δ ligand (pregabalin) compared with a dopamine agonist (pramipexole) in restless legs syndrome: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. 16th International Congress of Parkinson's Disease and Movement Disorders, Dublin, Ireland, 2012.

133 Garcia-Borreguero D, Grunstein R, Sridhar G, et al. A 52-week openlabel study of the long-term safety of ropinirole in patients with restless legs syndrome. Sleep Med 2007;8:742-52. doi:10.1016/j. sleep.2006.09.009 pmid:17512789.

134 Garcia-Borreguero D, Hogl B, Ferini-Strambi L, et al. Systematic evaluation of augmentation during treatment with ropinirole in restless legs syndrome (Willis-Ekbom disease): results from a prospective, multicenter study over 66 weeks. Mov Disord 2012;27:277-83. doi:10.1002/mds.24889 pmid:22328464.

135 Hening WA, Allen RP, Ondo WG, et al. SP792 Study Group. Rotigotine improves restless legs syndrome: a 6-month randomized, double-blind, placebo-controlled trial in the United States. Mov Disord 2010;25:1675-83. doi:10.1002/mds.23157 pmid:20629075.

136 Trenkwalder C, Benes H, Poewe W, et al. SP790 Study Group. Efficacy of rotigotine for treatment of moderate-to-severe restless legs syndrome: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Neurol 2008;7:595-604. doi:10.1016/S1474-4422(08)70112-1 pmid:18515185.

137 Inoue Y, Hirata K, Uchimura N, Kuroda K, Hattori N, Takeuchi M. Gabapentin enacarbil in Japanese patients with restless legs syndrome: a 12-week, randomized, double-blind, placebocontrolled, parallel-group study. Curr Med Res Opin 2013;29:13-21.doi:10.1185/03007995.2012.746217 pmid:23121149.

138 Bogan RK, Bornemann MA, Kushida CA, Tran PV, Barrett RW. XP060 Study Group. Long-term maintenance treatment of restless legs syndrome with gabapentin enacarbil: a randomized controlled study. Mayo Clin Proc 2010;85:512-21. doi:10.4065/mcp.2009.0700 pmid:20511481.

139 Lal R, Ellenbogen A, Chen D, et al. A randomized, double-blind, placebocontrolled, dose-response study to assess the pharmacokinetics, efficacy, and safety of gabapentin enacarbil in subjects with restless legs syndrome. Clin Neuropharmacol 2012;35:165-73. doi:10.1097/WNF.0b013e318259eac8 pmid:22664749.

140 Lee DO, Ziman RB, Perkins AT, Poceta JS, Walters AS, Barrett RW. XP053 Study Group. A randomized, double-blind, placebo-controlled study to assess the efficacy and tolerability of gabapentin enacarbil in subjects with restless legs syndrome. J Clin Sleep Med 2011;7:282-92.pmid:21677899.

141 Walters AS, Ondo WG, Kushida CA, et al. XP045 Study Group. Gabapentin enacarbil in restless legs syndrome: a phase 2b, 2-week, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Clin Neuropharmacol 2009;32:311-20. doi:10.1097/WNF.0b013e3181b3ab16 pmid:19667976.

142 Kushida CA, Walters AS, Becker P, et al. XP021 Study Group. A randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study of XP13512/GSK1838262 in the treatment of patients with primary restless legs syndrome. Sleep 2009;32:159-68.pmid:19238802.

143 Kushida CA, Becker PM, Ellenbogen AL, Canafax DM, Barrett RW. XP052 Study Group. Randomized, double-blind, placebo-controlled study of XP13512/GSK1838262 in patients with RLS. Neurology 2009;72:439-46. doi:10.1212/01.wnl.0000341770.91926.cc pmid:19188575.

144 Allen RP, Chen C, Garcia-Borreguero D, et al. Comparison of pregabalin with pramipexole for restless legs syndrome. N Engl J Med 2014;370:621-31. doi:10.1056/NEJMoa1303646 pmid:24521108.

145 Trenkwalder C, Beneš H, Grote L, et al. RELOXYN Study Group. Prolonged release oxycodone-naloxone for treatment of severe restless legs syndrome after failure of previous treatment: a double-blind, randomised, placebo-controlled trial with an open-label extension. Lancet Neurol 2013;12:1141-50. doi:10.1016/S1474-4422(13)70239-4 pmid:24140442.

146 Silver N, Allen RP, Senerth J, Earley CJ. A 10-year, longitudinal assessment of dopamine agonists and methadone in the treatment of restless legs syndrome. Sleep Med 2011;12:440-4. doi:10.1016/j.sleep.2010.11.002 pmid:21239226.

147 Silver N, Allen RP, Senerth J, Earley CJ. A 10-year, longitudinal assessment of dopamine agonists and methadone in the treatment of restless legs syndrome. Sleep Med 2011;12:440-4. doi:10.1016/j.sleep.2010.11.002 pmid:21239226.

148 Ondo WG. Methadone for refractory restless legs syndrome. Mov Disord 2005;20:345-8. doi:10.1002/mds.20359 pmid:15580610.

149 Hornyak M, Scholz H, Kohnen R, Bengel J, Kassubek J, Trenkwalder C. What treatment works best for restless legs syndrome? Meta-analyses of dopaminergic and non-dopaminergic medications. Sleep Med Rev 2014;18:153-64. doi:10.1016/j.smrv.2013.03.004 pmid:23746768.

150 Garcia-Borreguero D, Patrick J, DuBrava S, et al. Pregabalin versus pramipexole: effects on sleep disturbance in restless legs syndrome. Sleep 2014;37:635-43.pmid:24899755.

151 Mitterling T, Heidbreder A, Stefani A, et al. Natural course of restless legs syndrome/Willis-Ekbom disease: long-term observation of a large clinical cohort. Sleep Med 2015;16:1252-8. doi:10.1016/j.sleep.2015.05.028 pmid:26429754.

152 Lipford MC, Silber MH. Long-term use of pramipexole in the management of restless legs syndrome. Sleep Med 2012;13:1280-5. doi:10.1016/j. sleep.2012.08.004 pmid:23036265.

153 Garcia-Borreguero D, Silber MH, Winkelman JW, et al. Guidelines for the first-line treatment of restless legs syndrome/Willis-Ekbom disease, prevention and treatment of dopaminergic augmentation: a combined task force of the IRLSSG, EURLSSG, and the RLS-foundation. Sleep Med 2016;21:1-11. doi:10.1016/j.sleep.2016.01.017 pmid:27448465.

154 Wijemanne S, Jankovic J. Restless legs syndrome: clinical presentation diagnosis and treatment. Sleep Med 2015;16:678-90. doi:10.1016/j. sleep.2015.03.002 pmid:25979181.

155 Trenkwalder C, Chaudhuri KR, Martinez-Martin P, et al. PANDA study group. Prolonged-release oxycodone-naloxone for treatment of severe pain in patients with Parkinson’s disease (PANDA): a double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet Neurol 2015;14:1161-70. doi:10.1016/S1474-4422(15)00243-4 pmid:26494524.

156 Mackie S, Winkelman JW. Long-term treatment of restless legs syndrome (RLS): an approach to management of worsening symptoms, loss of efficacy, and augmentation. CNS Drugs 2015;29:351-7. doi:10.1007/s40263-015-0250-2 pmid:26045290.

157 Trenkwalder C, Canelo M, Lang M, et al. Management of augmentation of restless legs syndrome with rotigotine: a 1-year observational study. Sleep Med 2015;pii:S1389-9457(15)02018-3.pmid:26896370.

158 Allen RP, Earley CJ. Augmentation of the restless legs syndrome with carbidopa/levodopa. Sleep 1996;19:205-13.pmid:8723377.

159 Garcia-Borreguero D, Allen RP, Kohnen R, et al. International Restless Legs Syndrome Study Group. Diagnostic standards for dopaminergic augmentation of restless legs syndrome: report from a World Association of Sleep Medicine-International Restless Legs Syndrome Study Group consensus conference at the Max Planck Institute. Sleep Med 2007;8:520-30. doi:10.1016/j.sleep.2007.03.022 pmid:17544323.

167 Winkelman JW, Armstrong MJ, Allen RP, et al. Practice guideline summary: Treatment of restless legs syndrome in adults: Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2016;87:2585-93.doi:10.1212/WNL.0000000000003388 pmid:27856776.

168 Trenkwalder C, Hening WA, Montagna P, et al. Treatment of restless legs syndrome: an evidence-based review and implications for clinical practice. Mov Disord 2008;23:2267-302. doi:10.1002/mds.22254 pmid:18925578.

169 Aurora RN, Kristo DA, Bista SR, et al. American Academy of Sleep Medicine. The treatment of restless legs syndrome and periodic limb movement disorder in adults--an update for 2012: practice parameters with an evidence-based systematic review and meta-analyses: an American Academy of Sleep Medicine Clinical Practice Guideline. Sleep 2012;35:1039-62.pmid:22851801.

170 Garcia-Borreguero D, Ferini-Strambi L, Kohnen R, et al. European Federation of Neurological Societies European Neurological Society European Sleep Research Society. European guidelines on management of restless legs syndrome: report of a joint task force by the European Federation of Neurological Societies, the European Neurological Society and the European Sleep Research Society. Eur J Neurol 2012;19:1385-9.doi:10.1111/j.1468-1331.2012.03853.x pmid:22937989.

171 Ferre S, Earley C, Gulyani S, Garcia-Borreguero D. In search of alternatives to dopaminergic ligands for the treatment of restless legs syndrome: iron, glutamate, and adenosine. Sleep Med 2016;pii:S1389-9457(16)30214-3.pmid:27899234.

160 Heim B, Djamshidian A, Heidbreder A, et al. Augmentation and impulsive behaviors in restless legs syndrome: Coexistence or association?Neurology 2016;87:36-40. doi:10.1212/WNL.0000000000002803 pmid:27261093.

161 Garcia-Borreguero D. Dopaminergic augmentation in restless legs syndrome/Willis-Ekbom disease: identification and management[xiii.]. Sleep Med Clin 2015;10:287-92, xiii. doi:10.1016/j.jsmc.2015.05.020 pmid:26329438.

162 Mitterling T, Frauscher B, Falkenstetter T, et al. Is there a polysomnographic signature of augmentation in restless legs syndrome?Sleep Med 2014;15:1231-40. doi:10.1016/j.sleep.2014.05.023 pmid:25129261.

163 Allen RP, Ondo WG, Ball E, et al. Restless legs syndrome (RLS) augmentation associated with dopamine agonist and levodopa usage in a community sample. Sleep Med 2011;12:431-9. doi:10.1016/j.sleep.2011.03.003 pmid:21493132.

164 Trenkwalder C, Hogl B, Benes H, Kohnen R. Augmentation in restless legs syndrome is associated with low ferritin. Sleep Med 2008;9:572-4. doi:10.1016/j.sleep.2007.07.020 pmid:17921065.

165 Ondo W, Romanyshyn J, Vuong KD, Lai D. Long-term treatment of restless legs syndrome with dopamine agonists. Arch Neurol 2004;61:1393-7.doi:10.1001/archneur.61.9.1393 pmid:15364685.

166 Cornelius JR, Tippmann-Peikert M, Slocumb NL, Frerichs CF, Silber MH. Impulse control disorders with the use of dopaminergic agents in restless legs syndrome: a case-control study. Sleep 2010;33:81-7.pmid:20120624.

167. Winkelman JW, Armstrong MJ, Allen RP, et al. Practice guideline summary: Treatment of restless legs syndrome in adults: Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2016;87:2585-93.doi:10.1212/WNL.0000000000003388 pmid:27856776.

168 Trenkwalder C, Hening WA, Montagna P, et al. Treatment of restless legs syndrome: an evidence-based review and implications for clinical practice. Mov Disord 2008;23:2267-302. doi:10.1002/mds.22254 pmid:18925578.

169 Aurora RN, Kristo DA, Bista SR, et al. American Academy of Sleep Medicine. The treatment of restless legs syndrome and periodic limb movement disorder in adults--an update for 2012: practice parameters with an evidence-based systematic review and meta-analyses: an American Academy of Sleep Medicine Clinical Practice Guideline. Sleep 2012;35:1039-62.pmid:22851801.

170 Garcia-Borreguero D, Ferini-Strambi L, Kohnen R, et al. European Federation of Neurological Societies European Neurological Society European Sleep Research Society. European guidelines on management of restless legs syndrome: report of a joint task force by the European Federation of Neurological Societies, the European Neurological Society and the European Sleep Research Society. Eur J Neurol 2012;19:1385-96. doi:10.1111/j.1468-1331.2012.03853.x pmid:22937989.

171 Ferre S, Earley C, Gulyani S, Garcia-Borreguero D. In search of alternatives to dopaminergic ligands for the treatment of restless legs syndrome: iron, glutamate, and adenosine. Sleep Med 2016;pii:S1389-9457(16)30214-3.pmid:27899234.

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Síndrome del colon irritable

de Administrador TTE - viernes, 5 de mayo de 2017, 04:56
 

La FDA plantea que se necesitan nuevos tratamientos

Síndrome del colon irritable

por MedlinePlus

Por ahora, no existe cura

No hay una causa conocida ni una cura para el síndrome del intestino irritable (SII), que afecta a más de 15 millones de estadounidenses, según la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de EE. UU.

El trastorno afecta al intestino grueso (colon). Provoca síntomas como dolor abdominal, hinchazón, calambres, exceso de gas, moco en las heces y cambios en los hábitos intestinales (estreñimiento y/o diarrea).

Ningún tratamiento en particular es efectivo para todos los pacientes con SII, de forma que hay una necesidad de desarrollar nuevas terapias para la afección, comentó la Dra. Tara Altepeter.

Altepeter, gastroenteróloga de la FDA, anotó que la agencia está trabajando para poner más tratamientos a disposición de los pacientes.

"Hay mucha investigación nueva sobre el rol de los carbohidratos, y en particular de unos nutrientes llamados polioles, en el origen del síndrome del intestino irritable en algunos pacientes", comentó Altepeter en un comunicado de prensa de la FDA.

"Además, los investigadores están examinando de cerca el rol de la modificación de la dieta como tratamiento para los pacientes con SII", añadió.

Los tratamientos actuales para el SII incluyen cambios en la dieta y la nutrición, y el ejercicio. Algunos pacientes toman fármacos para gestionar sus síntomas, pero no hay medicamentos para curar el SII.

"El SII es distinto de todas las demás afecciones crónicas, como la hipertensión, que es constante. El SII es una afección variable. Incluso sin tratamiento, el problema puede desaparecer en algunos pacientes. Pero los síntomas podrían volver tras unos meses", dijo Altepeter.

Los síntomas del SII pueden ser provocados por ciertos alimentos, incluyendo los que son ricos en carbohidratos, los alimentos picantes o grasos, los productos lácteos, el café, el alcohol y la cafeína.

"Los medicamentos son la última opción. Los pacientes deben probar con las modificaciones de la dieta, las técnicas de relajación y otros cambios en el estilo de vida, como el ejercicio, antes de recurrir a los medicamentos", aconsejó Altepeter.

Muchas personas con SII también tienen que afrontar la depresión, ansiedad y otros problemas de salud mental.

"Algunas personas sufren de depresión y SII. La pregunta es qué es primario o secundario, qué pasó primero", dijo Altepeter. "De cualquier forma, los antidepresivos no son una cura para el SII".

FUENTE: U.S. Food and Drug Administration

Link: http://www.intramed.net

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Síndrome del intestino irritable - Linaclotida en el tratamiento del dolor visceral

de Administrador TTE - jueves, 7 de septiembre de 2017, 03:07
 

Síndrome del intestino irritable

Linaclotida en el tratamiento del dolor visceral

Autor: Hannig G, Tchernychev B, Silos-Santiago I y colaboradores | Frontiers in Molecular Neuroscience 7(31), Abr 2014

SIIC - Sociedad Iberoamericana de Información Científica

La linaclotida, un agonista selectivo de la guanilato ciclasa-C ha mostrado eficacia clínica en el tratamiento del dolor abdominal del síndrome del intestino irritable

 Introducción y objetivos

La guanilato ciclasa-C (GC-C) es un receptor transmembrana de tipo I, con actividad enzimática intrínseca, que pertenece a una familia de enzimas que responden a diversas señales, y actúan como catalizadores de la conversión del trifosfato de guanosina en monofosfato-3’,5’cíclico de guanosina (cGMP). La GC-C se expresa principalmente en las células epiteliales intestinales y desempeña un papel importante en la homeostasis intestinal de los líquidos y de los electrolitos. Las hormonas endógenas guanilina y uroguanilina son ligandos análogos a la GC-C, que se expresan también en las células enteroendocrinas, desde donde son secretadas hacia la luz intestinal.

La guanilina y la uroguanilina activan la GC-C, lo que produce acumulación de cGMP en las células epiteliales intestinales. El cGMP es un segundo mensajero que regula varias vías generales de transmisión de señales intracelulares. El conocimiento de los procesos celulares activados por la vía de la GC-C/cGMP ha avanzado sustancialmente en las últimas dos décadas y ha conducido al desarrollo de nuevas formas terapéuticas que han sido llevadas con éxito al terreno clínico.

La linaclotida es un agonista selectivo de la GC-C, que presenta potentes efectos analgésicos en distintas enfermedades, caracterizadas por dolor abdominal visceral.

El objetivo de este estudio es una revisión de las investigaciones clínicas realizadas con la linaclotida.


► Linaclotida: aspectos farmacológicos

La linaclotida es un péptido sintético compuesto por 14 aminoácidos naturales. Es un agonista potente y selectivo de la GC-C. Luego de la administración oral, su absorción es mínima (< 0.1%) y ejerce su acción en la luz intestinal. La molécula de linaclotida está estabilizada por tres uniones intramoleculares de disulfuro, en una conformación estructural similar a la de la guanilina y a la de la uroguanilina.

La linaclotida tiene una gran afinidad por la GC-C y estimula, con mayor potencia que la guanilina/uroguanilina, la producción de cGMP intracelular. En modelos con animales, la administración de linaclotida estimula la secreción de líquidos hacia la luz intestinal y acelera el tránsito intestinal. Los animales genéticamente modificados para carecer de GC-C no presentan efectos con la administración de linaclotida.

Los potentes efectos farmacológicos de la linaclotida en modelos experimentales proporcionaron los fundamentos para el desarrollo del péptido como tratamiento de trastornos gastrointestinales funcionales asociados con constipación, como la constipación crónica idiopática y el síndrome del intestino irritable con constipación. Recientemente ha sido reconocido el papel de la activación de la vía intestinal de la GC-C y de la linaclotida sobre la regulación del dolor abdominal.


► Linaclotida: efectos analgésicos en el dolor visceral

El dolor abdominal, asociado con alteraciones del tránsito intestinal, es uno de los criterios diagnósticos del síndrome del intestino irritable; se ha adelantado la hipótesis de que el dolor se origina en la hipersensibilidad del colon a los estímulos mecánicos. Los pacientes con síndrome del intestino irritable tienen umbrales dolorosos más bajos, percepción visceral aumentada e hiperreactividad a los estímulos viscerales (hiperalgesia visceral).

El efecto antinociceptivo de la linaclotida oral fue demostrado inicialmente en modelos con animales de hipersensibilidad visceral. Los efectos analgésicos de la linaclotida están ligados con la activación de la GC-C intestinal, ya que la linaclotida reproduce, con mayor potencia, el efecto de los ligandos endógenos guanilina y uroguanilina.

Las características distintivas del síndrome del intestino irritable incluyen la alodinia (respuesta persistente a estímulos normalmente no dolorosos), la hiperalgesia (percepción exagerada y reactividad exagerada a los estímulos mecánicos intestinales) y la sensibilización (cambios crónicos en las vías dolorosas aferentes). En un modelo murino de hipersensibilidad visceral crónica posinflamatoria, la linaclotida y la uroguanilina revirtieron la hipersensibilidad mecánica en los nocirreceptores. La inhibición producida por la linaclotida fue superior a la producida por la uroguanilina.

La inhibición de los nocirreceptores producida por la linaclotida se correlacionó con una menor activación de las neuronas del asta dorsal de la médula toracolumbar, especialmente en la lámina superficial del asta dorsal, una zona reconocida como la zona de mayor densidad de aferencias nociceptivas.

Los datos disponibles indican que los efectos analgésicos de la linaclotida son mediados enteramente por la expresión periférica de GC-C en las superficies apicales de las células epiteliales intestinales. Estudios ulteriores investigaron el papel del cGMP, el principal efector anterógrado de la linaclotida y de la uroguanilina.

El papel de la vía GC-C/cGMP en la regulación de la homeostasis de los líquidos y de los electrolitos intestinales ha sido bien establecido; sin embargo, los efectos del cGMP extracelular luego de la activación local de la GC-C no han podido ser totalmente dilucidados.

Cuando el cGMP fue administrado oralmente a ratas, en un modelo con animales de hipersensibilidad colónica, se encontró que el cGMP producía efectos analgésicos significativos, en una manera dependiente de la dosis, lo que reproducía los efectos de la linaclotida y de la uroguanilina en estos modelos. Al igual que con la linaclotida y con la uroguanilina, los efectos antinociceptivos del cGMP extracelular no se asociaron con alteraciones de la contractilidad del músculo liso.


► Linaclotida en el síndrome del intestino irritable con constipación

Dos estudios clínicos centrales con linaclotida, en fase III, en pacientes adultos con síndrome del intestino irritable y constipación, han validado la estrategia de dirigir el enfoque terapéutico farmacológico a la vía GC-C/cGMP para el tratamiento del dolor abdominal en esta enfermedad.

Estos estudios evaluaron la eficacia y la seguridad de la linaclotida. Uno de los estudios fue un ensayo clínico de 26 semanas, aleatorizado, de grupos paralelos, con doble enmascaramiento y controlado con un placebo; el segundo estudio fue un ensayo clínico de 12 semanas, aleatorizado, de grupos paralelos, con doble enmascaramiento y controlado por un placebo, con un período de retirada aleatorizado de cuatro semanas.

En ambos estudios se consideraron los mismos criterios primarios de valoración (mejoría ≥ 30% a partir del inicio, peor puntaje diario de dolor, aumento ≥ 1 deposición espontánea en al menos el 50% de las semanas evaluadas).

En el estudio de Chey y col., 804 pacientes con síndrome del intestino irritable y constipación fueron asignados aleatoriamente (relación 1:1) para recibir linaclotida oral (290 µg/día); se consideró que el 33.7% de los pacientes en el grupo linclotida fueron respondedores (criterio de valoración combinado), frente a 13.9% en el grupo con placebo (p < 0.0001).

El criterio de valoración referido al dolor fue alcanzado por el 48.9% de los pacientes en el grupo de linaclotida, en comparación con el 34.5% en el grupo con placebo (p < 0.0001); el 49.1% de los pacientes con linaclotida cumplieron el criterio de disminución del dolor por al menos 13/26 semanas. La mejoría del dolor fue significativamente superior con linaclotida respecto del placebo, durante las 26 semanas del estudio.

En el estudio de Rao y col., 800 pacientes fueron asignados en forma aleatoria (relación 1:1) para recibir 290 µg diarios de linaclotida o un placebo durante las 12 semanas del estudio. Los pacientes que completaban este período eran candidatos para la segunda fase de cuatro semanas del estudio: los pacientes que habían recibido linaclotida eran asignados aleatoriamente para recibir linaclotida o un placebo, y los pacientes que habían recibido un placebo pasaban a recibir linaclotida, 290 µg/día.

El criterio combinado de valoración fue alcanzado por el 33.6% de los pacientes con linaclotida, frente al 21% de los pacientes con un placebo (p < 0.0001); un porcentaje significativamente mayor de pacientes con linaclotida reportó reducción ≥ 30% del dolor abdominal, en comparación con el grupo con placebo (50.1% frente a 37.5%, respectivamente; (p = 0.0003).

La mejoría del dolor se mantuvo durante todo el período de estudio. Durante la segunda fase de cuatro semanas, los pacientes con linaclotida continuaron con mejoría del dolor abdominal, mientras que los pacientes que pasaron a tomar un placebo presentaron empeoramiento progresivo de los síntomas dolorosos abdominales.

Los resultados de varios análisis post hoc de los datos combinados de los dos estudios confirmaron la eficacia del tratamiento con linaclotida sobre los síntomas de dolor abdominal. Sobre la base de estos resultados, a partir de 2012, la linaclotida recibió la aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense y de otras agencias europeas y americanas, como el primer fármaco en su clase para el tratamiento de pacientes adultos con síndrome del intestino irritable y constipación idiopática crónica.


 Conclusiones

Los autores de esta revisión aportan los datos surgidos de las investigaciones sobre una nueva perspectiva y una nueva comprensión de los mecanismos endógenos involucrados en la regulación del dolor visceral. La vía de la GC-C/cGMP intestinal ha surgido como un nuevo mecanismo de regulación de la analgesia periférica, a través de la inhibición de los aferentes colónicos primarios, que produce disminución del dolor visceral.

La eficacia terapéutica de la linaclotida sobre el dolor abdominal del síndrome del intestino irritable traslada estos hallazgos de investigación al terreno clínico y ofrece un amplio potencial de utilidad para el tratamiento del dolor visceral.

Link: http://www.intramed.net


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