Atención en Salud: Temas


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Diabetes en remisión

de Administrador TTE - jueves, 21 de septiembre de 2017, 18:48
 

¿El fin del concepto de irreversibilidad?

Una nueva categoría: "diabetes en remisión"

Autores:

Researcher: Louise McCombie, researcher, Wilma Leslie

Professor: Roy Taylor, Brian Kennon, Naveed Sattar, Mike E J Lean

Fuente: BMJ 2017;358:j4030 | Beating type 2 diabetes into remission

Reconocer y codificar con precisión la reversión de la diabetes tipo 2 es clave para mejorar los resultados y reducir los costos de atención médica

Introducción

La diabetes tipo 2, generalmente percibida como una enfermedad progresiva e incurable, afecta ahora al 5-10% de la población, alrededor de 3,2 millones de personas en el Reino Unido.1 Hasta el momento en que se desarrollen complicaciones la mayoría de los pacientes se asisten íntegramente en la atención primaria de práctica general. Alrededor del 10% de los gastos totales del NHS en el Reino Unido continúan siendo asignadas al tratamiento de la diabetes, y las cifras internacionales sugieren que los costos médicos para las personas con diabetes son dos o tres veces mayores que el promedio de la edad y el sexo.

La aplicación de las guías clínicas actuales para reducir los niveles de hemoglobina glicosilada (HbA1c) y los riesgos cardiovasculares, principalmente con medicamentos y consejos genéricos de estilo de vida, ha mejorado los resultados clínicos, pero muchos pacientes todavía desarrollan complicaciones vasculares y la esperanza de vida es hasta seis años más corta que en personas sin diabetes2. El diagnóstico conlleva importantes repercusiones sociales y financieras para los individuos, así como las malas perspectivas de salud.

La remisión de la diabetes (quien ya no tiene diabetes, al menos durante un período) es claramente alcanzable para algunos pacientes, posiblemente muchos, pero en la actualidad es muy rara vez alcanzada o registrada. Una mayor concienciación, documentación y vigilancia de las remisiones debe mejorar los resultados de salud y reducir los costos de atención de la salud.


Cambio de gestión

La pérdida de peso se asocia con la extensión de la expectativa de vida para las personas con diabetes

En consonancia con las tendencias en la mayoría de las especialidades médicas, la gestión de la diabetes está empezando a centrarse en los mecanismos reversibles de la enfermedad subyacente en lugar de tratar los síntomas y subsecuentes consecuencias patológicas multisistémicas34. La predisposición (epi)genética y el envejecimiento tienen una función en la diabetes tipo 2, pero raramente sin aumento de peso.

La reducción de las concentraciones de glucosa en sangre o de la HbA1c sigue siendo el objetivo principal de la gestión, como se refleja en las directrices clínicas actuales y en las acciones de los medicamentos con licencia. Sin embargo, el manejo y las pautas se enfocan en el uso de fármacos antidiabéticos, con escasa atención a la dieta y a los consejos sobre el estilo de vida.

La magnitud del mercado de las terapias farmacológicas y su posible insuficiencia se ilustra por el hecho de que 488 fármacos (excluidas las insulinas) están actualmente autorizados en todo el mundo para tratar la diabetes tipo 2 con 70 compuestos genéricos.5Todos ellos reducen significativamente la glucosa en sangre y la HbA1c , pero ningún ensayo ha examinado los fármacos administrados junto con un consejo óptimo de dieta y de estilo de vida para el control del peso.

Por el contrario, evidencia consistente demuestra que la pérdida de peso se asocia con la extensión de la expectativa de vida para las personas con diabetes y que la pérdida de peso de alrededor de 15 kg produce a menudo una remisión bioquímica total de la diabetes tipo 2, restaurando la función de las células beta.67

El reconocimiento de que la acumulación de grasa ectópica en el hígado y el páncreas afecta la función de órganos para causar diabetes tipo 2, pero es reversible, ha aumentado la conciencia de que la remisión es posible.7

La atención de los medios ha alentado a un número creciente de personas con diabetes tipo 2 a perder peso y a eliminar el diagnóstico de diabetes 2. La remisión produce un fuerte sentido de logro personal y de empoderamiento; también beneficia a los sistemas médicos porque los pacientes ya no requieren fármacos antidiabéticos. El NHS del Reino Unido gasta actualmente cerca de 1.000 millones de libras esterlinas (1.000 millones de dólares) al año (22 millones de libras esterlinas al día) en medicamentos antidiabéticos, y los costos aumentan a medida que aumentan las tasas de diabetes y los precios de los medicamentos.


Criterios para la remisión de la diabetes

No hay consenso sobre los criterios para la remisión de la diabetes. Los criterios publicados y, por tanto, las tasas de remisión notificadas, varían, pero todos requieren estar por debajo de los umbrales de diagnóstico de la diabetes de la Organización Mundial de la Salud / Asociación Americana de Diabetes (ADA). La mayoría de las publicaciones recientes, incluyendo el ensayo grande Look AHEAD de intervenciones de estilo de vida, 10se refieren a una declaración de grupo de consenso de la ADA8 que definió los resultados de las pruebas por debajo del umbral diagnóstico de la diabetes como “remisión parcial” y  a la remisión de la "pre-diabetes" como “remisión completa”.

Tabla 1 Criterios publicados y propuestos para la diabetes en remisión

 

Sin embargo, el uso del término de la denominacón de remisión parcial no retrata completamente la lógica o la importancia de convertirse en no diabético para los pacientes. Aunque la remisión de la prediabetes es deseable porque reduce el riesgo cardiovascular, la gestión rutinaria debe tener como objetivo ayudar a los pacientes a escapar de la categoría diagnóstica de la diabetes, con sus cargas personales y los riesgos de enfermedad microvascular. Esto requiere del uso de los umbrales de diagnóstico de la OMS para la diabetes para establecer la remisión y la aceptación de que algunos pacientes seguirán teniendo perfiles de tolerancia a la glucosa deteriorada o prediabética de glucosa en ayunas y HbA1c .8

La medición de HbA1c o glucosa en sangre es suficiente para identificar la remisión. Para evitar errores de clasificación resultantes del error de medición o de la variación biológica, recomendamos que los pacientes tengan dos resultados de las pruebas (generalmente HbA1c) por debajo del umbral de diagnóstico, con un intervalo mínimo de dos meses para confirmar la remisión. Esto refleja unos cuatro meses de normoglucemia. Los pacientes en remisión deben mantenerse bajo revisión regular con pruebas anuales.


Potencial valor metabólico de la remisión

Los resultados clínicos para las personas con diabetes tipo 2 son peores a concentraciones más elevadas de glucosa o HbA1c.10 Ningún estudio ha informado resultados para las personas que logran la remisión, pero un buen control glucémico a través del tratamiento farmacológico mejora los resultados microvasculares (retinopatía, neuropatía, nefropatía) diabetes tipo 1 y diabetes tipo 2. También se han observado eventos cardíacos reducidos en pacientes con diabetes tipo 2 después de la cirugía bariátrica.12

En contraste, algunos ensayos clínicos han indicado una mayor mortalidad cuando la HbA1c se aproxima a niveles normales, probablemente a través de hipoglucemias que provocan arritmias.

AHEAD, un ensayo de la intervención de estilo de vida en pacientes con una duración media de la diabetes de cinco años, informó 11,5% de remisión a los 12 meses con 8,6% de pérdida de peso, pero esa proporción se redujo en un 30% anual.10 Los resultados sobre la salud de los participantes aún no se han informado , pero la evidencia limitada y los primeros principios sugieren que la remisión de la diabetes (sin fármacos antidiabéticos) mejora el pronóstico, convirtiéndose en un objetivo primario de la administración lo más pronto posible después del diagnóstico.10


Codificación en los registros de salud

La remisión de la diabetes tipo 2 se puede deducir de los registros rutinarios de pacientes diabéticos que tienen resultados bioquímicos no diabéticos (generalmente HbA1c <48 mmol / mol), cuando no hay registro de que se prescriban fármacos antidiabéticos.14 En el Reino Unido, se han utilizado códigos de lectura para registrar los hallazgos y los procedimientos de los pacientes desde 198515, pero ahora se están convirtiendo al sistema SNOMED internacional. El marco de codificación básico se mantendrá, sin embargo.

El diccionario de lectura incluye los códigos 21263 o 212H para "diabetes resuelta" y C10P para "diabetes en remisión". Diabetes resuelta se utiliza para los pacientes diagnosticados con diabetes o en los que la diabetes fue secundaria a un factor que se ha eliminado, como por ejemplo: la eliminación del tratamiento con esteroides. Tales pacientes no requieren revisiones anuales ni vigilancia.

El código C10P se debe utilizar para los pacientes que han alcanzado la remisión de la diabetes del tipo 2, generalmente por pérdida substancial del peso. Estos pacientes pueden ser considerados no diabéticos para asuntos como el seguro, conducción o empleo, pero como el código es de diagnóstico se mantendrá programado para revisiones anuales y programas de detección de daño en la retina.


Lograr la remisión

En los pocos países con datos, rara vez se registra que los pacientes tengan diabetes en remisión. Karter y sus colegas encontraron remisiones en sólo 0,14% de 120 000 pacientes de Estados Unidos seguidos durante siete años.14 La base de datos de la Scottish Care Information Diabetes, que incluye a todos los pacientes en Escocia, muestra que menos del 0,1% de los pacientes con diabetes tipo 2 fueron codificados como en remisión en marzo de 2017.

Cuadro 2 Número de personas en Escocia con diferentes categorías de codificación registradas en la base de datos SCI Diabetes (marzo de 2017)

La falta de criterios acordados y de un guía sobre la recodificación puede haber dado lugar a dudas en la codificación de la remisión, pero la razón principal de la escasa cantidad de pacientes en esta categoría es probablemente que pocos pacientes están intentando lograr la remisión. Los pacientes y los médicos pueden no ser conscientes de que la diabetes tipo 2 puede ser revertida, pese a la reciente publicidad. A pesar de las publicaciones de enfoques estructurados que utilizan una fórmula inicial de reemplazo de dieta para lograr una rápida pérdida de peso y de la posibilidad de mantener una pérdida de 12-15 kg a los 12 meses y más.

La guía 2010 de la Scottish Intercollegiate Guidelines Network recomienda una pérdida de peso sostenida superior al 10% del peso corporal o de 15 kg para las personas con obesidad severa y complicada, incluida la diabetes tipo 2.18 Esto es difícil de lograr incluso con la cirugía bariátrica y sólo 75 -80% de los pacientes que tienen éxito son recompensados ​​con la remisión de la diabetes.

Los factores físicos y sociales, los estados emocionales y las habilidades de auto-regulación son factores importantes que afectan a la salud. Se desconoce si el grado de pérdida de peso necesario para lograr la remisión será el mismo para las personas de Asia, que comúnmente desarrollan diabetes tipo 2 con un índice de masa corporal inferior al de las personas de origen europeo, pero probablemente con contenido similar de grasa corporal.

Los médicos pueden ser comprensiblemente reacios a redefinir a un paciente como "en remisión" si están preocupados de que la remisión, dependiente de mantener la pérdida de peso, no puede persistir, y que la rutina de retirada de los controles anuales podría abandonarse. Sin embargo, en virtud de la codificación de la remisión, las revisiones anuales y continuarán.

Otro factor específico del Reino Unido puede haber sido el temor de perder los pagos de incentivos para la gestión de la diabetes en virtud del marco de calidad y resultados (QOF). Una vez más, la codificación de "diabetes en remisión" conserva el estado de diagnóstico por lo que el pago de la práctica continuaría.

La diabetes en remisión no ha sido específicamente recompensada como objetivo de manejo. Se ha demostrado que los incentivos mejoran la atención y los factores de riesgo en otras áreas como el asma y las enfermedades cardiovasculares. Las próximas revisiones de las guías de práctica del NHS England y su reemplazo en NHS Scotland, proporcionan oportunidades para incluir la remisión de la diabetes como un objetivo incentivado.


Beneficios de la remisión

El logro de la remisión tiene beneficios para la salud de los pacientes y elimina la carga de la vigilancia y el tratamiento diarios, pero la correcta codificación de la remisión tiene múltiples beneficios adicionales. Elimina el estigma de tener diabetes y proporciona un sentido de logro personal y estatus social (recuadro 1).

Recuadro 1: Beneficios de la codificación de laremisión de la diabetes

Para los pacientes

  • Elimina la estigmatización personal y social como enfermos o "diabéticos". 
  • Proporciona un objetivo y una recompensa por el trabajo duro y sostenido normalmente necesario para lograr y mantener la pérdida de peso sustancial. 
  • Puede permitir seguro de vida, hipotecas, seguro de viaje, etc, sin las primas más altas añadidas para las personas con un diagnóstico de diabetes tipo 2. 
  • Elimina algunas restricciones ocupacionales.

Para la epidemiología y sistemas de salud

  • Identifica un valioso indicador del éxito en la asistencia sanitaria, a través de la vigilancia nacional del registro de enfermedades. 
  • Permite un mejor análisis de los riesgos de morbilidad y mortalidad a largo plazo. 
  • Mejora la previsión de requerimientos de recursos

La diabetes es cara, tanto para los individuos como para los sistemas de salud. Se necesitan pruebas sobre las demandas de salud y la supervivencia después de la remisión, pero es probable que las demandas sean menores. Los costos médicos anuales promedio de la diabetes tipo 2 en los EE. UU. fueron calculados en $ 6414 en 2007, aumentando con la edad a $ 9061 en mayores de 6420 y es alrededor de 2,5 veces mayor que para las personas sin diabetes21.

Los costos están subiendo a medida que se lanzan nuevos fármacos costosos, bajo directrices clínicas farmacocéntricas. En el Reino Unido estos costos crecientes son soportados por el NHS. En otros países, los costos recaen sobre el individuo. El seguro de salud privado no suele cubrir la diabetes existente, lo que representa una barrera para una atención médica óptima.

Así, significativamente más adultos estadounidenses con diabetes, y la mayoría mayores de 65 años, dependen de seguros públicos como Medicare. La American Diabetes Association ofrece los costos indicativos de la cobertura de Medicare para las personas con diabetes. Las primas anuales son alrededor de $ 1200 más (opcionalmente) $ 166 para permitir que la mitad de los costos de los medicamentos recetados sean cubiertos. Los costos de las recetas no están cubiertos por completo hasta que un individuo ha gastado más de $ 4950 en medicamentos en un año.22

La Encuesta de Entrevistas de Salud Nacional de 2009 encontró que, dependiendo del ingreso total del hogar, las personas de 18 a 64 años con diabetes gastan alrededor de $ 3000 al año en privado o $ 2000- $ 6000 al año en la asistencia sanitaria (de peor calidad) si no tienen un seguro de salud.23

Otros tipos de seguros también son más caros. Las primas de seguro de vida se suelen duplicar para las personas con diabetes, añadiendo alrededor de £ 600 al año a una póliza promedio. El corredor de seguros en línea internacional moneysupermarket.com ofrece actualmente a las personas con diabetes tipo 2 políticas de viaje equivalente a casi el doble del precio de que para una persona sin problemas médicos, añadiendo £ 20- £ 30 al costo de 14 días de cobertura en los EE.UU., o más si se necesita insulina.

En la actualidad, las personas que tienen diabetes en remisión se incluyen en la categoría más barata (al igual que las personas con prediabetes). La conciencia de ahorros tangibles de este tipo podría ayudar a mantener la pérdida de peso y la remisión de la diabetes tipo 2: la promesa de recompensas y elogios por los objetivos logrados son elementos clave en la estrategia de cambio de comportamiento.


Moviéndonos hacia el futuro

Es de interés para todos reclasificar a las personas con diabetes tipo 2 cuando se convierten en no diabéticos. Se necesitan directrices oficiales y consenso internacional para registrar la “diabetes en remisión”. Hemos propuesto que se requieran dos resultados de pruebas no diabéticas, con una separación mínima de dos meses, con revisiones anuales de HbA1c para confirmar la continuación de esta categoría.

El intervalo apropiado entre las pruebas para establecer la remisión está abierto al debate. Debe ser lo suficientemente largo para eliminar a las personas con bajas temporales en la glucemia, pero lo suficientemente corto como para que los pacientes mantengan la motivación.

Tener criterios acordados para codificar la diabetes en remisión (C10P en el Reino Unido) en sistemas de registro beneficiará a los pacientes y a la planificación de la asistencia sanitaria. Una codificación apropiada permitirá monitorear el progreso en el logro de la remisión de la diabetes tipo 2 a nivel nacional e internacional y para mejorar las predicciones de los resultados de salud a largo plazo para los pacientes con una duración conocida de la remisión.


Mensajes clave

  • La remisión de la diabetes tipo 2 se puede lograr mediante una pérdida de peso sustancial, pero rara vez se registra y probablemente no se notifica insuficientemente. 
  • Reconocer la remisión de la diabetes puede ser un poderoso motivador para los pacientes para mantener la pérdida de peso. 
  • La codificación diagnóstica de la "diabetes en remisión" alivia las penalidades sociales y financieras del diagnóstico para los pacientes mientras continúa la vigilancia médica. 
  • La codificación correcta proporciona una indicación valiosa del éxito de la atención sanitaria y puede informar a la planificación de la asistencia sanitaria.

 

BMJ 2017; 358 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.j4030 (Published 13 September 2017)

 

Referencias bibliográficas

  1. Diabetes UK. Cost of diabetes report. 2014, https://www.diabetes.org.uk/Documents/Diabetes UK Cost of Diabetes Report.pdf
  2. Wright AK, Kontopantelis E, Emsley R, et al. Life expectancy and cause-specific mortality in type 2 diabetes: a population-based cohort study quantifying relationships in ethnic subgroups. Diabetes Care2017;358:338-45.
  3. Leslie WS, Ford I, Sattar N, et al. The Diabetes Remission Clinical Trial (DiRECT): protocol for a cluster randomised trial. BMC Fam Pract2016;358:20. doi:10.1186/s12875-016-0406-2 pmid:26879684.
  4. Mingrone G, Panunzi S, De Gaetano A, et al. Bariatric-metabolic surgery versus conventional medical treatment in obese patients with type 2 diabetes: 5 year follow-up of an open-label, single-centre, randomised controlled trial.Lancet2015;358:964-73. doi:10.1016/S0140-6736(15)00075-6 pmid:26369473.
  5. Medtrak. Anti-diabetes medications in US and Europe, April 2017.
  6. Lim EL, Hollingsworth KG, Aribisala BS, Chen MJ, Mathers JC, Taylor R. Reversal of type 2 diabetes: normalisation of beta cell function in association with decreased pancreas and liver triacylglycerol. Diabetologia2011;358:2506-14. doi:10.1007/s00125-011-2204-7 pmid:21656330.
  7. Steven S, Hollingsworth KG, Al-Mrabeh A, et al. Very low-calorie diet and 6 months of weight stability in type 2 diabetes: pathophysiological changes in responders and nonresponders. Diabetes Care2016;358:808-15. doi:10.2337/dc15-1942 pmid:27002059.
  8. Buse JB, Caprio S, Cefalu WT, et al. How do we define cure of diabetes?Diabetes Care2009;358:2133-5.doi:10.2337/dc09-9036 pmid:19875608.
  9. Buchwald H, Estok R, Fahrbach K, et al. Weight and type 2 diabetes after bariatric surgery: systematic review and meta-analysis. Am J Med2009;358:248-256.e5. doi:10.1016/j.amjmed.2008.09.041 pmid:19272486.
  10. Gregg EW, Chen H, Wagenknecht LE, et al. Look AHEAD Research Group. Association of an intensive lifestyle intervention with remission of type 2 diabetes. JAMA2012;358:2489-96. doi:10.1001/jama.2012.67929 pmid:23288372.
  11. Tancredi M, Rosengren A, Svensson AM, et al. Excess mortality among persons with type 2 diabetesN Engl J Med2015;358:1720-32. doi:10.1056/NEJMoa1504347 pmid:26510021.
  12. Zoungas S, Arima H, Gerstein HC, et al. Collaborators on Trials of Lowering Glucose (CONTROL) group. Effects of intensive glucose control on microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes: a meta-analysis of individual participant data from randomised controlled trials. Lancet Diabetes Endocrinol2017;358:431-7. doi:10.1016/S2213-8587(17)30104-3pmid:28365411.
  13. Romeo S, Maglio C, Burza MA, et al. Cardiovascular events after bariatric surgery in obese subjects with type 2 diabetes.Diabetes Care2012;358:2613-7. doi:10.2337/dc12-0193 pmid:22855732.
  14. Karter AJ, Nundy S, Parker MM, Moffet HH, Huang ES. Incidence of remission in adults with type 2 diabetes: the diabetes & aging study. Diabetes Care2014;358:3188-95. doi:10.2337/dc14-0874 pmid:25231895.
  15. General Medical Services. Quality and Outcomes Framework (QOF) guidance for GMS contract 2016/17. 2016.http://www.nhsemployers.org/~/media/Employers/Documents/Primary%20care%20contracts/QOF/2016-17/2016-17%20QOF%20guidance%20documents.pdf
  16. Lean M, Brosnahan N, McLoone P, et al. Feasibility and indicative results from a 12-month low-energy liquid diet treatment and maintenance programme for severe obesity. Br J Gen Pract2013;358:e115-24.doi:10.3399/bjgp13X663073 pmid:23561690.
  17. Johansson K, Neovius M, Hemmingsson E. Effects of anti-obesity drugs, diet, and exercise on weight-loss maintenance after a very-low-calorie diet or low-calorie diet: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Clin Nutr2014;358:14-23. doi:10.3945/ajcn.113.070052 pmid:24172297.
  18. Logue J, Thompson L, Romanes F, Wilson DC, Thompson J, Sattar N. Guideline Development Group. Management of obesity: summary of SIGN guideline. BMJ2010;358:c154.doi:10.1136/bmj.c154 pmid:20181637.
  19. Rehackova L, Araújo-Soares V, Adamson AJ, Steven S, Taylor R, Sniehotta FF. Acceptability of a very-low-energy diet in Type 2 diabetes: patient experiences and behaviour regulation. Diabet Med2017. doi:10.1111/dme.13426pmid:28727247.
  20. Dall TM, Zhang Y, Chen YJ, Quick WW, Yang WG, Fogli J. The economic burden of diabetes. Health Aff (Millwood)2010;358:297-303. doi:10.1377/hlthaff.2009.0155 pmid:20075080.
  21. Centers for Disease Control and Prevention. National diabetes fact sheet: national estimates and general information on diabetes and prediabetes in the United States 2011. US Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention, 2011.
  22. American Diabetes Association. Living with diabetes, health insurance. http://www.diabetes.org/living-with-diabetes/health-insurance/medicare.html?referrer=https://www.google.co.uk/
  23. Stark Casagrande S, Cowie CC. Health insurance coverage among people with and without diabetes in the US adult population.Diabetes Care2012;358:2243-9.

Link: http://www.intramed.net

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Diabetes mellitus tipo 2 en la infancia

de Administrador TTE - jueves, 9 de noviembre de 2017, 00:38
 

Incidencia, manejo y pronóstico

Diabetes mellitus tipo 2 en la infancia

Autor: Timothy BarrettPaediatrics and Child Health Volume 27, Issue 4, Pages 166–170

Resumen y comentario objetivo: Dra. Alejandra Coarasa

Revisión sobre incidencia, manejo y pronóstico de la diabetes mellitus tipo 2 en la infancia

 Introducción, definición y epidemiología

La diabetes mellitus es el nombre dado a un grupo de trastornos de amplio espectro caracterizados por la glucosa plasmática elevada. En la pediatría práctica, la diabetes tipo 1 representa alrededor del 96% de todos los niños afectados y se caracteriza por una deficiencia absoluta de insulina debido a la destrucción autoinmune de las células beta productoras de insulina en el páncreas.

Los niños afectados morirán a menos que se instaure la terapia con insulina. En contraste, la mayoría de los adultos con diabetes tienen tipo 2, caracterizada por un defecto relativo de la secreción de insulina, y resistencia de los tejidos blanco a los efectos de la insulina. Hubo un incremento dramático en la prevalencia de la diabetes tipo 2 en poblaciones adultas desde la década de 1950, y esto se ha relacionado con el aumento de la prevalencia de la obesidad.

Es probable que la diabetes tipo 2 en los niños esté emergiendo por las mismas razones. En el Reino Unido, la diabetes tipo 2 en los niños comenzó a aparecer a finales de la década de 1990, particularmente en niños de minorías étnicas. Estos fueron de Pakistán, Medio Oriente o África-Caribe; de 12 a 16 años de edad; y caracterizado por una severa resistencia a la insulina según se evaluó mediante la hiperinsulinemia.

Una encuesta de la Unidad de Vigilancia Pediátrica Británica (UVPB) en 2005, detectó una incidencia de 0,53 casos nuevos por 100.000 habitantes por año. Esto se compara con una incidencia de 28 casos por 100.000 habitantes por año para niños de 0 a 14 años con diabetes tipo 1 en 2013.

Aunque más del 50% de los niños afectados fueron de origen blanco del Reino Unido, la probabilidad de tener un niño con diabetes tipo 2 recién diagnosticada fue 14 veces mayor para un niño de origen del África Caribeña o del Sur de Asia. La Auditoría Nacional de Diabetes Pediátrica para 2013/14 identificó a unos 500 niños y jóvenes con diabetes tipo 2, en comparación con más de 26000 con diabetes tipo 1. Se llevó a cabo una segunda encuesta UVPB en 2015/16 y es probable que muestre un aumento significativo en la incidencia.


► Patología y evolución de la enfermedad

La diabetes tipo 2 (DM2) en niños y jóvenes es claramente diferente a la diabetes tipo 1, y la patología subyacente es similar a la de los adultos con diabetes tipo 2; es decir, la resistencia a la insulina y el fallo de las células beta. Sin embargo, actualmente se sabe que la diabetes tipo 2 tiene características únicas, incluyendo una progresión más rápida de la insuficiencia pancreática de células beta, una menor respuesta a los tratamientos, un inicio más temprano y una progresión más rápida de las complicaciones.

También pueden existir subgrupos de niños que tienen diferentes tasas de progresión de la enfermedad. La DM2 también se asocia frecuentemente con otras características de la resistencia a la insulina o al síndrome metabólico. Estas incluyen obesidad, dislipidemia, hipertensión, albuminuria, hiperandrogenismo ovárico, enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA), y apnea obstructiva del sueño. También hay un componente de inflamación sistémica estimada por una proteína C-reactiva, citoquinas inflamatorias y recuentos de leucocitos elevados.

La historia natural en la infancia comienza con la hiperinsulinemia en ayunas, exacerbada por la obesidad. Esto es seguido por la hiperglucemia postprandial, cuando las células beta pancreáticas son incapaces de mantener los niveles de insulina circulantes como respuesta a una carga de glucosa (tolerancia alterada a la glucosa en una prueba de tolerancia a la glucosa). Debido a una combinación de la toxicidad de los lípidos y la glucosa en las células beta, aumentando la resistencia tisular a la insulina y la producción de glucosa hepática, se produce la hiperglucemia en ayunas.

En la historia natural temprana hay una pérdida de la primera fase de la respuesta a la insulina. Hay una segunda fase de hiperinsulinemia en respuesta a una prueba oral de tolerancia a la glucosa, pero una pérdida progresiva como esa lleva a que muchos adultos afectados eventualmente se conviertan en insulino dependientes. La resistencia a la insulina significa una respuesta alterada a las acciones fisiológicas de la insulina en el metabolismo de los carbohidratos, lípidos y proteínas y sobre la función endotelial.

Los principales tejidos afectados por la resistencia a la insulina son el hígado, el músculo y la grasa.

  • En el hígado, esta inhibición de la gluconeogénesis hepática relacionada con la insulina produce un aumento de la producción hepática de glucosa, exacerbando la hiperglucemia. 
  • En el músculo, el reducido transporte de carbohidratos dentro del músculo combinado con la deposición de lípidos en las células musculares conduce a una menor capacidad de ejercicio y a un bajo umbral para el cansancio con el ejercicio. 
  • En el tejido graso, hay un deterioro de la inhibición mediada por la insulina de la lipasa hormono dependiente, con una descomposición de los lípidos a ácidos grasos libres y glicerol, contribuyendo a la dislipidemia.

Las Opciones de Tratamiento para la Diabetes tipo 2 en Adolescentes y Jóvenes (TODAY en inglés) fue un hito clínico que comparó los efectos de la metformina, la metformina más rosiglitazona e intervenciones en el estilo de vida sobre el control de la glucosa de 677 jóvenes con diabetes tipo 2. Hubo una pérdida rápida del control glucémico en muchos de los participantes, a pesar de que sólo tenían una corta duración de la diabetes (menos de 1 año).

La tasa de pérdida de control de la glicemia -incluso con terapia- fue significativamente más rápido que las tasas publicadas en adultos. En el mismo estudio, muchos de los participantes tenían evidencia de complicaciones microvasculares y factores de riesgo para complicaciones macrovasculares en el momento del diagnóstico:

  • 14% de los participantes tenían presión arterial igual o superior al percentil 95
  • 13% tenían microalbuminuria
  • 80% tenían bajo nivel de colesterol HDL
  • 10% tenía aumento de los triglicéridos

Estas complicaciones parecen progresar más rápido en niños que en adultos: un estudio en First Nation Canadians con diabetes tipo 2 infantil mostró que las complicaciones neurológicas aparecieron dentro de los 5 años del diagnóstico; y que las complicaciones importantes tales como diálisis, ceguera o amputación, aparecen a partir de los 10 años posteriores al diagnóstico.


► Diagnóstico incluyendo historia e investigación

La diabetes es diagnosticada según la Organización Mundial de la Salud (Véase el recuadro 1). Actualmente esto requiere un ayuno o una determinación  de glucosa al azar capilar o venosa; o una medida de la hemoglobina glicosilada.

Las características clásicas de la diabetes tipo 2 en la infancia incluyen una presentación con síntomas durante la segunda década de vida, con una edad media de diagnóstico de alrededor de 13 años. Esto corresponde aproximadamente con el pico del crecimiento y con la resistencia a la insulina fisiológica asociada. Se afectan más las niñas que los niños en una relación de aproximadamente 2:1, y esto puede estar relacionado con las diferencias de género en la masa grasa corporal.

La diabetes tipo 2 afecta a niños de todas las etnias, pero en el Reino Unido afecta de forma desproporcionada a los de descendencia de los países no europeos, por ejemplo niños de origen surasiático (Pakistán, India, Bangladesh, Sri Lanka) o de África Caribeña. La diabetes tipo 2 afecta desproporcionadamente a las familias con menor nivel socioeconómico.

En el 85% hay una fuerte historia familiar de diabetes tipo 2 o enfermedad cardiovascular, a menudo en un padre, hermano o abuelos.

No es raro que los niños sean identificados co-incidentalmente, aparentemente asintomáticos, en un centro de atención primaria o al medir la glucosa a otro miembro de la familia con diabetes. Sin embargo, una minoría se presenta con una descompensación metabólica y cetoacidosis diabética.

Otro grupo se puede presentar con una deshidratación severa hiperosmolar no-cetósica, que tiene un alto riesgo de mortalidad.

Por último, la diabetes tipo 2 es una enfermedad no autoinmune y no asociada a HLA. Los principales diagnósticos diferenciales de la diabetes tipo 2 se muestran en el recuadro 2. No se puede destacar con suficiente fuerza si hay alguna duda sobre el diagnóstico de la diabetes tipo 2, entonces es mucho más seguro comenzar el tratamiento con insulina y luego revisar el diagnóstico.

Ciertos eventos en la vida temprana pueden estar asociados con el desarrollo del síndrome de resistencia a la insulina y con la diabetes tipo 2 y se puede preguntar en la historia. Los niños nacidos pequeños para la edad gestacional tienen un mayor riesgo de resistencia a la insulina debido a la disminución del crecimiento intrauterino; estos niños también tienen  un aumento del riesgo de adrenarca prematura. También es importante preguntar en la historia acerca de otras características relacionadas con el síndrome metabólico.

En las niñas preguntar si tuvieron la menarca y a qué edad. Preguntar si los periodos son regulares, son dolorosos o pesados, y si tienen pelo corporal excesivo.

En segundo lugar, considerar el riesgo de apnea obstructiva del sueño y preguntar si ronca de noche o tiene somnolencia en el día.

En tercer lugar considerar la depresión; muchos niños afectados tienen baja autoestima, se sienten mal con su cuerpo y tienen bajos niveles de motivación; esto está subdiagnosticado.

Otros problemas de salud relacionados con la obesidad incluyen problemas tales como epífisis femoral superior resbaladiza; pancreatitis, colecistitis, e hipertensión intracraneal idiopática.

En el examen, casi todos los niños afectados tienen sobrepeso u obesidad, con un índice de masa corporal por encima del percentil 85 por edad y sexo.

A menudo hay acantosis nigricans, una piel aterciopelada pigmentada que afecta a las flexiones de la piel como cuello, axilas e ingles: esta es una manifestación de la resistencia a la insulina.

La presión sanguínea a menudo se eleva (presión arterial sistólica o diastólica por encima del percentil 95 para la edad y la talla).


► Investigaciones

La esteatosis hepática está presente en el 25-45% de los adolescentes con diabetes mellitus tipo 2

Es necesaria una glucosa capilar o plasmática o venosa para hacer el diagnóstico de diabetes mellitus. También es útil tener una HbA1c basal, para proporcionar una estimación de la duración de la hiperglucemia antes del diagnóstico. Además de las mediciones de rutina de altura, peso y presión arterial, se deberían incluir otras investigaciones en el momento del diagnóstico como una evaluación de la producción de cetona; urea y electrolitos para evaluar la osmolaridad y la deshidratación; evaluación de infección (tracto urinario, tracto respiratorio, piel); autoanticuerpos de diabetes tipo 1; y función hepática basal.

La presencia de autoanticuerpos de diabetes tipo 1 sugiere el diagnóstico de diabetes tipo 1, y una necesidad más temprana de terapia con insulina.

Las enzimas hepáticas aumentadas a más del doble del límite superior de la normalidad son sugerentes de enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA). La esteatosis hepática está presente en el 25-45% de los adolescentes con diabetes mellitus tipo 2, y es parte del espectro del EHGNA. La EHGNA es la causa más común de cirrosis en niños en el Reino Unido.

Después de la fase aguda, tan pronto como se corrige cualquier descompensación metabólica, se deberían incluir otras evaluaciones basales como una muestra de sangre para lípidos y colesterol; primera orina de la mañana para relación albúmina creatinina; y pesquisa de retinopatía. La hipertrigliceridemia y la disminución del colesterol HDL son características de la dislipidemia asociada con la diabetes tipo 2. Otros hallazgos incluyen lipoproteína de muy baja densidad (VLDL) aumentada, LDL-c elevado, lipoproteína a elevada y el aumento de las pequeñas partículas densas de LDL.

La disminución de la actividad de la lipoproteína lipasa, el aumento de la glicosilación de la lipoproteína y el aumento de la oxidación de la lipoproteína significa que las lipoproteínas son más aterogénicas, lo que aumenta el riesgo cardiovascular para estos niños.

La albuminuria (ya sea micro o macro) está presente en el momento del diagnóstico en una proporción significativa de adolescentes con diabetes mellitus tipo 2, y la prevalencia aumenta con la duración de la diabetes.

Deben realizarse las fotografías digitales de retina basales tan pronto como sea prácticamente posible después del diagnóstico como parte del programa nacional de pesquisa de retinopatía.


► Manejo

Se publicó una revisión útil por la Sociedad Internacional para la Diabetes Pediátrica y Adolescente, de la que se informó este artículo. El énfasis principal del manejo es la modificación del estilo de vida. Los objetivos globales de manejo son lograr la pérdida de peso; y lograr un aumento en la capacidad de ejercicio.

El riesgo de complicaciones microvasculares y macrovasculares en adultos aumenta con la duración de la diabetes y con la falta de control de la glucemia, y esto también se ha demostrado en la diabetes en la infancia, por lo que es vital lograr y mantener el control metabólico a través de la normalización de la glucemia; y el control de las comorbilidades incluyendo la hipertensión, la dislipidemia, la nefropatía, y la enfermedad hepática grasa no alcohólica. Reducir la tasa de complicaciones puede requerir un control más estricto de la glucosa en la diabetes tipo 2 en la infancia que en la diabetes tipo 1 infantil.

La educación en torno a la modificación del estilo de vida no solo es del niño, sino también de su familia. Toda la familia puede necesitar educación para entender los principios del tratamiento de la diabetes tipo 2 y la importancia crítica de los cambios en el estilo de vida para prevenir las complicaciones crónicas.

Toda la familia debería ser alentada a cambiar la consistencia de la dieta con las recomendaciones de una alimentación saludable, incluyendo asesoramiento individualizado para la reducción de peso, reducción de la ingesta de grasas totales y saturadas, y el aumento de la ingesta de fibra. Las áreas clave que se han encontrado importantes en los niños incluyen la eliminación de los refrescos y jugos azucarados; realizar las comidas en horario y en un solo lugar, sin otra actividad (por ejemplo, TV), e idealmente con el grupo familiar; control de las porciones reduciendo el tamaño por porción; y limitar la comida de alta densidad de grasa y de calorías en el hogar.

El manejo del ejercicio implica desarrollar programas de ejercicio individual que sean agradables, asequibles para la familia y que participe al menos otro miembro de la familia. Las familias deberían ser alentadas a desarrollar un programa de ejercicio diario, incluyendo la reducción del tiempo sedentario.

Las oportunidades pueden incluir el uso de escaleras en lugar de ascensores; caminar parte del camino a la escuela; usar una máquina de ejercicios en casa, o DVDs de ejercicios; y caminar con un miembro de la familia después de la escuela. Las recomendaciones de las guías del Reino Unido con al menos una hora al día de ejercicio hasta el cansancio no suelen ser posibles para los niños con diabetes tipo 2, al menos inicialmente. Cualquier ejercicio es beneficioso, y promover objetivos alcanzables con un aumento gradual, puede evitar la desilusión.

La auto-monitorización de la glucemia capilar es muy importante en la infancia para detectar la hiperglucemia y su respuesta a las intervenciones. Esto debería realizarse con regularidad e incluir una combinación de controles de glucosa en ayunas y posprandial (aproximadamente 1,5 horas después de las comidas).

Una vez que se han alcanzado los objetivos, la frecuencia de la monitorización puede reducirse a 2-3 controles en ayunas y 2-3 controles capilares post-prandiales por semana. Se deben realizar controles con más frecuencia durante las enfermedades intercurrentes. Claramente, los niños que reciben tratamiento con insulina deberían realizar controles más frecuentes. La hemoglobina glicosilada debería evaluarse cada 3 meses si está bajo tratamiento con insulina.

La terapia de primera línea siempre debería ser siempre la metformina

Los objetivos de la terapia farmacológica son disminuir la resistencia a la insulina (por ejemplo, metformina), aumentar la secreción de insulina (por ejemplo sulfonilureas), enlentecer la absorción de glucosa postprandial (acarbosa, no se recomienda en niños), o finalmente aumentar la entrada de la glucosa en las células (insulina).

La terapia de primera línea siempre debería ser siempre la metformina, ya que existe una base razonable de evidencia para su uso, y un buen perfil de seguridad, sin riesgo de hipoglucemia. Es una práctica estándar en el Reino Unido iniciar la terapia con metformina a partir del diagnóstico, junto con la dieta, el ejercicio y la modificación del estilo de vida.

La metformina pertenece a una clase de fármacos llamados biguanidas, y actúa sobre los receptores de insulina en la grasa, músculo e hígado. Reduce la producción de glucosa hepática disminuyendo la gluconeogénesis; aumenta la absorción de glucosa estimulada por insulina; puede tener algún efecto en la reducción del apetito; y puede reducir la HbA1c en 1-2%.

Un reciente ensayo controlado aleatorizado grande que compara 3 regímenes de tratamiento encontró que la monoterapia con metformina sola estaba asociada con un control glucémico duradero en cerca de la mitad de los niños y adolescentes con diabetes tipo 2. Sin embargo, puede tener efectos secundarios intestinales incluyendo dolor abdominal transitorio, diarrea y náuseas.

La dosis inicial habitual es de 500 mg una vez al día, aumentando durante 6-8 semanas hasta la dosis máxima tolerada, o 2 g/día, divididas en 2 dosis. Sin embargo, hay una preparación líquida disponible (250 mg/5 ml), que permite una titulación más lenta de la dosis; o alternativamente, una preparación de liberación prolongada. También está la ventaja de que para las niñas con la complicación del síndrome de ovárico poliquístico, la metformina puede normalizar las anomalías ovulatorias. Esto puede, por supuesto, aumentar el riesgo de embarazo y las niñas necesitan ser asesoradas sobre este punto.

Si no hay control glucémico adecuado con la metformina, entonces es actualmente una práctica estándar en el Reino Unido añadir insulina. A pesar de la hiperinsulinemia y de la resistencia a la insulina, dosis relativamente pequeñas de una preparación analógica de insulina de acción prolongada puede ser eficaz sin bolos en las comidas. Si a pesar de la terapia de insulina de acción prolongada, el control glucémico sigue siendo subóptimo, debería agregarse insulina rápida o de acción corta para la hiperglucemia posprandial.

Los efectos secundarios de la insulina son la hipoglucemia y el aumento de peso; así que claramente este no es un agente ideal. Lamentablemente, el mejor ensayo controlado aleatorizado hasta la fecha compara regímenes que incluyeron rosiglitazona, una tiazolidinediona que está restringida para su uso en Europa debido a una posible asociación con eventos cardiovasculares en personas mayores con diabetes tipo 2. Se necesita desesperadamente evidencia de agentes alternativos de segunda línea para el control de la glucemia en la diabetes tipo 2. Las cuestiones relativas a los desafíos de llevar a cabo ensayos clínicos en este grupo de edad están ampliamente desarrollados en un reciente documento de consenso.

Todos los demás agentes no están actualmente aprobados para su uso en niños y jóvenes menores de 18 años de edad. Estos agentes incluyen sulfonilureas y meglitinida/repaglinida, que actúan aumentando la secreción de insulina. El principal efecto adverso es la hipoglucemia, que puede ser prolongada. Las tiazolidinedionas tampoco se recomiendan para su uso en niños. Trabajan aumentando la sensibilidad a la insulina en el músculo, la grasa y el hígado. Los efectos secundarios incluyen aumento de peso y edema. Los inhibidores de la alfa glucosidasa tales como acarbosa reducen la absorción de carbohidratos en el intestino, y causan flatulencias lo que limita la adhesión al tratamiento.

Los incretin miméticos son más prometedores y muchos ensayos están en curso para evaluar el beneficio en los niños. Los agonistas de los receptores péptido-1 de tipo glucagon (GLP-1) son secretados por las células L en el intestino delgado en la circulación en respuesta a los alimentos. Actúan sobre las células beta pancreáticas para aumentar la secreción de insulina. También suprimen la secreción de glucagón, prolongan el vaciado gástrico y aumentan la saciedad.

Se degradan rápidamente por la dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV). Los efectos secundarios incluyen náuseas, vómitos y mareos, que pueden mejorar con el tiempo; y son administrados por inyección. Los inhibidores de DPP-IV inhiben a la enzima que descompone GLP-1, dando como resultado concentraciones más altas de GLP-1; sin embargo a diferencia de los agonistas GLKP-1, no tienen efecto sobre el vaciado gástrico, la saciedad o la pérdida de peso. Sin embargo, pueden darse por vía oral.

La cirugía bariátrica puede ser considerada en el futuro para los adolescentes con complicaciones relacionadas con la obesidad, incluida la diabetes tipo 2. La derivación gástrica tiene complicaciones significativas incluyendo malabsorción de vitaminas y minerales esenciales. Sin embargo, las bandas gástricas parecen tener una menor morbilidad y mortalidad; y se asocia con una tasa de remisión del 70% en los adultos.


► Seguimiento

La revisión anual para niños con diabetes tipo 2 debería incluir una reevaluación de las comorbilidades para incluir el grado de obesidad, la enfermedad hepática no alcohólica, la dislipidemia, la hipertensión, las irregularidades menstruales, la apnea obstructiva del sueño, el estado de ánimo y el afecto. Las investigaciones deben incluir la presión arterial en cada visita (promedio de 3 mediciones usando un manguito de tamaño apropiado); altura, peso e IMC en cada visita; estilo de vida, dieta y evaluación del ejercicio; y los controles anuales que incluyan pruebas de función hepática, lípidos y colesterol como una pesquisa; primera orina de la mañana para la proporción de albúmina creatinina; pesquisa de retinopatía.


Prevención

En el Reino Unido los autores no vieron el rápido aumento de la diabetes tipo 2 infantil que se esperaba hace 10 años. Sin embargo, el gran número de niños con obesidad y alteración de la tolerancia a la glucosa sugiere que todavía existe el potencial de un mayor número de niños que pueden desarrollar diabetes tipo 2. La prevención de la diabetes tipo 2 infantil requiere la prevención de la obesidad, particularmente en grupos de riesgo como los niños de minorías étnicas.

La prevención primaria de la diabetes tipo 2 consiste en revertir las tendencias de alimentación y comportamiento sedentario en los hogares, escuelas y comunidades lo que conduce al exceso de ingesta de calorías y a la disminución del gasto energético. El reciente informe de Salud Pública de Inglaterra sugiere que la reducción de la ingesta de azúcar es un documento importante que necesita ser implementado en su totalidad.


⇒ Comentario:

El presente informe destaca que la diabetes tipo 2 en la infancia es una enfermedad agresiva que lleva al desarrollo precoz de complicaciones. Se presenta por lo general en niños obesos cercanos a la pubertad, con síntomas osmóticos o como hallazgo en un control rutinario; una pequeña proporción pueden presentarse con cetoacidosis diabética.

Se destaca el rol preponderante del cambio en los hábitos de vida, no solo del niño o el adolescente sino en toda la familia. Es necesario un adecuado plan alimentario para disminuir la ingesta calórica y un aumento de la actividad física para incrementar el gasto energético. La terapia medicamentosa de primera línea es la metformina que deberá ajustarse en cada caso. Continúan las investigaciones de diferentes alternativas terapéuticas.

Cuadro 1

Diagnóstico de diabetes

La diabetes se diagnostica cuando:

• La glucemia en ayunas es igual o mayor a 126mg/dl.

• La glucemia post desafío es igual o mayor a 200mg/dl. Esto debe ser tomado como lo define la Organización Mundial de la Salud, utilizando una carga de glucosa que contenga el equivalente a 75g de anhidro glucosa disuelta en agua.

​ • Síntomas de sed, poliuria, cansancio y pérdida de peso y una glucemia al azar igual o mayor a 200mg/dl. Esto puede realizarse en cualquier momento del día independientemente del momento de la última comida.

• HbA1c mayor a 6,5% utilizando un ensayo DCCT alineado.

No es necesario realizar una prueba de tolerancia oral a la glucosa si se puede diagnosticar la diabetes utilizando los criterios en ayunas o al azar. La glucemia en ayunas alterada y la tolerancia a la glucosa alterada son estados intermedios en la patogénesis del desorden del metabolismo de los carbohidratos, pero NO son diabetes mellitus.

Cuadro 2

Diagnóstico diferencial de la diabetes tipo 2 en niños

• Diabetes tipo 1. Está asociada con anticuerpos de diabetes en cerca del 85% de los niños afectados, y los niños tienen un requerimiento absoluto de insulina.

Aparente diabetes tipo 2 con autoinmunidad coexistente. En cerca del 10% de los niños con un diagnóstico aparente de diabetes tipo 2 se encuentran anticuerpos para Glutamato decarboxilasa (GAD65), células de los islotes (ICA), o insulina (IAA). La función de las células beta pancreáticas es significativamente menor en niños con anticuerpos positivos, y hay un desarrollo más rápido de dependencia a la insulina. Es probable que estos niños tengan diabetes tipo 1 con obesidad.

Diabetes "flatbush". Este tipo de diabetes puede verse en niños de origen africano caribeño, con una fuerte historia familiar, a veces autosómica dominante, y con preponderancia femenina sin asociación con el HLA y con anticuerpos negativos para diabetes. Estos niños pueden presentarse con cetoacidosis o cetosis y requieren insulina inicialmente; pero pueden destetarse de la insulina mientras mantengan un relativamente buen control glucémico.

Diabetes monogénica (formalmente Madurez de la Diabetes de los Jóvenes). Generalmente se presenta en familias con una historia autosómica dominante; afecta a no más del 1% de los niños con diabetes; no está asociada con obesidad  más allá de la prevalencia en la población; y no está asociada con resistencia a la insulina.

 

Referencias bibliográficas

Banerji M. Diabetes in African Americans: unique pathophysiologic features. Curr Diab Rep 2004; 4: 219-23.

Copeland KC, Zeitler P, Geffner M, et al. TODAY Study Group. Characteristics of adolescents and youth with recent-onset type 2 diabetes: the TODAY cohort at baseline. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96: 159-67.

Dart AB, Martens PJ, Rigatto C, Brownell MD, Dean HJ, Sellers EA. Earlier onset of complications in youth with type 2 diabetes. Diabetes Care 2014; 37: 436-43.

Dixon J, O’Brien P, Playfair J, et al. Adjustable gastric banding and conventional therapy for type 2 diabetes. JAMA 2008; 299: 316-23.

Ehtisham S, Barrett T, Shaw N. Type 2 diabetes mellitus in children - an emerging problem. Diabet Med 2000; 17: 867-71.

Haines L, Wan K, Lynn R, Barrett T, Shield J. Rising incidence of type 2 diabetes in children in the United Kingdom. Diabetes Care 2007; 30: 1097-101.

Kelsey MM, Geffner ME, Guandalini C, et al. Treatment Options for type 2 Diabetes in Adolescents and Youth (TODAY) Study Group. Presentation and effectiveness of early treatment of type 2 diabetes in youth: lessons from the TODAY study. Pediatr Diabetes 2016; 17: 212-21.

Klingensmith G, Pyle L, Arslanian S, et al. for the TODAY Study Group. The presence of GAD and IA2 antibodies in youth with a type 2 diabetes phenotype. Diabetes Care 2010; 33: 1970-5.

Lee-Jones K, Arslanian S, Peterokova V, Park J, Tomlinson M. Effect of metformin in paediatric patients with type 2 diabetes: a randomized controlled trial. Diabetes Care 2002; 25: 89-94.

Morales A, Rosenbloom A. Death caused by hyperglycaemic hyperosmolar state at the onset of type 2 diabetes. J Pediatr 2004; 144: 270-3.

Nadeau K, Anderson B, Berg E, et al. Youth-onset type 2 diabetes consensus report: current status, challenges, and priorities. Diabetes Care 2016; 39: 1635-42.

National Paediatric Diabetes Audit Report 2013-14. Part 1: Care Processes and Outcomes. Royal College of Paediatrics and Child Health, 2015.

NHS Choices. Physical activity guidelines for children and young people. http://www.nhs.uk/Livewell/fitness/Pages/physicalactivity-guidelines-for-young-people.aspx.

OECD. Incidence estimates of type-1 diabetes, children aged 0-14 years, 2013. In: Health at a Glance: Europe 2014. Paris: OECD Publishing, 2014. http://dx.doi.org/10.1787/health_-glance_eur-2014-graph36-en.

Public Health England. Sugar Reduction the evidence for action. Public Health Engl October 2015; 1e48. https://www.gov.uk/government/.../Sugar_reduction_The_evidence_for_action.pdf.

UKPDS Group. Intensive glucose control with sulphonylureas of insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352: 837-53.

Zeitler P, Fu J, Tandon N, et al. Type 2 diabetes in the child and adolescent. Pediatr Diabetes 2014; 15(suppl 20): 26-46.

Zeitler P, Hirst K, Pyle L, et al. TODAY Study Group. A clinical trial to maintain glycemic control in youth with type 2 diabetes. N Engl J Med 2012; 366: 2247-56.

Link: http://www.intramed.net

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Diabetes y dislipidemia

de Administrador TTE - miércoles, 10 de enero de 2018, 20:27
 

Caracterización del metabolismo de las lipoproteínas

Diabetes y dislipidemia

Autores: Tomkin G, Owens D | Targets and Therapy 333-343, Jul 2017

En la transición entre la normoglucemia, la prediabetes y la diabetes, el perfil de ácidos grasos libres es cada vez más anómalo

Introducción

La diabetes se considera una enfermedad relacionada con los glúcidos, pero en los últimos años se describieron los cambios lipídicos asociados con este cuadro, que generan mayor aterosclerosis y podrían superar, en daño, los efectos celulares de la glucosa. Si bien la enfermedad de vasos pequeños se relaciona con la hiperglucemia, es difícil atribuir la de grandes vasos a este fenómeno y el control de la glucemia no parece mejorar la enfermedad cardiovascular. Los tratamientos dirigidos a reducir el colesterol, en especial las estatinas, tienen un efecto significativo sobre las tasas de eventos cardiovasculares en los pacientes con diabetes.

La hipertrigliceridemia en ayunas y la posprandial se asociaron con eventos cardiovasculares y muerte

Se ha comprobado que durante la noche, en estado de ayuno, se produce una deficiencia de insulina que aumenta los niveles de glucemia y de triglicéridos. Estos últimos se almacenan en distintas partículas de lipoproteínas que se van alternando en cascadas desde los quilomicrones hasta las lipoproteínas de muy baja, intermedia, baja (LDL, por sus siglas en inglés) y alta densidad (HDL, por sus siglas en inglés).

La hipertrigliceridemia en ayunas y la posprandial se asociaron con eventos cardiovasculares y muerte; la inanición y la cirugía bariátrica afectan de manera considerable los lípidos plasmáticos y el papel de los ácidos biliares en la homeostasis del colesterol es importante. El objetivo de la presente revisión fue explorar la relación entre la resistencia a la insulina, la diabetes y la dislipidemia.


► Acción de la insulina y efecto del diacilglicerol

La secreción de insulina depende de la glucosa; esta hormona evita la hiperglucemia posprandial y también cumple un papel en ayunas (cuando la glucemia está baja); también evita el aumento de los ácidos grasos libres, que estimulan la secreción de insulina por parte de las células beta del páncreas, favorecen el consumo de oxígeno y aumentan la tasa de acidificación extracelular.

La insulina puede almacenar las calorías excesivas en el tejido adiposo si la nutrición es excesiva, pero posteriormente los ácidos grasos se acumulan en el hígado y el músculo, y favorecen la resistencia a la insulina (además de la apoptosis de las células beta). Este fenómeno dificulta el metabolismo de los ácidos grasos y los niveles plasmáticos excesivos de estos inducen la hiperglucemia, lo que a su vez inhibe la beta-oxidación y los ácidos grasos tienden entonces a formar triglicéridos.

El diacilglicerol es un precursor de la síntesis de triglicéridos metabolizado por quinasas específicas; cuando su concentración es alta y la actividad de estas quinasas es baja, el riesgo de resistencia a la insulina y de diabetes tipo 2 es mayor. El exceso de nutrientes en la diabetes tipo 2 o la obesidad genera mayores niveles circulantes de diacilglicerol y mayor actividad de la proteína-quinasa C y, por otro lado, reduce la actividad de la quinasa activada por la adenosina-monofosfato. La metformina estimula esta última enzima, que es importante en el metabolismo de la energía y de los lípidos, e inhibe así la gluconeogénesis.


► Ácidos biliares y factores de crecimiento fibroblástico

Los 2 tipos de ácidos biliares más importantes son el quenodesoxicólico y el cólico, que se sintetizan en el hígado, se conjugan con taurina o glicina y se excretan en la bilis, en la que colaboran con la absorción de las grasas mediante la formación de micelas (que solubilizan la grasa y el colesterol).

Cuando la ingesta de colesterol en la dieta aumenta, su síntesis en el organismo se suprime, mientras que si la ingesta se reduce la síntesis hepática aumenta; los receptores activados por ácidos biliares tienen efectos reguladores considerables sobre esta homeostasis, además de la de la glucosa.

El ácido quenodesoxicólico es un agonista del receptor farnesoide X que reduce la secreción biliar de colesterol y la saturación del colesterol LDL; los agonistas de este receptor pueden evitar la aparición de resistencia a la insulina en modelos con animales.

El polipéptido insulinotrópico que depende de la glucosa estimula la secreción de insulina, pero su acción está alterada en los individuos con diabetes tipo 2. Este compuesto aumenta los triglicéridos del tejido adiposo subcutáneo y reduce la concentración de ácidos grasos no esterificados en los individuos con diabetes tipo 2 y obesidad a pesar de la menor actividad insulinotrópica.

El papel de los factores de crecimiento fibroblástico (FCF) 15/19 y 21 en la regulación del metabolismo es importante, dado que reducen la glucemia, la trigliceridemia y la colesterolemia: mejoran la sensibilidad a la insulina, y disminuyen el peso corporal.

El FCF 19 activa el receptor de FCF de tipo 4, que predomina en el hígado y regula la homeostasis de los ácidos biliares (aumenta su síntesis), mientras que el FCF 21 antagoniza estos efectos (sus niveles son mayores en los sujetos con obesidad y con niveles mayores de insulinemia en ayunas y trigliceridemia, y hay una correlación negativa con la concentración del colesterol unido a las HDL).

En los estudios de regresión logística se observó una asociación independiente entre los niveles plasmáticos de FCF 21 y el síndrome metabólico. Otros autores observaron que la concentración de este factor era mayor en los individuos con diabetes tipo 2 e hígado graso no alcohólico.

El glucagón y la insulina parecen estimular la transcripción del gen que codifica FCF 21 en forma cooperativa; este factor sería un biomarcador superior a otras adipoquinas (o incluso podría ser una alternativa a la prueba de tolerancia oral a la glucosa).

Se han probado análogos de FCF 21 que, en un estudio, fueron mejores que las insulinas glargina y liraglutida para reducir la concentración de hemoglobina glucosilada, y mejorar el control de la glucemia, la resistencia a la insulina, los lípidos plasmáticos y la función hepática; además, podrían reducir el peso corporal. En los niños, la deficiencia de este factor, más que la resistencia, contribuiría a la resistencia a la insulina y a la menor concentración de adiponectina.


► Otras moléculas involucradas y conclusiones

La enzima STK25, una proteína-quinasa de serina y treonina, afecta la acumulación de lípidos intramiocelulares y altera la función mitocondrial del músculo esquelético y la ultraestructura sarcomérica, además de controlar la síntesis de triglicéridos y la actividad lipolítica.

Los factores de transcripción Forkhead, como FoxO1, son importantes en las vías metabólicas de la glucosa, las grasas y los ácidos biliares por sus efectos sobre la función mitocondrial y la diferenciación de los adipocitos. FoxO1 altera la biogénesis, la morfología y la función de las mitocondrias en el hígado de ratones resistentes a la insulina y la eliminación de esta molécula normaliza el metabolismo y la función mitocondrial (hay inhibición de la diferenciación celular y la acumulación de lípidos).

FoxO1 controla el crecimiento de las gotas de grasa y la autofagia adiposa (su inhibición provoca cambios en el tejido graso marrón). En un estudio se observó que un antagonista puede suprimir la autofagia y el crecimiento de las gotas lipídicas en los adipocitos. La leptina es otro regulador metabólico importante, dado que la inyección de esta hormona aumenta los niveles plasmáticos de FCF 21.

Dentro de la vía de señalización de la insulina se identifica la presencia de TOR C2, un compuesto que regula el metabolismo de la glucosa en el músculo; la inhibición de este complejo se asoció con un aumento del uso de los lípidos. PLIN 3 es un regulador del almacenamiento de lípidos y en modelos con animales sin expresión de esta proteína, se observó una mejoría de la esteatosis hepática y la homeostasis de la glucosa. La sobreexpresión de PLIN 3 se correlacionó con mayor contenido de triglicéridos en el músculo.

La proteína de activación de fibroblastos es una proteasa de serina que regula la degradación de FCF 21. La inhibición de esta proteína mediante talabostat se asoció con un aumento de la concentración de este factor y con una reducción del peso corporal, del consumo de alimentos y de la adiposidad (además de mejorar el consumo de energía, la tolerancia a la glucosa, la sensibilidad a la insulina y la colesterolemia) en ratones con obesidad.

En la transición entre la normoglucemia, la prediabetes y la diabetes, el perfil de ácidos grasos libres es cada vez más anómalo

Los receptores activados por los proliferadores de peroxisomas (peroxisome proliferator-activated receptor, PPAR) componen una superfamilia que contiene distintas isoformas, algunas de las cuales modifican la resistencia a la insulina en el hígado (forma alfa) o regulan los genes involucrados en el metabolismo de los ácidos grasos, la inflamación y la homeostasis de los macrófagos (forma gamma).

La forma delta parece estar relacionada con la resistencia a la insulina asociada con la obesidad. Su nivel de expresión en el músculo es alto en comparación con las otras 2 formas. En animales expuestos a dietas ricas en fructosa, los agonistas de la forma delta atenuaron los efectos nocivos de esta (hiperinsulinemia, hiperleptinemia, hiperlipidemia e hipoadiponectinemia), además de reducir el contenido muscular de triglicéridos, mejorar la captación de glucosa en ese tejido y aumentar la producción de FCF 21.

Hace varios años se observó que en la transición entre la normoglucemia, la prediabetes y la diabetes, el perfil de ácidos grasos libres es cada vez más anómalo y que el uso de inhibidores de la enzima que sintetiza diacilglicerol a partir de los ácidos grasos libres sería útil para mejorar la resistencia a la insulina en el tejido adiposo y el metabolismo sistémico de la glucosa, con reducción del peso corporal.

La lipoproteína-lipasa es suprimida por la insulina, por lo que en los estados de deficiencia de insulina hay mayor lipólisis, incluso, con niveles altos de glucemia. Como la absorción intestinal de triglicéridos no está regulada, la proporción de lípidos que se detectan en las heces suele ser baja, aun cuando la dieta sea rica en grasas.

La absorción del colesterol está muy regulada (por transportadores como NPC1L1) y los ácidos grasos estimulan la síntesis de apo-B100, que se modifica a apo-B48 (partícula muy aterogénica que transporta triglicéridos y colesterol al hígado) en el intestino.

La diabetes afecta el metabolismo de las lipoproteínas ricas en triglicéridos y las hace más aterogénicas. Dado que en los estados de hiperglucemia aumenta la producción de radicales libres, hay mayor oxidación de LDL. En los individuos con diabetes el efecto antioxidante y beneficioso del HDL sería menor.

Los autores concluyen que, en los últimos años, se ha definido con mayor precisión la disregulación metabólica observada en los sujetos con deficiencia absoluta o relativa de insulina y se describieron las interrelaciones entre las vías metabólicas de la bilis, el colesterol y los hidratos de carbono, lo que permitiría diseñar tratamientos dirigidos. Existe una interconexión entre las alteraciones de la glucemia y la dislipidemia, y ambos trastornos se potencian.

♦ SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica

Link: http://www.intramed.net/

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Diagnóstico de la esclerosis múltiple (en niños y adultos)

de Administrador TTE - jueves, 7 de septiembre de 2017, 03:43
 

Progresos y desafíos

Diagnóstico de la esclerosis múltiple (en niños y adultos)

Autores: Brownlee WJ, Hardy TA, FazekasF, Miller HLancet.2017 Apr 1; 389(10076):1336-1346.

Resumen y comentario objetivo: Dr. Ricardo Ferreira

El diagnóstico de la esclerosis múltiple, los diferentes diagnósticos diferenciales, en especial otras enfermedades inflamatorias idiopáticas

Resumen

  • El diagnóstico de esclerosis múltiple se basa sobre los signos y síntomas neurológicos, junto con evidencia de la diseminación de las lesiones del SNC en el espacio y el tiempo. La RM suele ser suficiente para confirmar el diagnóstico, pero en algunos pacientes se debe obtener más información del examen del LCR y las pruebas neurofisiológicas. 
  • Es importante diferenciar la esclerosis múltiple de otras enfermedades que se caracterizan por desmielinización (por ej, el trastorno del espectro de la neuromielitis óptica y la encefalomielitis diseminada aguda) y de enfermedades no desmielinizantes como la enfermedad crónica de los pequeños vasos y otras causas inflamatorias, granulomatosas, infecciosas, metabólicas y genéticas semejantes a la esclerosis múltiple. 
  • Los adelantos en la RM y las pruebas serológicas y genéticas aumentaron mucho la precisión para distinguir la esclerosis múltiple de estas enfermedades.

 INTRODUCCIÓN

La esclerosis múltiple es una enfermedad crónica, desmielinizante, del sistema nervioso central (SNC) en la que interviene la inmunidad. Se puede manifestar con cambios en la sensibilidad, la movilidad, el equilibrio, la función esfinteriana, la vista y la función cognitiva.

Aunque el curso de la enfermedad es muy variable, muchas personas llegan a sufrir discapacidad irreversible y la esclerosis múltiple es una de las principales causas de discapacidad neurológica en adultos jóvenes. La enfermedad se clasifica en recurrente-remitente o primaria progresiva según su curso inicial.

La forma recurrente-remitente es más frecuente, afecta al 85–90% de los pacientes y se caracteriza por recurrencias (episodios de disfunción neurológica que duran un mínimo de 24 hs 1) seguidos por períodos de remisión. La recuperación de las recurrencias es variable y puede ser incompleta.2 Esta forma de esclerosis múltiple afecta a adultos jóvenes (media de edad al inicio 30 años) y afecta 3 veces más a las mujeres que a los hombres.3

El diagnóstico precoz y certero de la esclerosis múltiple es esencial porque en la actualidad hay tratamientos eficaces

La evidencia sugiere que esta forma podría estar en aumento, especialmente en las mujeres.3 La esclerosis múltiple primaria progresiva (10–15% de los pacientes) se caracteriza por el aumento insidioso, de progreso lento, de la discapacidad neurológica, habitualmente sin recurrencias.2 Esta forma se manifiesta a mayor edad que la esclerosis múltiple recurrente-remitente (media de edad al inicio 40 años) y no hay diferencias según el sexo.

El diagnóstico precoz y certero de la esclerosis múltiple es esencial porque en la actualidad hay tratamientos eficaces para la forma recurrente-remitente. El diagnóstico se basa sobre la presencia de síntomas y signos clínicos y los datos de la RM, que es muy sensible para detectar las lesiones características del SNC.1


► DIAGNÓSTICO

♦ Síntomas iniciales

Las manifestaciones iniciales de la esclerosis múltiple varían según la ubicación de las lesiones y la forma de la enfermedad (recurrente o progresiva). Según sus síntomas, los pacientes pueden consultar a una amplia gama de médicos, desde generalistas a oftalmólogos o traumatólogos y si se sospecha esclerosis múltiple será necesaria la rápida derivación a un neurólogo.

El cuadro 1 muestra algunos síntomas y signos iniciales frecuentes y otros menos frecuentes que sugieren otro diagnóstico

Cuadro 1: Manifestaciones iniciales típicas de la esclerosis múltiple recurrente- remitente y algunas manifestaciones atípicas que sugieren otro diagnóstico
Manifestaciones típicas

• Neuritis óptica aguda unilateral
• Diplopia debida a oftalmoplegia internuclear o parálisis del sexto par craneal*
• Pérdida sensitiva facial o neuralgia del trigémino*
• Ataxia cerebelosa y nistagmo
• Mielopatía parcial
• Síntomas sensoriales
• Síntoma de Lhermitte
• Debilidad asimétrica de los miembros
• Tenesmo o disfunción eréctil

Manifestaciones atípicas

• Neuritis óptica bilateral o neuritis óptica unilateral con escasa recuperación visual
• Parálisis oculomotora total u oftalmoparesia fluctuante
• Náuseas, vómitos o hipo intratables
• Mielopatía transversa total con compromiso motor y sensitivo bilateral
• Encefalopatía
• Disminución cognitiva subaguda
• Cefalea o meningismo
• Cansancio o astenia
• Síntomas constitucionales

*En un adulto joven (<40 años)

Un primer episodio de disfunción neurológica, presumiblemente debido a esclerosis múltiple recurrente-remitente, se denomina como síndrome clínicamente aislado.2,5 Las manifestaciones más comunes de este síndrome son la neuritis óptica unilateral aguda, una mielitis parcial o un síndrome del tronco encefálico.5 Las características que sugieren desmielinización como causa son la edad <40 años, el comienzo agudo o subagudo en horas o días, la deficiencia máxima dentro de las 4 semanas del inicio y la remisión espontánea.

En cambio el inicio de la esclerosis múltiple primaria progresiva se caracteriza por síntomas de progreso lento, con frecuencia una paraparesia asimétrica que evoluciona en meses o años,6 o, con menor frecuencia una hemiparesia progresiva o ataxia cerebelosa o, muy raras veces, insuficiencia visual o demencia.6

Cuando se estudia al paciente con esclerosis múltiple, es importante determinar el inicio y la evolución de sus síntomas, así como detalles de síntomas neurológicos previos que podrían indicar un episodio precoz no detectado y contribuir a determinar el diagnóstico y el curso de la enfermedad. El examen neurológico es importante para detectar las zonas involucradas del sistema nervioso central y proporcionar evidencia de otras lesiones

♦ Enfoques de investigación

En el paciente con sospecha de esclerosis múltiple, se recomienda efectuar una resonancia magnética (RM), ya que las alteraciones cerebrales se encuentran en casi todos los pacientes con esclerosis múltiple comprobada.7 La RM también es útil para descartar otras patologías (una lesión compresiva en un paciente con mielopatía progresiva) o identificar alteraciones que sugieren otro diagnóstico.

La RM cerebral muestra lesiones hiperintensas multifocales T2 de la sustancia blanca en zonas características: periventriculares (incluyendo el cuerpo calloso), yuxtacorticales (corteza cerebral) e infratentoriales.9 Las lesiones de la médula espinal se observan en el 80–90% de los pacientes con esclerosis múltiple comprobada y hasta en la mitad de los que tienen síndrome aislado, generalmente en la médula cervical.10,11 Las lesiones se extienden sobre uno o dos segmentos vertebrales. Las lesiones se hacen más evidentes si se emplea el realce con gadolinio.

La red MAGNIMS propuso un protocolo estandarizado de RM a fin de contribuir al diagnóstico de la esclerosis múltiple.12 Junto con las imágenes cerebrales con orientación axial MAGNIMS recomienda la secuencia recuperada de inversión de flujo atenuado T2 sagital, para detectar lesiones yuxtacorticales y del cuerpo calloso y para diferenciar la esclerosis múltiple de otras enfermedades. 12,13

Se recomiendan imágenes ponderadas en T1 poscontraste en pacientes con lesiones cerebrales en la RM para el diagnóstico diferencial.12,13  Se recomienda la RM de la médula espinal en pacientes con mielopatía o cuando los datos de la RM cerebral no son diagnósticos de esclerosis múltiple.

En la mayoría de los pacientes con hallazgos típicos clínicos y de RM, no es necesario el examen del líquido cefalorraquídeo (LCR), pero contribuye al diagnóstico. Se pueden hallar aumento leve de los glóbulos blancos y las proteínas, aumento del índice de IgG y presencia de IgC con bandas oligoclonales que están ausentes en el suero.14 También se recomiendan pruebas neurofisiológicas de potenciales evocados en las vías visuales o auditivas.16

♦ Criterios diagnósticos y su aplicación clínica

El diagnóstico de esclerosis múltiple exige evidencia objetiva de las lesiones del sistema nervioso central diseminadas en tiempo y espacio y que no haya una mejor explicación para las manifestaciones clínicas y que se hayan considerado y descartado otros diagnósticos. 18 Con el empleo de los criterios McDonald 2010, el diagnóstico de esclerosis múltiple se puede realizar solo con la clínica, sin embargo la RM se emplea para aportar evidencia de la diseminación en tiempo y espacio. Aquí habría que incluir el Panel 2

Cuadro 2: Criterios diagnósticos McDonald 2010 para la esclerosis múltiple. Las viñetas muestran que se necesita más evidencia

Por lo menos dos episodios con evidencia clínica objetiva de por lo menos dos lesiones
Ninguno

Por lo menos dos episodios con evidencia clínica objetiva de una lesión
La diseminación en el espacio se evidencia por:

• Por lo menos una lesión T2 en por lo menos dos de cuatro zonas del SNC afectadas en la desmielinización: periventricular, juxtacortical, infratentorial, y médula espinal.

• Otro episodio clínico en un lugar diferente

Un episodio con evidencia clínica objetiva de por lo menos dos lesiones
Diseminación en el tiempo evidenciada por:

• Presencia simultánea de lesiones asintomáticas con realce de gadolinio y sin él en una sola RM o una nueva lesión T2 y/o con relace de gadolinio en la RM de seguimiento.

• Segundo episodio clínico

Un episodio con evidencia clínica objetiva de una lesión
Diseminación en el espacio evidenciada por:

• Por lo menos una lesión T2 en por lo menos dos de cuatro zonas del SNC típicamente afectadas en la desmielinización: periventricular, juxtacortical, infratentorial y médula espinal.

• Segundo episodio clínico en un lugar diferente
Diseminación en el tiempo evidenciada por:

• Presencia simultánea de lesiones asintomáticas con realce con gadolinio y sin él en una sola RM o una nueva lesión T2 y/o con relace de gadolinio en la RM de seguimiento.

• Segundo episodio clínico

1 años de progresión de la enfermedad
Presencia de dos de:

• Por lo menos una lesión cerebral T2 en por lo menos un zona característica de esclerosis múltiple: periventricular, juxtacortical, o infratentorial.

• Por lo menos dos lesiones T2 de la médula espinal.

• LCR positivo (por lo menos dos bandas oligoclonales no presentes en el plasma, aumento del índice IgG o ambos).

Para la recaída de la esclerosis múltiple debe haber evidencia de diseminación en la RM, con un mínimo de una lesión T2 en por lo menos dos de cuatro sitios de las siguientes regiones: periventricular, yuxtacortical, infratentorial y medular.1 La diseminación en el tiempo exige mayor definición con gadolinio en el paciente asintomático y lesiones sin gadolinio en la misma RM o una nueva lesión en la RM de seguimiento.1

Los criterios de McDonald 2010 se aplican fácilmente y permiten el diagnóstico más temprano.19 Sin embargo, hay advertencias importantes cuando se emplean los criterios de la RM. Estos son para el diagnóstico de pacientes en los que se sospecha esclerosis múltiple, más que para diferenciar la esclerosis múltiple de otras enfermedades neurológicas.

La RM en pacientes con enfermedad cerebrovascular de los pequeños vasos y otros trastornos inflamatorios y no inflamatorios que afectan la sustancia blanca, e incluso en personas sanas, especialmente en ancianos, puede mostrar lesiones cerebrales que cumplen con los criterios de RM para esclerosis múltiple.21–24

Los criterios de McDonald se crearon y se probaron según un síndrome clínicamente aislado en pacientes con síntomas típicos de esclerosis múltiple y no se deben aplicar a pacientes con síntomas neurológicos inespecíficos, como parestesias, mareos o cefalea, en los que el diagnóstico es mucho menos probable.

♦  El síndrome radiológico aislado

Debido al empleo extendido de la RM ocasionalmente se detectan signos radiológicos de esclerosis múltiple en personas asintomáticas. Estas lesiones desmielinizantes se deben diferencian cuidadosamente de las lesiones inespecíficas de la sustancia blanca en la enfermedad cerebrovascular de los pequeños vasos y de las lesiones inespecíficas de la sustancia blanca, siendo esta última frecuente en pacientes con migraña. 21,24

La tercera parte de los pacientes con síndrome radiológico aislado se volverán sintomáticos en un seguimiento de 5 años (ya sea recaída o síntomas progresivos).29 La juventud, el sexo masculino y la presencia de lesiones corticales o dela médula espinal evidenciadas con realce de gadolinio pueden ser signos de futura esclerosis múltiple.29–31Estos pacientes deben recibir recomendaciones adecuadas y un seguimiento apropiado.


► ESCLEROSIS MÚLTIPLE EN POBLACIONES ESPECIALES

♦ Niños

Hasta el 5% de los pacientes sufre esclerosis múltiple en la infancia, del tipo recurrente-remitente.32 En niños < 12 años la enfermedad puede tener manifestaciones diferentes de las de los adolescentes y adultos, como encefalopatía, deficiencias neurológicas multifocales (generalmente con compromiso del tronco encefálico o el cerebelo) y convulsiones.32 La RM puede tener lesiones T2 hiperintensas extensas y confluentes que muestran llamativa resolución en las RM.33 El cuadro clínico y los datos de la RM pueden ser sugestivos de encefalomielitis aguda diseminada.

Los niños de ≥ 12 años, generalmente presentan características clínicas y de RM similares a los adultos con síndrome clínico aislado.32,34 Los criterios McDonald 2010 poseen la misma sensibilidad y especificidad que para los adultos, pero no se deben aplicar cuando hay encefalopatía.

♦ Adultos mayores

Las personas de ≥ 50 años con esclerosis múltiple se consideran como de comienzo tardío de la enfermedad.36 En este grupo etario predominan los hombres. El diagnóstico es más difícil porque las lesiones de la sustancia blanca secundarias a enfermedad cerebrovascular de los pequeños vasos son frecuentes en las RM del cerebro.7,37 En estos casos es de gran ayuda la RM de la médula espinal, porque en los ancianos sanos no hay lesiones a este nivel.11 También son útiles la detección de bandas oligoclonales en el LCR y los potenciales evocados.

♦ Lesiones desmielinizantes atípicas

En la esclerosis múltiple, las lesiones cerebrales son pequeñas (< 1 cm de diámetro), ovoides con señal homogénea en secuencias de T2.9 Ocasionalmente, las lesiones desmielinizantes son atípicas, de mayor tamaño (> 2 cm de diámetro), con edema alrededor o de morfología diferente que sugieren neoplasia (glioma o linfoma primario del sistema nervioso central) o infección (absceso, leucoencefalopatía multifocal progresiva) y puede ser necesaria la biopsia. Las lesiones desmielinizantes atípicas también se observan en trastornos del espectro de la neuromielitis óptica y la encefalomielitis diseminada aguda.41


► DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

El diagnóstico diferencial depende del cuadro clínico, con diferentes consideraciones en los pacientes con la forma recurrente-remitente o la progresiva.

El diagnóstico diferencial incluye varias enfermedades inflamatorias idiopáticas del SNC y otras afecciones que comprometen la sustancia blanca (leucodistrofias hereditarias, vasculopatías y trastornos metabólicos) y otras enfermedades neuroinflamatorias (sarcoidosis, vasculitis y enfermedad de Behcet).

♦ Encefalomielitis aguda diseminada

Se trata de una enfermedad inflamatoria desmielinizante del SNC que afecta principalmente a los niños. Se caracteriza por deficiencias neurológicas multifocales y encefalopatía. Los hallazgos de RM incluyen lesiones bilaterales de gran tamaño (> 1–2 cm) de la sustancia blanca. El LCR muestra linfocitosis y aumento de proteínas. Las características clínicas, los estudios por imágenes y los análisis de la encefalomielitis aguda diseminada y de la esclerosis múltiple se superponen y para el diagnóstico de la encefalomielitis debe haber alteraciones en el nivel de conciencia, cambios de conducta y de las funciones cognitivas.

♦ Trastornos del espectro de neuromielitis óptica

Esta infrecuente enfermedad se confunde fácilmente con la esclerosis múltiple y el mejor método para identificarla es la presencia de anticuerpos IgG patogénicos contra acuaporina 4 (AQP4-IgG). Afecta casi exclusivamente a mujeres a partir de los 39 años. Su identificación es importante porque el pronóstico y el tratamiento difieren sustancialmente de los de la esclerosis múltiple y cuanto más pronto se la trate mayores son las posibilidades de reducir la gravedad del cuadro.44,48

El cuadro clínico se caracteriza por neuritis óptica bilateral, a diferencia de la esclerosis múltiple que es unilateral y se asocia con escasa recuperación de la vista. Incluye además mielitis transversa. Las lesiones características comprometen más de la mitad de la longitud del nervio óptico. El curso de la enfermedad en la mayoría de los pacientes es recurrente con acumulación de discapacidad en el tiempo. Los episodios de mielitis se asocian con lesiones longitudinalmente extensas de la médula espinal en la RM (por lo menos tres cuerpos vertebrales) con compromiso de la médula central.49 En cambio en la esclerosis múltiple las lesiones comprometen solo uno o dos cuerpos vertebrales y son periféricas.


⇒  Controversias y dudas

Si bien se efectuaron progresos importantes en el diagnóstico de la esclerosis múltiple, aún persisten dudas. La importancia de los estudios por imágenes 65 y el análisis del LCR 66son lo más discutido. Las recomendaciones aconsejan la RM de la médula espinal en pacientes con síntomas de mielopatía o cuando los datos de la RM cerebral no son diagnósticos de esclerosis múltiple.12

Sin embargo, las lesiones de la médula espinal pueden ser muy útiles para diagnosticar la esclerosis múltiple (las lesiones de la médula espinal no se producen con el envejecimiento saludable ni con la enfermedad cerebrovascular 11 y proporcionan más evidencia de diseminación en el espacio10) y podrían proporcionar importante información pronóstica.67

Por ello se propuso el estudio por imágenes de toda la médula espinal en todos los pacientes con presunta esclerosis múltiple.68 Los criterios de McDonald 2010 no exigen un examen del LCR.66 La sensibilidad de las bandas oligoclonales es inferior al 100% y podría ser mucho más baja en personas con un primer episodio desmielinizante,15 que suele ser cuando se efectúa la punción lumbar. Sin embargo, las bandas oligoclonales podrían brindar más información15.

El realce de las lesiones con gadolinio proporciona evidencia de la diseminación y también puede ayudar en el diagnóstico diferencial.1, 12 Las recomendaciones aconsejan obtener imágenes ponderadas T1 poscontraste.12.

Los criterios de RM para la esclerosis múltiple exigen un equilibrio entre la sensibilidad (diagnóstico precoz) y la especificidad (diagnóstico correcto). El equilibrio óptimo entre sensibilidad y especificidad con el empleo de los criterios de la RM es incierto. El empleo de los criterios de McDonald brinda el diagnóstico de la esclerosis múltiple considerablemente antes que con los criterios clínicos solos y facilita así un tratamiento más temprano.19.

Los datos tradicionales de la RM cerebral son solo modestamente pronósticos de discapacidad a largo plazo 8 Los criterios de McDonald identifican un subgrupo de pacientes con un episodio único y evidencia en la RM de diseminación en tiempo y espacio, que no experimentan otras recurrencias aún con seguimiento alejado.71

Anteriormente se hubiera considerado que este grupo sufría el síndrome clínicamente aislado en lugar de esclerosis múltiple. Los cambios en el criterio diagnóstico podrían estar cambiando favorablemente el pronóstico aparente de la esclerosis múltiple (el llamado fenómeno de Will Rogers), independientemente de cualquier efecto de los tratamientos de la enfermedad y aunque el curso de la misma no haya cambiado72


⇒  Conclusiones y perspectivas a futuro

Los criterios diagnósticos actuales para la esclerosis múltiple integran los datos clínicos y los de la RM y permiten un diagnóstico más temprano y fiable de la enfermedad que los datos clínicos solos, lo que puede facilitar el tratamiento más temprano. La mejor forma de aplicar los criterios es en cada paciente que tiene síntomas y signos típicos de esclerosis múltiple y una vez descartados los diagnósticos diferenciales pertinentes. Si persiste la incertidumbre diagnóstica se puede obtener más información con el examen del LCR y con los potenciales evocados.

A pesar de la utilidad de los criterios de McDonald, la red MAGNIMS propuso recientemente varias modificaciones, como la inclusión de las lesiones del nervio óptico, las lesiones corticales y las sintomáticas en la diseminación en el espacio y la estandarización de los criterios de diseminación en el espacio para la esclerosis múltiple recurrente-remitente, la esclerosis múltiple primaria progresiva y el síndrome radiológico aislado.68 Algunas de estas recomendaciones se basan en la evidencia 73,74 y otras en el consenso de especialistas.

Nuevas versiones de los criterios de McDonald podrían permitir la inclusión de nuevas técnicas de RM con mejor especificidad patológica.12, 68 La materia gris cortical con frecuencia es afectada por la esclerosis múltiple, pero las lesiones corticales raras veces se ven en las secuencias habituales de la RM. Se ven mejor con la secuencia de doble inversión recuperación (DIR) o las técnicas de recuperacióh de la inversión sensible a la fase .73,75  Las lesiones de la materia gris cortical podrían ser útiles para diagnosticar esclerosis múltiple  y no se hallan en el trastorno del espectro de la neuromielitis óptica 76 o la migraña.24

Las lesiones de la esclerosis múltiple tienen una distribución perivenular y al emplear  T2* o estudios por imágenes ponderados por susceptibilidad de RM se puede detectar una vena central en la mayoría de las lesiones de esclerosis múltiple.77 La presencia del signo de la vena central podría ayudar a diferenciar la esclerosis múltiple del trastorno del espectro de la neuromielitis óptica78 y las lesiones de la sustancia blanca debidas a enfermedad de los pequeños vasos, la migraña y el envejecimiento saludable.77

Las investigaciones también se centran en nuevos biomarcadores del LCR y de los líquidos corporales que se asocian con la aparición de esclerosis múltiple en pacientes con el síndrome clínico aislado, aunque aún se debe determinar su utilidad para diferenciar la esclerosis múltiple de otras enfermedades.79

La evidencia de que el adelgazamiento de la capa de fibras nerviosas del nervio retiniano se observa en la esclerosis múltiple significa que la tomografía de coherencia óptica se podría emplear para el pronóstico de la progresión desde el síndrome clínico aislado a la esclerosis múltiple y podría contribuir a diferenciar a esta del espectro de la neuromielitis óptica 80 y del síndrome de Susac.81

Los criterios diagnósticos para la esclerosis múltiple y los trastornos del espectro de la neuromielitis óptica cambiaron en los últimos años a medida que fueron surgiendo nuevos datos anatomopatológicos, inmunológicos, de estudios por imágenes, clínicos y terapéuticos. Cabe esperar cambios a futuro en los criterios diagnósticos para la esclerosis múltiple y otras enfermedades inflamatorias del SNC a medida que los conocimientos y la experiencia clínica evolucionan.

Referencias bibiliográficas:

1 Polman CH, Reingold SC, Banwell B, et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 Revisions to the McDonald criteria. Ann Neurol 2011; 69: 292–302.

2 Lublin FD, Reingold SC, Cohen JA, et al. Defi ning the clinical course of multiple sclerosis: the 2013 revisions. Neurology 2014; 83: 278–86.

3 Hirst C, Ingram G, Pickersgill T, Swingler R, Compston DA, Robertson NP. Increasing prevalence and incidence of multiple sclerosis in South East Wales. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009; 80: 386–91.

4 Wingerchuk DM, Banwell B, Bennett JL, et al. International consensus diagnostic criteria for neuromyelitis optica spectrum disorders. Neurology 2015; 85: 177–89.

5 Brownlee WJ, Miller DH. Clinically isolated syndromes and the relationship to multiple sclerosis. J Clin Neurosci 2014; 21: 2065–71.

6 Miller DH, Leary SM. Primary-progressive multiple sclerosis. Lancet Neurol 2007; 6: 903–12.

7 Off enbacher H, Fazekas F, Schmidt R, et al. Assessment of MRI criteria for a diagnosis of MS. Neurology 1993; 43: 905–09.

8 Fisniku LK, Brex PA, Altmann DR, et al. Disability and T2 MRI lesions: a 20-year follow-up of patients with relapse onset of multiple sclerosis. Brain 2008; 131: 808–17.

9 Fazekas F, Barkhof F, Filippi M, et al. The contribution of magnetic resonance imaging to the diagnosis of multiple sclerosis. Neurology 1999; 53: 448–56.

10 Sombekke MH, Wattjes MP, Balk LJ, et al. Spinal cord lesions in patients with clinically isolated syndrome: a powerful tool in diagnosis and prognosis. Neurology 2013; 80: 69–75.

11 Bot JC, Barkhof F, Lycklama a Nijeholt G, et al. Diff erentiation of multiple sclerosis from other infl ammatory disorders and cerebrovascular disease: value of spinal MR imaging. Radiology 2002; 223: 46–56.

12 Rovira A, Wattjes MP, Tintore M, et al. Evidence-based guidelines: MAGNIMS consensus guidelines on the use of MRI in multiple sclerosis-clinical implementation in the diagnostic process. Nat Rev Neurol 2015; 11: 471–82.

13 Garg N, Reddel SW, Miller DH, et al. The corpus callosum in the diagnosis of multiple sclerosis and other CNS demyelinating and infl ammatory diseases. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2015; 86: 1374–82.

14 Freedman MS, Thompson EJ, Deisenhammer F, et al. Recommended standard of cerebrospinal fl uid analysis in the diagnosis of multiple sclerosis: a consensus statement. Arch Neurol 2005; 62: 865–70.

15 Dobson R, Ramagopalan S, Davis A, Giovannoni G. Cerebrospinal fl uid oligoclonal bands in multiple sclerosis and clinically isolated syndromes: a meta-analysis of prevalence, prognosis and eff ect of latitude. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013; 84: 909–14.

16 Leocani L, Comi G. Clinical neurophysiology of multiple sclerosis. Handb Clin Neurol 2014; 122: 671–79.

17 Negrotto L, Tur C, Tintore M, et al. Should we systematically test patients with clinically isolated syndrome for auto-antibodies? Mult Scler 2015; 21: 1802–10.

18 Poser CM, Paty DW, Scheinberg L, et al. New diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines for research protocols. Ann Neurol 1983;13: 227–31.

19 Brownlee WJ, Swanton JK, Altmann DR, Ciccarelli O, Miller DH. Earlier and more frequent diagnosis of multiple sclerosis using the McDonald criteria. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2015; 86: 584–85.

20 Montalban X, Sastre-Garriga J, Filippi M, et al. Primary progressive multiple sclerosis diagnostic criteria: a reappraisal. Mult Scler 2009;15: 1459–65.

21 Liu S, Kullnat J, Bourdette D, et al. Prevalence of brain magnetic resonance imaging meeting Barkhof and McDonald criteria for dissemination in space among headache patients. Mult Scler 2013;19: 1101–05.

22 Nielsen JM, Korteweg T, Barkhof F, Uitdehaag BM, Polman CH. Overdiagnosis of multiple sclerosis and magnetic resonance imaging criteria. Ann Neurol 2005; 58: 781–83.

23 Selchen D, Bhan V, Blevins G, et al. MS, MRI, and the 2010 McDonald criteria: a Canadian expert commentary. Neurology 2012;79: S1–15.

24 Absinta M, Rocca MA, Colombo B, et al. Patients with migraine do not have MRI-visible cortical lesions. J Neurol 2012; 259: 2695–98.

25 Montalban X, Tintore M, Swanton J, et al. MRI criteria for MS in patients with clinically isolated syndromes. Neurology 2010;74: 427–34.

26 Patrucco L, Rojas JI, Miguez JS, Cristiano E. Application of the McDonald 2010 criteria for the diagnosis of multiple sclerosis in an Argentinean cohort of patients with clinically isolated syndromes. Mult Scler 2013; 19: 1297–301.

27 Huh SY, Kim SH, Kim W, et al. Evaluation of McDonald MRI criteria for dissemination in space in Korean patients with clinically isolated syndromes. Mult Scler 2014; 20: 492–95.

28 Okuda DT, Mowry EM, Beheshtian A, et al. Incidental MRI anomalies suggestive of multiple sclerosis: the radiologically isolated syndrome. Neurology 2009; 72: 800–05.

29 Okuda DT, Siva A, Kantarci O, et al. Radiologically isolated syndrome: 5-year risk for an initial clinical event. PLoS One 2014;9: e90509.

30 Lebrun C, Bensa C, Debouverie M, et al. Association between clinical conversion to multiple sclerosis in radiologically isolated syndrome and magnetic resonance imaging, cerebrospinal fluid, and visual evoked potential: follow-up of 70 patients. Arch Neurol 2009; 66: 841–46.

31 Giorgio A, Stromillo ML, Rossi F, et al. Cortical lesions in radiologically isolated syndrome. Neurology 2011; 77: 1896–99.

32 Krupp LB, Tardieu M, Amato MP, et al. International Pediatric Multiple Sclerosis Study Group criteria for pediatric multiple sclerosis and immune-mediated central nervous system demyelinating disorders: revisions to the 2007 defi nitions. Mult Scler 2013; 19: 1261–67.

33 Chabas D, Castillo-Trivino T, Mowry EM, Strober JB, Glenn OA, Waubant E. Vanishing MS T2-bright lesions before puberty: a distinct MRI phenotype? Neurology 2008; 71: 1090–93.

34 Peche SS, Alshekhlee A, Kelly J, Lenox J, Mar S. A long-term follow-up study using IPMSSG criteria in children with CNS demyelination. Pediatr Neurol 2013; 49: 329–34.

35 Sadaka Y, Verhey LH, Shroff MM, et al. 2010 McDonald criteria for diagnosing pediatric multiple sclerosis. Ann Neurol 2012; 72: 211–23.

36 Tremlett H, Devonshire V. Is late-onset multiple sclerosis associated with a worse outcome? Neurology 2006; 67: 954–59.

37 de Seze J, Delalande S, Michelin E, et al. Brain MRI in late-onset multiple sclerosis. Eur J Neurol 2005; 12: 241–44.

38 Wallner-Blazek M, Rovira A, Fillipp M, et al. Atypical idiopathic infl ammatory demyelinating lesions: prognostic implications and relation to multiple sclerosis. J Neurol 2013; 260: 2016–22.

39 Seewann A, Enzinger C, Filippi M, et al. MRI characteristics of atypical idiopathic infl ammatory demyelinating lesions of the brain: A review of reported fi ndings. J Neurol 2008; 255: 1–10.

40 Lucchinetti CF, Gavrilova RH, Metz I, et al. Clinical and radiographic spectrum of pathologically confi rmed tumefactive multiple sclerosis. Brain 2008; 131: 1759–75.

41 Hardy TA, Reddel SW, Barnett MH, Palace JDM, Lucchinetti CF, Weinshenker BG. Atypical infl ammatory demyelinating syndromes of the CNS. Lancet Neurol 2016; 15: 967–81.

42 Miller DH, Weinshenker BG, Filippi M, et al. Diff erential diagnosis of suspected multiple sclerosis: a consensus approach. Mult Scler 2008; 14: 1157–74.

43 Schwarz S, Mohr A, Knauth M, Wildemann B, Storch-Hagenlocher B. Acute disseminated encephalomyelitis: a follow-up study of 40 adult patients. Neurology 2001; 56: 1313–18.

44 Trebst C, Jarius S, Berthele A, et al. Update on the diagnosis and treatment of neuromyelitis optica: recommendations of the Neuromyelitis Optica Study Group (NEMOS). J Neurol 2014; 261: 1–16.

45 Zekeridou A, Lennon VA. Aquaporin-4 autoimmunity. Neurol Neuroimmunol Neuroinfl amm 2015; 2: e110.

46 Pandit L, Asgari N, Apiwattanakul M, et al. Demographic and clinical features of neuromyelitis optica: a review. Mult Scler 2015;21: 845–53.

47 Kitley J, Leite MI, Nakashima I, et al. Prognostic factors and disease course in aquaporin-4 antibody-positive patients with neuromyelitis optica spectrum disorder from the United Kingdom and Japan. Brain 2012; 135: 1834–49.

48 Kimbrough DJ, Fujihara K, Jacob A, et al. Treatment of Neuromyelitis Optica: Review and Recommendations. Mult Scler Relat Disord 2012;1: 180–87.

49 Kim HJ, Paul F, Lana-Peixoto MA, et al. MRI characteristics of neuromyelitis optica spectrum disorder: an international update. Neurology 2015; 84: 1165–73.

50 Ramanathan S, Prelog K, Barnes EH, et al. Radiological diff erentiation of optic neuritis with myelin oligodendrocyte glycoprotein antibodies, aquaporin-4 antibodies, and multiple sclerosis. Mult Scler 2016; 22: 470–82.

51 Matthews L, Marasco R, Jenkinson M, et al. Distinction of seropositive NMO spectrum disorder and MS brain lesion distribution. Neurology 2013; 80: 1330–37.

52 Jarius S, Paul F, Franciotta D, et al. Cerebrospinal fluid findings in aquaporin-4 antibody positive neuromyelitis optica: results from 211 lumbar punctures. J Neurol Sci 2011; 306: 82–90.

53 Waters PJ, McKeon A, Leite MI, et al. Serologic diagnosis of NMO: a multicenter comparison of aquaporin-4-IgG assays. Neurology 2012; 78: 665–71.

54 Pittock SJ, Lennon VA, Bakshi N, et al. Seroprevalence of aquaporin-4-IgG in a northern California population representative cohort of multiple sclerosis. JAMA Neurol 2014;71: 1433–36.

55 Kister I, Paul F. Pushing the boundaries of neuromyelitis optica: does antibody make the disease? Neurology 2015; 85: 118–19.

56 Kitley J, Woodhall M, Waters P, et al. Myelin-oligodendrocyte glycoprotein antibodies in adults with a neuromyelitis optica phenotype. Neurology 2012; 79: 1273–77.

57 Kitley J, Waters P, Woodhall M, et al. Neuromyelitis optica spectrum disorders with aquaporin-4 and myelin-oligodendrocyte glycoprotein antibodies: a comparative study. JAMA Neurol 2014;71: 276–83.

58 Kim SM, Woodhall MR, Kim JS, et al. Antibodies to MOG in adults with infl ammatory demyelinating disease of the CNS. Neurol Neuroimmunol Neuroinfl amm 2015; 2: e163.

59 Hacohen Y, Absoud M, Deiva K, et al. Myelin oligodendrocyte glycoprotein antibodies are associated with a non-MS course in children. Neurol Neuroimmunol Neuroinfl amm 2015; 2: e81.

60 Reindl M, Rostasy K. MOG antibody-associated diseases. Neurol Neuroimmunol Neuroinfl amm 2015; 2: e60.

61 Flanagan EP, Weinshenker BG, Krecke KN, et al. Short myelitis lesions in aquaporin-4-IgG-positive neuromyelitis optica spectrum disorders. JAMA Neurol 2015; 72: 81–87.

62 Costa C, Arrambide G, Tintore M, et al. Value of NMO-IgG determination at the time of presentation as CIS. Neurology 2012;78: 1608–11.

63 Solomon AJ, Weinshenker BG. Misdiagnosis of multiple sclerosis: frequency, causes, eff ects, and prevention. Curr Neurol Neurosci Rep 2013; 13: 403.

64 Solomon AJ, Klein EP, Bourdette D. “Undiagnosing” multiple sclerosis: the challenge of misdiagnosis in MS. Neurology 2012;78: 1986–91.

65 Hutchinson M. Spinal cord MRI should always be performed in clinically isolated syndrome patients: Commentary. Mult Scler 2014; 20: 1690–91.

66 Hutchinson M. CSF oligoclonal bands are important in the diagnosis of multiple sclerosis, unreasonably downplayed by the McDonald criteria 2010: Commentary. Mult Scler 2013;19: 719–20.

67 Swanton JK, Fernando KT, Dalton CM, et al. Early MRI in optic neuritis: The risk for disability. Neurology 2009; 72: 542–50.

68 Filippi M, Rocca MA, Ciccarelli O, et al. MRI criteria for the diagnosis of multiple sclerosis: MAGN MAGNIMS consensus guidelines. Lancet Neurol 2016; 15: 292–303

69 US Food and Drug Administration. FDA evaluating the risk of brain deposits with repeated use of gadolinium-based contrast agents for magnetic resonance imaging (MRI). http://www.fda. gov/Drugs/DrugSafety/ucm455386.htm (accessed Nov 8, 2016).

70 European Medicines Agency. EMA reviewing gadolinium contrast agents used in MRI scans. http://www.ema.europa.eu/ema/index. jsp?curl=pages/medicines/human/referrals/Gadoliniumcontaining_contrast_agents/human_referral_prac_000056. jsp&mid=WC0b01ac05805c516f (accessed Nov 8, 2016).

71 Chard DT, Dalton CM, Swanton J, et al. MRI only conversion to multiple sclerosis following a clinically isolated syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2011; 82: 176–79.

72 Sormani MP, Tintore M, Rovaris M, et al. Will Rogers phenomenon in multiple sclerosis. Ann Neurol 2008; 64: 42–43.

73 Filippi M, Rocca MA, Calabrese M, et al. Intracortical lesions: relevance for new MRI diagnostic criteria for multiple sclerosis. Neurology 2010; 75: 1988–94.

74 Brownlee WJ, Swanton JK, Miszkiel KA, Miller DH, Ciccarelli O. Should the symptomatic region be included in dissemination in space in MRI criteria for MS? Neurology 2016; 87: 680–83.

75 Sethi V, Yousry TA, Muhlert N, et al. Improved detection of cortical MS lesions with phase-sensitive inversion recovery MRI. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012; 83: 877–82.

76 Sinnecker T, Dorr J, Pfueller CF, et al. Distinct lesion morphology at 7-T MRI diff erentiates neuromyelitis optica from multiple sclerosis. Neurology 2012; 79: 708–14.

77 Tallantyre EC, Morgan PS, Dixon JE, et al. A comparison of 3T and 7T in the detection of small parenchymal veins within MS lesions. Invest Radiol 2009; 44: 491–94.

78 Kister I, Herbert J, Zhou Y, Ge Y. Ultrahigh-Field MR (7 T) Imaging of Brain Lesions in Neuromyelitis Optica. Mult Scler Int 2013;2013: 398259.

79 Teunissen CE, Malekzadeh A, Leurs C, Bridel C, Killestein J. Body fluid biomarkers for multiple sclerosis—the long road to clinical application. Nat Rev Neurol 2015; 11: 585–96.

80 Bennett JL, de Seze J, Lana-Peixoto M, et al. Neuromyelitis optica and multiple sclerosis: Seeing diff erences through optical coherence tomography. Mult Scler 2015; 21: 678–88.

81 Ringelstein M, Albrecht P, Kleff ner I, et al. Retinal pathology in Susac syndrome detected by spectral-domain optical coherence tomography. Neurology 2015; 85: 610–18.

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Diez mitos sobre la celulitis

de Administrador TTE - miércoles, 17 de enero de 2018, 22:54
 

Infecciones bacterianas de piel y partes blandas

Diez mitos sobre la celulitis

Autor: María Mir Montero REMI

Son un motivo frecuente de consulta en los Servicios de Urgencias y suponen un porcentaje de ingresos nada despreciable

ARTÍCULO ORIGINAL: Top 10 Myths Regarding the Diagnosis and Treatment of Cellulitis. McCreary EK, Heim ME, Schulz LT, Hoffman R, Pothof J, Fox B. J Emerg Med 2017; 53(4): 485-492. [Resumen] [Artículos relacionados]

Las infecciones bacterianas de piel y partes blandas son un motivo frecuente de consulta en los Servicios de Urgencias y suponen un porcentaje de ingresos nada despreciable. Con la idea de mejorar conocimientos sobre este tipo de infecciones, el artículo presenta 10 “mitos” sobre las celulitis que considera falsos e intenta dar explicación a ellos:  

Mito 1: “Piel roja y edematosa es definitoria de celulitis”. Ante estos signos debemos considerar siempre otros procesos como enfermedad tromboembólica, insuficiencia venosa, linfedema, dermatitis, gota, herpes zoster, síndrome Sweet. Para ello, debemos apoyarnos en pruebas complementarias y exploración física con maniobras tan simples como la elevación de miembros inferiores para valorar la desaparición del eritema y edema.  

Mito 2: “La afectación bilateral de miembros inferiores frecuentemente se debe a celulitis”. Ante una clínica y signos bilaterales, las causas no infecciosas deben suponer el primer diagnóstico de presunción, raramente será una celulitis bacteriana.  

Mito 3: “Toda infección de piel y partes blandas requiere tratamiento antibiótico”. El tratamiento antibiótico debería prescribirse en los casos de abscesos de más de 5 cm (en los menores podría bastar con el drenaje), lesiones múltiples, infección diseminada, áreas de difícil drenaje o en pacientes con factores de riesgo para sepsis.  

Mito 4: “Dada la alta prevalencia de Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM), todo paciente con celulitis debe recibir cobertura antibiótica para este microorganismo”. El antibiótico prescrito debería decidirse teniendo en cuenta la virulencia de la infección, la susceptibilidad del paciente para SAMR y las resistencias del área sanitaria. Ver tabla: 

 

 - Mito 5: “Si mi paciente tiene que ingresar, debo cubrir para SARM”. La decisión de la cobertura debe hacerse teniendo en cuenta los puntos expuestos en la tabla anterior; sin embargo, si el paciente está suficientemente afectado como para requerir ingreso, es razonable realizar cultivos y elegir antibióticos que cubran SARM como vancomicina. Si no es posible realizar cultivos, debemos hacer estudio de portador de SARM.

 - Mito 6: “Clindamicina es útil para tratamiento empírico de SARM”. Tener en cuenta las siguientes consideraciones generales, aunque dada la importante variabilidad geográfica es necesario conocer los datos locales de sensibilidad y resistencia:

  • Existen cepas de SARM con resistencia inducida a clindamicina 
  • La tasa de resistencia a clindamicina alcanza hasta el 35% según el área. 
  • Mayor sensibilidad a clindamicina en las cepas de SARM adquiridas en la comunidad que en las hospitalarias
  • Existe menor resistencia de SAMR a trimetropin-sulfametoxazol y doxiciclina que a clindamicina
  • Asociación entre uso de clindamicina y desarrollo de infección por Clostridium difficile 

Mito 7: “En las celulitis debemos hacer cobertura antibiótica de amplio espectro para cubrir estreptococos, estafilococos, Gram negativos y anaerobios”. Tener en cuenta las características del paciente y de la infección. Valorar cobertura para Gram negativos y anaerobios en:

  • Pacientes en UCI
  • Infección necrotizante 
  • Infección en área perirrectal o periorbitaria 
  • Infección secundaria a mordedura animal 
  • Infección de herida quirúrgica 
  • Infección secundaria a traumatismo en ambiente húmedo 
  • Osteomielitis secundaria 
  • Paciente diabético, usuario de drogas intravenosas o paciente inmunodeprimido

Mito 8: “Si el eritema sobrepasa la zona rotulada, el paciente está empeorando”. En las primeras 48 horas de la infección el eritema puede extenderse sin significar fracaso terapéutico. Más allá de las 72 horas del inicio del antibiótico o en asociación con fiebre, valorar fracaso terapéutico.  

Mito 9: “Los pacientes con antibiótico profiláctico por recurrencia de infección de piel y partes blandas no suelen tener nuevos episodios de celulitis”. A pesar de que las pautas de profilaxis antibiótica han demostrado ser eficaces para evitar la recurrencia de la infección, los pacientes en este régimen tienen posibilidad de sufrir nuevos cuadros.  

Mito 10: “Todo eritema secundario a picadura de garrapata implica celulitis”. Suelen afectar a área de piel circundante a la picadura y no implican más que una reacción local.  

María Mir Montero, Hospital Universitario Infanta Leonor, Madrid ©REMI, http://medicina-intensiva.com, 2018.


BIBLIOGRAFÍA:

  1. Bacterial skin and soft tissue infections in older adults. Compton GA. Clin Geriatr Med. 2013 May;29(2):443-59. [PubMed]
  2. Primary care treatment guidelines for skin infections in Europe: congruence with antimicrobial resistance found in commensal Staphylococcus aureus in the community. van Bijnen EM, Paget WJ, den Heijer CD, Stobberingh EE, Bruggeman CA, Schellevis FG; APRES Study Team. BMC Fam Pract. 2014 Oct 25;15:175. [PubMed] [Texto completo]
  3. Acute bacterial skin and skin structure infections (ABSSSI): practice guidelines for management and care transitions in the emergency department and hospital. Pollack CV Jr, Amin A, Ford WT Jr, Finley R, Kaye KS, Nguyen HH, Rybak MJ, Talan D. J Emerg Med. 2015 Apr;48(4):508-19. [PubMed]
  4. Trends in emergency department management of skin abscesses. Prusakowski MK, Kuehl DR. Am J Infect Control. 2015 Apr 1;43(4):336-40. [PubMed]

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Dolor crónico de rodillas

de Administrador TTE - domingo, 9 de julio de 2017, 02:41
 

Paul Rogers

Lo que me hubiera gustado saber sobre mis rodillas

E

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Efecto de la obesidad sobre el cáncer

de Administrador TTE - domingo, 9 de julio de 2017, 21:10
 

La epidemiología la vincula con varios tipos de neoplasias

¿Cuál es el efecto de la obesidad sobre el cáncer?

Autores: Kyrgiou M, Kalliala I,Markozannes GBMJ 2017;356:j477

Resumen y comentario objetivo: Dr. Ricardo Ferreira

La obesidad es uno de los mayores problemas de salud pública. La evidencia sobre la solidez de los riesgos asociados podría identificar mejor a las personas con alto riesgo de cáncer, quienes podrían así recibir prevención personalizada

Resumen

  • El objetivo de este trabajo fue evaluar la solidez y validez de la evidencia que respalda la asociación entre obesidad y riesgo de contraer cáncer o de morir debido a este. El método fue el repaso general de las revisiones sistemáticas y los metanálisis. 
  • En solo 11 tumores malignos (adenocarcinoma esofágico, mieloma múltiple, cáncer del cardias gástrico, colon, recto, vías biliares páncreas, mama, endometrio, ovario y riñón) se halló evidencia sólida. 
  • La obesidad es uno de los mayores problemas de salud pública. La evidencia sobre la solidez de los riesgos asociados podría identificar mejor a las personas con alto riesgo de cáncer, quienes podrían así recibir prevención personalizada.

 

► Introducción

El cáncer es una de las principales causas de muerte en todo el mundo (7,6 millones de muertes por año).1 El peso corporal excesivo se asocia con mayor riesgo de enfermar y morir por ser un factor predisponente de cáncer, diabetes tipo 2 y enfermedades cardiovasculares.2 La obesidad se ha transformado en un importante desafío para la salud pública; su prevalencia aumentó a más del doble en las mujeres y más del triple en los hombres en las últimas cuatro décadas.4

Varios metanálisis apoyan el vínculo entre obesidad y cáncer, pero hay considerable heterogeneidad entre los estudios.6 Las asociaciones publicadas pueden ser causales, pero quizás también sean defectuosas, ya que sesgos inherentes a los estudios, como factores de confusión residuales y la publicación selectiva de resultados positivos pueden exagerar el efecto de la obesidad sobre el cáncer.7-10

A fin de resumir y evaluar la evidencia existente y valorar su calidad, los autores efectuaron un repaso general de las revisiones sistemáticas y los metanálisis que investigaron la asociación entre índices de obesidad y riesgo de enfermar o morir por cáncer.

► Métodos

Se efectuaron búsquedas en PubMed, Embase y Cochrane Database of Systematic Reviews de revisiones sistemáticas o metanálisis que investigaron la asociación entre índices de obesidad y riesgo de contraer cáncer o de morir por el mismo mediante un algoritmo de búsqueda predefinido. Los índices de obesidad fueron el índice de masa corporal (IMC), la circunferencia de la cintura, la circunferencia de la cadera, el índice cintura/cadera, el peso, el aumento de peso, y el descenso de peso debido a la cirugía bariátrica. También se buscaron manualmente las referencias de las revisiones sistemáticas y metanálisis y las actas de conferencias importantes que se podrían haber pasado por alto en la búsqueda electrónica.

 Analisis de los datos

 Estimación del resumen de los efectos—Para cada exposición y par de resultados and outcome pair, se calculó el resumen del efecto y el intervalo de confianza del 95% mediante métodos fijos y de efectos aleatorios.19

♦ Evaluación de la heterogeneidad—La heterogeneidad entre los estudios se evaluó  con la prueba de la Q de Cochran 20 y la estadística I2 .21 Las grandes contradicciones podrían reflejar heterogeneidad genuina entre los estudios o bien sesgos. Para evaluar la incertidumbre sobre las estimaciones de heterogeneidad, se calcularon los intervalos de confianza del 95%.22

♦ Estimación de los intervalos de predicción—Para explicar mejor la heterogeneidad entre los estudios se calcularon los intervalos de predicción del 95% para el resumen de las estimaciones de efectos aleatorios, que representan la gama de las estimaciones del efecto de los estudios a futuro.23

Evaluación de los efectos de estudios pequeños—Se investigó si los estudios pequeños produjeron estimaciones de mayor riesgo que los estudios más grandes, lo que indica sesgo de publicación, verdadera heterogeneidad o probabilidad.11 24

♦ Evaluación de la sobresignificación—Se evaluó el sesgo de sobresignificación examinando si el número de estudios observado con resultados nominalmente estadísticamente significativos (estudios “positivos”, P<0,05) en la literatura médica publicada fue diferente del número esperado de estudios con resultados estadísticamente significativos.25  La sobresignificación para cada metanálisis se determinó como ≤ 0,10.25

♦ Límites de credibilidad—Se emplearon los límites de credibilidad, una herramienta de análisis de la sensibilidad, para dar cuenta de las posibles limitaciones metodológicas de los estudios de observación que podrían conducir a la falsa precisión de las estimaciones de efectos combinados.29 La principal hipótesis de este método es que todo estudio de observación tiene una probabilidad (del inglés credibility ceiling, es decir límite de credibilidad) de que el verdadero tamaño del efecto sea en una dirección diferente de la sugerida por la estimación puntual. El tamaño del efecto conjunto y la heterogeneidad entre los estudios se reestimaron empelando una amplia gama de valores límite de credibilidad.

Clasificación de la evidencia

Las asociaciones entre las mediciones de la obesidad y el cáncer se clasificaron en sólidas, muy sugestivas, sugestivas o débiles, según la fuerza y la validez de la evidencia,13 15 18 tras aplicar criterios que incluyeron, entre otros, la significación estadística de la suma de los efectos aleatorios y el estudio más importante de un metanálisis, la heterogeneidad entre los estudios y los intervalos de predicción del 95%.

► Resultados

Se hallaron 49 trabajos aptos que incluyeron un total de 204 metanálisis. De estos, 177 metanálisis tuvieron por lo menos 1000 casos de cáncer.

Los 204 metanálisis incluyeron asociaciones entre siete índices de obesidad (el IMC, la circunferencia de la cintura, la circunferencia de la cadera, el índice cintura/cadera, el peso, el aumento de peso, el descenso de peso debido a la cirugía) y la incidencia (= 196) o la mortalidad (= 8) por cáncer en 36 localizaciones anatómicas y por subtipos.

Un total de 194 metanálisis incluyó estudios de cohortes. De estos, 95 emplearon una escala continua para medir la obesidad (por ejemplo, índice de masa corporal en adultos de alrededor de 20 años por 5 kg/m2, circunferencia de la cintura por 10 cm, circunferencia de la cadera por 10 cm, índice cintura/cadera por 0,1, peso por 5 kg y aumento de peso por 1 kg o 5 kg). Estos 95 metanálisis estudiaron 28 localizaciones o subtipos diferentes de cáncer, siendo el índice de masa corporal el parámetro investigado con más frecuencia (= 57 metanálisis).

De esos 35 metanálisis, 31 hallaron que el aumento del índice de masa corporal se asoció con mayor riesgo de cáncer en los casos de cáncer esofágico, mieloma múltiple y cáncer de colon, recto, hígado, vías biliares (cáncer de vesícula, conductos biliares extrahepáticos y ampolla de Vater), páncreas, cáncer de mama y de endometrio en mujeres posmenopáusicas y cáncer de riñón. Cuatro de los 35 metanálisis indicaron una asociación inversa para el cáncer esofágico de células escamosas y el cáncer de pulmón.

El estudio más grande de cada metanálisis mostró una asociación nominalmente estadísticamente significativa en 65 metanálisis (68%), y los riesgos relativos de los estudios más grandes fueron más conservadores que el resumen de los efectos aleatorios en 53 (56%) metanálisis.

El resumen de las estimaciones fue similar entre hombres y mujeres para ocho de las 11 neoplasias malignas (adenocarcinoma esofágico, carcinoma esofágico de células escamosas, mieloma múltiple, leucemia y cáncer gástrico, pulmonar, renal y tiroideo.

Sin embargo, la incidencia de cáncer de colon y rectal fue mayor por cada 5 kg/m2 de aumento del IMC en los hombres (riesgo relativo 1,30, intervalo de confianza del 95% 1,25 – 1,35) y 1,09 (1,06 – 1,13), respectivamente) que en las mujeres (1,12 (1,06 – 1,17) y 1,02 (0,99 – 1,05), respectivamente). Sucedió lo mismo con los índices de obesidad. Además, el IMC se asoció con aumento del riesgo de melanoma en los hombres, pero no en las mujeres.

⇒ Heterogeneidad entre los estudios

En total, 20 metanálisis (21%) mostraron heterogeneidad considerable y 15 metanálisis (16%) mostraron heterogeneidad notable para algunos índices de obesidad y varias neoplasias malignas (carcinoma esofágico de células escamosas; cáncer de colon, hígado, pulmón, endometrio, próstata, tiroides; melanoma y leucemia).

⇒ Efectos de estudios pequeños

Trece metanálisis mostraron evidencia que indicaba efectos de los estudios pequeños, pero solo siete incluyeron 10 o más estudios y por lo tanto tuvieron suficiente poder estadístico para que la prueba de Egger identificara adecuadamente la presencia de efectos de los estudios pequeños (cáncer de colon, pulmón, ovario y cáncer de próstata avanzado.

⇒ Sobresignificación

De los metanálisis, 19 tuvieron evidencia de sesgo de sobresignificación para algunos índices de obesidad empleando la estimación del estudio más grande como el tamaño del efecto creíble (cáncer de colon, recto, hígado, páncreas, endometrio, ovario, cáncer de próstata avanzado y cáncer renal). El empleo de estimaciones del resumen de los efectos fijos o aleatorios como tamaños del efecto creíbles dio resultados similares.

⇒ Límites de credibilidad

El límite de credibilidad del 0% corresponde al cálculo del modelo de efectos aleatorios. De los 95 metanálisis, 72 (76%) mantuvieron significación estadística nominal con un límite de credibilidad del 5%. Cincuenta, (53%), 33 (35%) y 19 (20%) metanálisis continuaron estadísticamente significativos con límites del 10%, 15% y 20%, respectivamente.

La heterogeneidad entre los estudios disminuyó gradualmente al aumentar los límites. Con un límite del 10%, ningún metanálisis de estudios de cohortes con exposición continua produjo una estimación I2 mayor que el 50%.

► Clasificación de la evidencia

Los autores exploraron si las asociaciones publicadas entre ser obeso y contraer cáncer o morir por este estaban respaldadas por evidencia sólida, muy sugestiva, sugestiva, o débil. Se halló que el 77% de los 95 metanálisis tenían como mínimo evidencia leve.

Solo el 13% de los metanálisis (12 de 95) estaban respaldados por evidencia sólida. Estos metanálisis resumieron los datos sobre el IMC (n=10), el índice cintura/cadera (= 1) y el aumento de peso (= 1). El aumento del IMC se asoció con mayor riesgo de sufrir adenocarcinoma esofágico; cáncer de colon y recto en los hombres; cáncer de las vías biliares y pancreático; cáncer de endometrio en mujeres premenopáusicas, cáncer de riñón y mieloma múltiple.

El aumento de peso y el índice de circunferencia cintura/cadera se asociaron con mayores riesgos de cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas que nunca habían recibido TRH y con cáncer de endometrio, respectivamente. El aumento del riesgo de sufrir cáncer por cada aumento de 5 kg/m2 del IMC fue desde el 9% para el cáncer colorrectal en los hombres al 56% para el cáncer de las vías biliares.

El riesgo de cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas que nunca habían recibido tratamiento de reemplazo hormonal (TRH) aumentó el 11% por cada 5 kg de aumento de peso y el riesgo de cáncer de endometrio aumentó el 21% por cada aumento de 0,1 del índice cintura/cadera.

Diecisiete metanálisis (18%) estaban respaldados por evidencia muy sugestiva y se hallaron asociaciones positivas para el cáncer de colon (con el IMC y la circunferencia de la cintura), de hígado (con el IMC), de mama en mujeres posmenopáusicas (con el IMC), de endometrio (con el IMC en adultos y alrededor de los 20 años, con la circunferencia de la cintura, el peso y el aumento de peso), de endometrio, tipo I y tipo II posmenopáusico y de riñón (ambos con el IMC).

Se haIlaron asociaciones inversas para el IMC en adultos con carcinoma esofágico de células escamosas (total y en mujeres) y el cáncer de pulmón (total y en hombres). Veinticuatro metanálisis (25%) fueron respaldados por evidencia que sugería una asociación y 19 metanálisis (20%) por evidencia leve.

La evidencia se clasificó de la misma manera en los 194 metanálisis de estudios de cohortes que evaluaron las mediciones continuas y categóricas de la obesidad. Otras cinco asociaciones fueron respaldadas por evidencia sólida: el aumento de peso por la incidencia de cáncer colorectal, el IMC por la incidencia de cáncer de vías biliares, del cardias gástrico y del ovario y de mortalidad por mieloma múltiple.

Cuando se evaluaron los estudios de cohortes y los estudios de casos y controles se hallaron otras dos asociaciones respaldadas por evidencia sólida: el IMC y el riesgo de melanoma y meningioma, ambas consideradas asociaciones débiles cuando se evaluaron solo los estudios de cohortes. La sólida evidencia de una asociación entre el IMC y la incidencia de cáncer de las vías biliares bajó su clasificación a evidencia sugestiva cuando se evaluaron los estudios de casos y controles y los de cohortes.

► Discusión

Se analizaron 204 metanálisis a fin de evaluar la evidencia actual de asociaciones entre siete índices de obesidad y el riesgo de sufrir o morir por 36 tumores malignos primarios y sus subtipos. Doce asociaciones, surgidas de estudios de cohortes con el empleo de mediciones continuas de obesidad, fueron respaldadas por evidencia sólida.

Estas asociaciones fueron principalmente entre el IMC y cáncer de los órganos digestivos (adenocarcinoma esofágico y cáncer del colon y el recto (solo en hombres), las vías biliares y el páncreas, cáncer relacionado con hormonas (como el cáncer de mama posmenopáusico en mujeres que nunca habían recibido TRH) el cáncer de endometrio premenopáusico y todos los tumores malignos endometriales, el cáncer renal y el mieloma múltiple.

Otras cinco asociaciones fueron respaldadas por evidencia sólida cuando se emplearon mediciones categóricas de obesidad: el aumento de peso con el riesgo de cáncer colorrectal y el IMC con el riesgo de cáncer de vesícula, cardias gástrico y ovárico y mortalidad por mieloma múltiple.

El efecto de la obesidad sobre la incidencia y la mortalidad por cáncer es bien conocido 6 62 84 y fue evidente en esta revisión general, ya que aproximadamente el 77% de los metanálisis incluidos informaron un resumen de la estimación de efectos aleatorios nominalmente estadísticamente significativo. Aunque las asociaciones informadas son exactas y pueden ser causales, el riesgo de informar, seleccionar y otros sesgos inherentes pueden sobrestimar las asociaciones sugeridas, como se señala en otras revisiones generales publicadas recientemente sobre epidemiología del cáncer. 11 13 27

Se observó gran heterogeneidad (I2 ≥50%) en el 37% de los metanálisis. Algunos evidenciaron efectos de los estudios pequeños o exceso de sesgos de significación. La mayoría de los metanálisis (53%) conservaron su significación estadística con un límite de credibilidad del 10%, pero solo uno de cada cinco conservó significación con un límite del 20%, lo que indica que muchas asociaciones entre obesidad y cáncer aún son inciertas.

► Comparación con otros estudios

Este artículo acuerda con los análisis sistemáticos de la literatura médica efectuados por el World Cancer Research Fund (WCRF) y la International Agency for Research on Cancer(IARC).6 84 85 El WCRF enumera siete tumores malignos donde la evidencia respalda una relación causal convincente con la obesidad (adenocarcinoma esofágico y cáncer del páncreas, colon y recto, mama en mujeres posmenopáusicas, endometrio, riñón e hígado).

Los autores también hallaron evidencia sólida de que la obesidad aumenta el riesgo de sufrir estos tumores, excepto el cáncer de hígado, donde la evidencia se consideró muy sugestiva debido a los efectos de estudios pequeños, el sesgo de sobresignificación y la heterogeneidad considerable entre los estudios.

La obesidad central, vinculada con la hiperinsulinemia y la diabetes tipo 2, es importante en el desarrollo de esta enfermedad

La asociación entre obesidad y otros cinco tumores malignos (de vesícula, cardias gástrico, ovario, próstata y mama en mujeres premenopáusicas) se clasificó como probablemente causal según el WCRF y recibió una clasificación más baja en el análisis principal de este artículo empleando solo mediciones continuas de la obesidad. 

La IARC hallo evidencia suficiente para apoyar la asociación entre el exceso de grasa corporal y 13 de 24 localizaciones del cáncer (adenocarcinoma de esófago, cardias gástrico, colon y recto, hígado, vesícula, páncreas, mama en mujeres posmenopáusicas, endometrio, ovario, riñón, meningioma, tiroides y mieloma múltiple).84

Los resultados de este trabajo son similares a los del informe de IARC para la mayoría de los tumores malignos, excepto el cáncer de cardias gástrico, hígado, ovario, tiroides y el meningioma. Estos tumores recibieron la clasificación de evidencia menos sólida en el análisis de los autores, debido al escaso número de casos, a gran heterogeneidad entre los estudios o evidencia de efectos de estudios pequeños y sesgo sobresignificación.

Sin embargo, las asociaciones entre obesidad y riesgo de cáncer del cardias gástrico y de ovario se consideraron respaldados por evidencia sólida cuando se evaluaron las mediciones categóricas de obesidad. La evidencia de una asociación entre obesidad y riesgo de meningioma se consideró sólida cuando se incluyeron estudios de casos y controles en la evaluación.

Existen varios métodos para clasificar la evidencia, pero son contradictorios 86.Los autores de este artículo evaluaron la solidez de la evidencia mediante pruebas de sensibilidad y pruebas estadísticas.

La mayoría de las asociaciones entre índices de obesidad y cáncer de endometrio fueron respaldadas por evidencia sólida o muy sugestiva. En especial, la asociación entre el índice cintura/cadera y el riesgo de cáncer de endometrio fue respaldada por evidencia sólida, que indica que la obesidad central, vinculada con la hiperinsulinemia y la diabetes tipo 2, es importante en el desarrollo de esta enfermedad.

Evidencia sólida también respaldó la asociación entre el IMC y el cáncer de endometrio premenopáusico. Las asociaciones entre el IMC en adultos o alrededor de los 20 años, la circunferencia de la cintura, el peso y el aumento de peso y el cáncer de endometrio y entre el IMC y el cáncer endometrial postmenopáusico tipo l y II fueron muy sugestivas debido a considerable heterogeneidad entre los estudios  y posibilidad de sesgo por sobresignificación.

Estos resultados coincidieron con los de WCRF e IARC.84 87 También se halló que las asociaciones entre el IMC o el aumento de peso y el cáncer endometrial posmenopáusico fueron estadísticamente significativamente más fuertes en quienes nunca recibieron TRH en relación con aquellas que sí lo recibieron, pero los estudios son pocos, de modo que la evidencia fue débil.

El WCRF halló que las asociaciones entre la circunferencia de cintura o la relación cintura/cadera y el cáncer endometrial total fueron probablemente causales, 87 lo que concuerda con los datos de este artículo. Los autores hallaron sólida evidencia para respaldar la asociación entre aumento de peso en adultas y cáncer de mama posmenopáusico en mujeres que nunca recibieron TRH, con el 11% de mayor riesgo por cada 5 kg de aumento de peso.

Hallaron evidencia muy sugestiva para respaldar la asociación positiva del IMC con el cáncer de mama posmenopáusico, independientemente del TRH. La evidencia de asociación entre los índices de obesidad y el cáncer de mama premenopáusico fue más débil y solo alcanzó fue sugestiva para la asociación inversa con el IMC en un metanálisis de 20 estudios de cohortes.

Estos resultados en su mayor parte concuerdan con los datos de WCRF e IARC de una asociación positiva causal convincente entre obesidad y cáncer de mama posmenopáusico 84 91 y una probable asociación inversa causal para la enfermedad premenopáusica.91 Dos estudios recientes de aleatorización mendeliana hallaron que un IMC mayor en adultos se asoció con menor riesgo de cáncer de mama posmenopáusico, contradiciendo la evidencia epidemiológica.92 93

Esto quizás se deba a que el puntaje de riesgo genético para el IMC en adultos es un determinante más sólido del IMC temprano en relación con el IMC más adelante; estudios epidemiológicos hallaron asociaciones inversas entre el IMC en la infancia y el cáncer de mama pre y posmenopáusico.94 95

La asociación positiva entre el IMC en adultos y el cáncer de mama posmenopáusico hallada en estudios epidemiológicos puede ser causada por aumento de peso en la adultez. Cierta evidencia muestra que estas asociaciones pueden diferir según la condición de los receptores de estrógenos y progesterona del tumor 97 .

El riesgo de cáncer de colon aumenta un 30% en hombres y un 12% en mujeres por cada aumento de 5 kg/m del IMC

La asociación entre el IMC y el cáncer de colon fue avalada por evidencia sólida en hombres y evidencia sugestiva en mujeres. La investigación mostró que el riesgo de cáncer de colon aumenta un 30% en hombres y un 12% en mujeres por cada aumento de 5 kg/m del IMC. La asociación entre IMC y cáncer rectal en hombres fue avalada por evidencia sólida, pero con un resumen del riesgo relativo considerablemente menor que para el cáncer de colon (1,09 1,30).

No se encontró asociación entre el IMC y el cáncer rectal en mujeres. La vía de señales de la insulina es un mecanismo posible que subyace a la asociación entre obesidad y cáncer colorrectal en hombres. 98  El aumento de la insulinemia inducido por la obesidad es mayor en hombres que en mujeres 99 y los hombres son más proclives que las mujeres al aumento de la grasa abdominal.100 Además, los estrógenos endógenos y exógenos se asociaron con efectos protectores contra el cáncer colorrectal en mujeres.101 102

Los autores hallaron que el aumento del IMC se asoció con mayor riesgo de adenocarcinoma esofágico, con sólida evidencia que respalda este dato. También hallaron una asociación inversa para el carcinoma esofágico de células escamosas que fue respaldada por evidencia muy sugestiva debida a considerable heterogeneidad entre los estudios. Datos similares fueron hallados por WCRF e IARC, que llegaron a la conclusión de que la obesidad aumenta el riesgo de adenocarcinoma esofágico.84 104

Se halló asimismo una asociación entre el IMC y el cáncer pulmonar, respaldada por evidencia muy sugestiva, pero con considerable heterogeneidad entre los estudios y evidencia de efectos de pequeños estudios.

Estudios prospectivos a futuro deberán evaluar las asociaciones según la presencia o no de tabaquismo en los diferentes subtipos de cáncer de pulmón. Asimismo, los autores hallaron que las asociaciones entre IMC y mieloma múltiple y tumores malignos de vías biliares, páncreas y riñón estaban respaldadas por evidencia sólida. Las clasificaciones de WCRF e IARC fueron similares, excepto que WCRF no estudió el mieloma múltiple.84 85

► Conclusión

En este artículo los autores hallaron evidencia sólida que respalda la asociación positiva entre la obesidad y 11 de las 36 localizaciones y subtipos de cáncer  que examinaron, que comprendió predominantemente los tumores malignos de los órganos digestivos y los relacionados con las hormonas en mujeres. Aún queda mucha incertidumbre para los demás tumores malignos.

Para poder tener conclusiones más firmes se necesitan estudios prospectivos y grandes consorcios XXX con mejor evaluación de la naturaleza cambiante de la grasa corporal y con informes completos estandarizados de los análisis. A medida que la obesidad se convierte en uno de los más grandes problemas de salud pública en todo el mundo, la solidez de las asociaciones entre obesidad y cáncer permitirá detectar con mayor precisión las personas de alto riesgo, en quienes se podrían poner en práctica estrategias personalizadas de prevención primaria y secundaria.

Referencias bilibiográficas

  • 1 Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C, Parkin DM. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008. Int J Cancer 2010;127:2893-917. doi:10.1002/ijc.25516.
  • 2 Dixon JB. The effect of obesity on health outcomes. Mol Cell Endocrinol 2010; 316:104-8. doi:10.1016/j.mce.2009.07.008.
  • 3 Stevens GA, Singh GM, Lu Y, et al. Global Burden of Metabolic Risk Factors of Chronic Diseases Collaborating Group (Body Mass Index). National, regional, and global trends in adult overweight and obesity prevalences. Popul Health Metr 2012; 10:22.
  • doi:10.1186/1478-7954-10-22.
  • 4 NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC). Trends in adult body-mass index in 200 countries from 1975 to 2014: a pooled analysis of 1698 population-based measurement studies with 19・2 million participants. Lancet 2016; 387:1377-96.
  • 5 Ng M, Fleming T, Robinson M, et al. Global, regional, and national prevalence of overweight and obesity in children and adults during 1980-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet 2014; 384:766-81. doi:10.1016/
  • S0140-6736(14)60460-8.
  • 6 Marmot M, Atinmo T, Byers T, et al. Food, nutrition, physical activity, and the prevention of cancer: a global perspective.World Cancer Research Fund/ American Institute for Cancer Research, 2007.
  • 7 Ioannidis JP. Why most discovered true associations are inflated. Epidemiology 2008;19:640-8. doi:10.1097/EDE.0b013e31818131e7.
  • 8 Ioannidis JP. Why most published research findings are false. PLoS Med 2005;2:e124. doi:10.1371/journal.pmed.0020124.
  • 9 Dwan K, Gamble C, Williamson PR, Kirkham JJ, Reporting Bias G. Reporting Bias Group. Systematic review of the empirical evidence of study publication bias and outcome reporting bias - an updated review. PLoS One 2013;8:e66844. doi:10.1371/journal.
  • pone.0066844.
  • 10 Boffetta P, McLaughlin JK, La Vecchia C, Tarone RE, Lipworth L, Blot WJ. False-positive results in cancer epidemiology: a plea for epistemological modesty. J Natl Cancer Inst 2008;100:988-95. doi:10.1093/jnci/djn191.
  • 11 Tsilidis KK, Kasimis JC, Lopez DS, Ntzani EE, Ioannidis JP. Type 2 diabetes and cancer: umbrella review of meta-analyses of observational studies. BMJ 2015; 350:g7607. doi:10.1136/bmj.g7607.
  • 12 Ioannidis JP. Integration of evidence from multiple meta-analyses: a primer on umbrella reviews, treatment networks and multiple treatments meta-analyses. CMAJ 2009; 181:488-93. doi:10.1503/cmaj.081086.
  • 13 Markozannes G, Tzoulaki I, Karli D, et al. Diet, body size, physical activity and risk of prostate cancer: An umbrella review of the evidence. Eur J Cancer 2016; 69:61-9. doi:10.1016/j.ejca.2016.09.026.
  • 14 Belbasis L, Savvidou MD, Kanu C, Evangelou E, Tzoulaki I. Birth weight in relation to health and disease in later life: an umbrella review of systematic reviews and meta-analyses. BMC Med 2016; 14:147. doi:10.1186/s12916-016-0692-5.
  • 15 Bellou V, Belbasis L, Tzoulaki I, Evangelou E, Ioannidis JP. Environmental risk factors and Parkinson’s disease: An umbrella review of meta-analyses. Parkinsonism Relat Disord 2016; 23:1-9. doi:10.1016/j.parkreldis.2015.12.008.
  • 16 Belbasis L, Bellou V, Evangelou E, Ioannidis JP, Tzoulaki I. Environmental risk factors and multiple sclerosis: an umbrella review of systematic reviews and meta-analyses. Lancet Neurol 2015; 14:263-73. doi:10.1016/S1474-4422(14)70267-4.
  • 17 Theodoratou E, Tzoulaki I, Zgaga L, Ioannidis JP. Vitamin D and multiple health outcomes: umbrella review of systematic reviews and meta-analyses of observational studies and randomised trials. BMJ 2014;348:g2035. doi:10.1136/bmj.g2035.
  • 18 Bellou V, Belbasis L, Tzoulaki I, Middleton LT, Ioannidis JP, Evangelou E. Systematic evaluation of the associations between environmental risk factors and dementia: An umbrella review of systematic reviews and meta-analyses. Alzheimers Dement 2016; S1552-5260(16)32853-9.
  • 19 DerSimonian R, Laird N. Meta-analysis in clinical trials. Control Clin Trials 1986;7:177-88. doi:10.1016/0197-2456(86)90046-2.
  • 20 Cochran WG. The combination of estimates from different experiments. Biometrics 1954; 10:101-29doi:10.2307/3001666.
  • 21 Higgins JP, Thompson SG, Deeks JJ, Altman DG. Measuring inconsistency in meta-analyses. BMJ 2003; 327:557-60. doi:10.1136/bmj.327.7414.557.
  • 22 Ioannidis JP, Patsopoulos NA, Evangelou E. Uncertainty in heterogeneity estimates in meta-analyses. BMJ 2007; 335:914-6. doi:10.1136/bmj.39343.408449.80.
  • 23 Riley RD, Higgins JP, Deeks JJ. Interpretation of random effects meta-analyses. BMJ 2011; 342:d549. doi:10.1136/bmj.d549.
  • 24 Sterne JA, Sutton AJ, Ioannidis JP, et al. Recommendations for examining and interpreting funnel plot asymmetry in meta-analyses of randomised controlled trials. BMJ 2011; 343:d4002. doi:10.1136/bmj.d4002.
  • 25 Ioannidis JP, Trikalinos TA. An exploratory test for an excess of significant findings. Clin Trials 2007;4: 245-53. doi:10.1177/1740774507079441.
  • 26 Tsilidis KK, Panagiotou OA, Sena ES, et al. Evaluation of excess significance bias in animal studies of neurological diseases. PLoS Biol 2013;11:e1001609. doi:10.1371/journal.pbio.1001609.
  • 27 Tsilidis KK, Papatheodorou SI, Evangelou E, Ioannidis JP. Evaluation of excess statistical significance in meta-analyses of 98 biomarker associations with cancer risk. J Natl Cancer Inst 2012; 104:1867-78. doi:10.1093/jnci/djs437.
  • 28 Ioannidis JPA. Clarifications on the application and interpretation of the test for excess significance and its extensions. J Math Psychol 2013;57:184-7doi:10.1016/j.jmp.2013.03.002.
  • 29 Salanti G, Ioannidis JP. Synthesis of observational studies should consider credibility ceilings. J Clin Epidemiol 2009; 62:115-22.doi:10.1016/j.jclinepi.2008.05.014.
  • 30 Papatheodorou SI, Tsilidis KK, Evangelou E, Ioannidis JP. Application of credibility ceilings probes the robustness of meta-analyses of biomarkers and cancer risk. J Clin Epidemiol 2015; 68:163-74. doi:10.1016/j.jclinepi.2014.09.004.
  • 31 Ioannidis JP, Tarone R, McLaughlin JK. The false-positive to false-negative ratio in epidemiologic studies. Epidemiology 2011; 22:450-6. doi:10.1097/EDE.0b013e31821b506e.
  • 32 Sterne JA, Davey Smith G. Sifting the evidence-what’s wrong with significance tests?BMJ 2001;322:226-31. doi:10.1136/bmj.322.7280.226.
  • 33 Johnson VE. Revised standards for statistical evidence. Proc Natl Acad Sci U S A 2013; 110:19313-7. doi:10.1073/pnas.1313476110.
  • 34 StataCorp. Stata Statistical Software: Release 13.StataCorp LP, 2013.
  • 35 Alsamarrai A, Das SL, Windsor JA, Petrov MS. Factors that affect risk for pancreatic disease in the general population: a systematic review and meta-analysis of prospective cohort studies. Clin Gastroenterol Hepatol 2014;12:1635-44.e5, quiz e103. doi:10.1016/j.cgh.2014.01.038.
  • 36 Amadou A, Ferrari P, Muwonge R, et al. Overweight, obesity and risk of premenopausal breast cancer according to ethnicity: a systematic review and dose-response meta-analysis. Obes Rev 2013; 14:665-78. doi:10.1111/obr.12028.
  • 37 Aune D, Greenwood DC, Chan DS, et al. Body mass index, abdominal fatness and pancreatic cancer risk: a systematic review and non-linear dose-response meta-analysis of prospective studies. Ann Oncol 2012;23:843-52. doi:10.1093/annonc/mdr398.
  • 38 Aune D, Navarro Rosenblatt DA, Chan DS, et al. Anthropometric factors and ovarian cancer risk: a systematic review and nonlinear dose-response meta-analysis of prospective studies. Int J Cancer 2015;136:1888-98. doi:10.1002/ijc.29207.
  • 39 Aune D, Navarro Rosenblatt DA, Chan DS, et al. Anthropometric factors and endometrial cancer risk: a systematic review and dose-response meta-analysis of prospective studies. Ann Oncol 2015;26:1635-48. doi:10.1093/annonc/mdv142.
  • 40 Cao Y, Ma J. Body mass index, prostate cancer-specific mortality, and biochemical recurrence: a systematic review and meta-analysis. Cancer Prev Res (Phila) 2011;4:486-501. doi:10.1158/1940-6207. CAPR-10-0229.
  • 41 Casagrande DS, Rosa DD, Umpierre D, Sarmento RA, Rodrigues CG, Schaan BD. Incidence of cancer following bariatric surgery: systematic review and meta-analysis. Obes Surg 2014; 24:1499-509. doi:10.1007/s11695-014-1276-0.
  • 42 Castillo JJ, Ingham RR, Reagan JL, Furman M, Dalia S, Mitri J. Obesity is associated with increased relative risk of diffuse large B-cell lymphoma: a meta-analysis of observational studies. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2014;14:122-30. doi:10.1016/j.clml.2013.10.005.
  • 43 Castillo JJ, Reagan JL, Ingham RR, et al. Obesity but not overweight increases the incidence and mortality of leukemia in adults: a meta-analysis of prospective cohort studies. Leuk Res 2012;36:868- 75. doi:10.1016/j.leukres.2011.12.020.
  • 44 Chen Y, Wang X, Wang J, Yan Z, Luo J. Excess body weight and the risk of primary liver cancer: an updated meta-analysis of prospective studies. Eur J Cancer 2012;48:2137-45. doi:10.1016/j.ejca.2012.02.063.
  • 45 Connolly BS, Barnett C, Vogt KN, Li T, Stone J, Boyd NF. A meta-analysis of published literature on waist-to-hip ratio and risk of breast cancer. Nutr Cancer 2002;44:127-38. doi:10.1207/S15327914NC4402_02.
  • 46 Discacciati A, Orsini N, Wolk A. Body mass index and incidence of localized and advanced prostate cancer--a dose-response meta-analysis of prospective studies. Ann Oncol 2012; 23:1665-71. doi:10.1093/annonc/mdr603.
  • 47 Harriss DJ, Atkinson G, George K, et al. C-CLEAR group. Lifestyle factors and colorectal cancer risk (1): systematic review and meta-analysis of associations with body mass index. Colorectal Dis 2009; 11:547-63. doi:10.1111/j.1463-1318.2009.01766.x.
  • 48 Harvie M, Hooper L, Howell AH. Central obesity and breast cancer risk: a systematic review. Obes Rev 2003;4:157-73. doi:10.1046/j.1467-789X.2003.00108.x.
  • 49 Keum N, Greenwood DC, Lee DH, et al. Adult weight gain and adiposity-related cancers: a dose-response meta-analysis of prospective observational studies. J Natl Cancer Inst 2015;107doi:10.1093/jnci/djv088.
  • 50 Larsson SC, Wolk A. Obesity and colon and rectal cancer risk: a meta-analysis of prospective studies. Am J Clin Nutr 2007; 86:556-65.
  • 51 Larsson SC, Wolk A. Obesity and risk of non-Hodgkin’s lymphoma: a meta-analysis. Int J Cancer 2007; 121:1564-70. doi:10.1002/ijc.22762.
  • 52 Larsson SC, Wolk A. Obesity and the risk of gallbladder cancer: a meta-analysis. Br J Cancer 2007;96:1457-61.
  • 53 Larsson SC, Wolk A. Body mass index and risk of non-Hodgkin’s and Hodgkin’s lymphoma: a meta-analysis of prospective studies. Eur J Cancer 2011;47:2422-30. doi:10.1016/j.ejca.2011.06.029.
  • 54 Li JS, Han TJ, Jing N, et al. Obesity and the risk of cholangiocarcinoma: a meta-analysis. Tumour Biol 2014; 35:6831-8. doi:10.1007/s13277-014-1939-4.
  • 55 Lin XJ, Wang CP, Liu XD, et al. Body mass index and risk of gastric cancer: a meta-analysis. Jpn J Clin Oncol 2014; 44:783-91.doi:10.1093/jjco/hyu082.
  • 56 Ma J, Huang M, Wang L, Ye W, Tong Y, Wang H. Obesity and risk of thyroid cancer: evidence from a meta-analysis of 21 observational studies. Med Sci Monit 2015; 21:283-91. doi:10.12659/MSM.892035.
  • 57 Ma Y, Yang Y, Wang F, et al. Obesity and risk of colorectal cancer: a systematic review of prospective studies. PLoS One 2013;8:e53916. doi:10.1371/journal.pone.0053916.
  • 58 MacInnis RJ, English DR. Body size and composition and prostate cancer risk: systematic review and meta-regression analysis. Cancer Causes Control 2006;17:989-1003. doi:10.1007/s10552-006-0049-z.
  • 59 Moghaddam AA, Woodward M, Huxley R. Obesity and risk of colorectal cancer: a meta-analysis of 31 studies with 70,000 events. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2007;16:2533-47. doi:10.1158/1055-9965.EPI-07-0708.
  • 60 Park M, Song DY, Je Y, Lee JE. Body mass index and biliary tract disease: a systematic review and meta-analysis of prospective studies. Prev Med 2014; 65:13-22. doi:10.1016/j.ypmed.2014.03.027.
  • 61 Poorolajal J, Jenabi E. The association between BMI and cervical cancer risk: a meta-analysis. Eur J Cancer Prev 2016; 25:232-8. doi:10.1097/CEJ.0000000000000164.
  • 62 Renehan AG, Tyson M, Egger M, Heller RF, Zwahlen M. Body-mass index and incidence of cancer: a systematic review and meta-analysis of prospective observational studies. Lancet 2008; 371:569-78. doi:10.1016/S0140-6736(08)60269-X.
  • 63 Schlesinger S, Lieb W, Koch M, et al. Body weight gain and risk of colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Obes Rev 2015; 16:607-19. doi:10.1111/ obr.12286.
  • 64 Sergentanis TN, Antoniadis AG, Gogas HJ, et al. Obesity and risk of malignant melanoma: a meta-analysis of cohort and case-control studies. Eur J Cancer 2013; 49:642-57. doi:10.1016/j.ejca.2012.08.028.
  • 65 Shao C, Bai LP, Qi ZY, Hui GZ, Wang Z. Overweight, obesity and meningioma risk: a meta-analysis. PLoS One 2014; 9:e90167. doi:10.1371/journal.pone.0090167.
  • 66 Singh S, Sharma AN, Murad MH, et al. Central adiposity is associated with increased risk of esophageal inflammation, metaplasia, and adenocarcinoma: a systematic review and meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol 2013;11:1399-1412.e7. doi:10.1016/j.
  • cgh.2013.05.009.
  • 67 Sun JW, Zhao LG, Yang Y, Ma X, Wang YY, Xiang YB. Obesity and risk of bladder cancer: a dose-response meta-analysis of 15 cohort studies. PLoS One 2015; 10:e0119313. doi:10.1371/journal.pone.0119313.
  • 68 Suzuki R, Orsini N, Saji S, Key TJ, Wolk A. Body weight and incidence of breast cancer defined by estrogen and progesterone receptor status--a meta-analysis. Int J Cancer 2009; 124:698-712. doi:10.1002/ijc.23943.
  • 69 Upala S, Anawin S. Bariatric surgery and risk of postoperative endometrial cancer: a systematic review and meta-analysis. Surg Obes Relat Dis 2015;11:949-55. doi:10.1016/j.soard.2014.09.024.
  • 70 Wallin A, Larsson SC. Body mass index and risk of multiple myeloma: a meta-analysis of prospective studies. Eur J Cancer 2011; 47:1606-15. doi:10.1016/j.ejca.2011.01.020.
  • 71 Wang F, Xu Y. Body mass index and risk of renal cell cancer: a dose-response meta-analysis of published cohort studies. Int J Cancer 2014;135:1673-86. doi:10.1002/ijc.28813.
  • 72 Wang Y, Wang B, Shen F, Fan J, Cao H. Body mass index and risk of primary liver cancer: a meta-analysis of prospective studies. Oncologist 2012;17:1461-8. doi:10.1634/theoncologist.2012-0066.
  • 73 Yang XW, Li PZ, Zhu LY, Zhu S. Effects of bariatric surgery on incidence of obesity-related cancers: a meta-analysis. Med Sci Monit 2015;21:1350-7. doi:10.12659/MSM.893553.
  • 74 Yang Y, Dong J, Sun K, et al. Obesity and incidence of lung cancer: a meta-analysis. Int J Cancer 2013; 132:1162-9. doi:10.1002/ijc.27719.
  • 75 Zhang X, Zhou G, Sun B, et al. Impact of obesity upon prostate cancer-associated mortality: A meta-analysis of 17 cohort studies. Oncol Lett 2015; 9:1307-12.
  • 76 Zhang Y, Liu H, Yang S, Zhang J, Qian L, Chen X. Overweight, obesity and endometrial cancer risk: results from a systematic review and meta-analysis. Int J Biol Markers 2014; 29:e21-9. doi:10.5301/jbm.5000047.
  • 77 Poorolajal J, Jenabi E, Masoumi SZ. Body mass index effects on risk of ovarian cancer: a meta- analysis. Asian Pac J Cancer Prev 2014;15:7665-71. doi:10.7314/APJCP.2014.15.18.7665.
  • 78 Cheraghi Z, Poorolajal J, Hashem T, Esmailnasab N, Doosti Irani A. Effect of body mass index on breast cancer during premenopausal and postmenopausal periods: a meta-analysis. PLoS One 2012;7:e51446. doi:10.1371/journal.pone.0051446.
  • 79 Crosbie EJ, Zwahlen M, Kitchener HC, Egger M, Renehan AG. Body mass index, hormone replacement therapy, and endometrial cancer risk: a meta-analysis. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2010;19:3119-30. doi:10.1158/1055-9965.EPI-10-0832.
  • 80 Robsahm TE, Aagnes B, Hjartåker A, Langseth H, Bray FI, Larsen IK. Body mass index, physical activity, and colorectal cancer by anatomical subsites: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. Eur J Cancer Prev 2013;22:492-505. doi:10.1097/
  • CEJ.0b013e328360f434.
  • 81 Turati F, Tramacere I, La Vecchia C, Negri E. A meta-analysis of body mass index and esophageal and gastric cardia adenocarcinoma. Ann Oncol 2013;24:609-17. doi:10.1093/annonc/mds244.
  • 82 Larsson SC, Wolk A. Overweight and obesity and incidence of leukemia: a meta-analysis of cohort studies. Int J Cancer 2008;122:1418-21. doi:10.1002/ijc.23176.
  • 83 Pierobon M, Frankenfeld CL. Obesity as a risk factor for triple-negative breast cancers: a systematic review and meta-analysis. Breast Cancer Res Treat 2013; 137:307-14. doi:10.1007/s10549-012-2339-3.
  • 84 Lauby-Secretan B, Scoccianti C, Loomis D, Grosse Y, Bianchini F, Straif K. International Agency for Research on Cancer Handbook Working Group. Body Fatness and Cancer--Viewpoint of the IARC Working Group. N Engl J Med 2016;375:794-8. doi:10.1056/NEJMsr1606602.
  • 85 World Cancer Research Fund CUP. http://www.wcrf.org/int/ research-we-fund/continuous-update-project-cup.
  • 86 Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, et al. GRADE Working Group. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ 2008; 336:924-6. doi: 10.1136/bmj.39489.470347.AD.
  • 87 World Cancer Research Fund International/American Institute for Cancer Research Continuous Update Project Report. Diet, Nutrition, Physical Activity, and Endometrial Cancer. 2013; Available at: http:// www.wcrf.org/sites/default/files/Endometrial-Cancer-2013-Report.pdf.
  • 88 McCullough ML, Patel AV, Patel R, et al. Body mass and endometrial cancer risk by hormone replacement therapy and cancer subtype. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2008;17: 73-9. doi:10.1158/1055-9965.EPI-07-2567.
  • 89 Lahmann PH, Hoffmann K, Allen N, et al. Body size and breast cancer risk: findings from the European Prospective Investigation into Cancer And Nutrition (EPIC). Int J Cancer 2004; 111:762-71. doi:10.1002/ijc.20315.
  • 90 White KK, Park SY, Kolonel LN, Henderson BE, Wilkens LR. Body size and breast cancer risk: the Multiethnic Cohort. Int J Cancer 2012;131:E705-16. doi:10.1002/ijc.27373.
  • 91 World Cancer Research Fund International/American Institute for Cancer Research Continuous Update Project Report. Diet, Nutrition, Physical Activity, and Breast Cancer. 2010; Available at: http://www. wcrf.org/sites/default/files/Breast-Cancer-2010-Report.pdf.
  • 92 Gao C, Patel CJ, Michailidou K, et al. on behalf of: the Colorectal Transdisciplinary Study (CORECT); Discovery, Biology and Risk of Inherited Variants in Breast Cancer (DRIVE); Elucidating Loci Involved in Prostate Cancer Susceptibility (ELLIPSE); Follow-up of Ovarian Cancer Genetic Association and Interaction Studies (FOCI); and Transdisciplinary Research in Cancer of the Lung (TRICL). Mendelian randomization study of adiposity-related traits and risk of breast, ovarian, prostate, lung and colorectal cancer. Int J Epidemiol 2016;45:896-908. doi:10.1093/ije/dyw129.
  • 93 Guo Y, Warren Andersen S, Shu XO, et al. Genetically Predicted Body Mass Index and Breast Cancer Risk: Mendelian Randomization Analyses of Data from 145,000 Women of European Descent. PLoS Med 2016;13:e1002105. doi:10.1371/journal.pmed.1002105.
  • 94 Baer HJ, Tworoger SS, Hankinson SE, Willett WC. Body fatness at young ages and risk of breast cancer throughout life. Am J Epidemiol 2010;171:1183-94. doi:10.1093/aje/kwq045.
  • 95 Baer HJ, Colditz GA, Rosner B, et al. Body fatness during childhood and adolescence and incidence of breast cancer in premenopausal women: a prospective cohort study. Breast Cancer Res 2005;7:R314- 25. doi:10.1186/bcr998.
  • 96 Sandholt CH, Allin KH, Toft U, et al. The effect of GWAS identified BMI loci on changes in body weight among middle-aged Danes during a five-year period. Obesity (Silver Spring) 2014;22:901-8. doi:10.1002/oby.20540.
  • 97 Ritte R, Lukanova A, Berrino F, et al. Adiposity, hormone replacement therapy use and breast cancer risk by age and hormone receptor status: a large prospective cohort study. Breast Cancer Res 2012; 14:R76. doi: 10.1186/bcr3186.
  • 98 Renehan AG, Zwahlen M, Minder C, O’Dwyer ST, Shalet SM, Egger M. Insulin-like growth factor (IGF)-I, IGF binding protein-3, and cancer risk: systematic review and meta-regression analysis. Lancet 2004;363:1346-53. doi:10.1016/S0140-6736(04)16044-3.
  • 99 Kaaks R, Lukanova A, Kurzer MS. Obesity, endogenous hormones, and endometrial cancer risk: a synthetic review. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2002;11:1531-43.
  • 100 Geer EB, Shen W. Gender differences in insulin resistance, body composition, and energy balance. Gend Med 2009;6(Suppl 1):60-75. doi:10.1016/j.genm.2009.02.002.
  • 101 Murphy N, Strickler HD, Stanczyk FZ, et al. A Prospective Evaluation of Endogenous Sex Hormone Levels and Colorectal Cancer Risk in Postmenopausal Women. J Natl Cancer Inst 2015; 107:djv210. doi:10.1093/jnci/djv210.
  • 102 Chlebowski RT, Wactawski-Wende J, Ritenbaugh C, et al. Women’s Health Initiative Investigators. Estrogen plus progestin and colorectal cancer in postmenopausal women. N Engl J Med 2004; 350:991-1004. doi:10.1056/NEJMoa032071.
  • 103 Thrift AP, Gong J, Peters U, et al. Mendelian Randomization Study of Body Mass Index and Colorectal Cancer Risk. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2015;24: 1024-31. doi:10.1158/1055-9965.EPI-14-1309.
  • 104 World Cancer Research Fund International/American Institute for Cancer Research CUPR. Diet, Nutrition, Physical Activity, and Oesophageal Cancer. 2016; Available at: http://www.wcrf.org/sites/ default/files/Oesophageal-Cancer-2016-Report.pdf.
  • 105 Thrift AP, Shaheen NJ, Gammon MD, et al. Obesity and risk of esophageal adenocarcinoma and Barrett’s esophagus: a Mendelian randomization study. J Natl Cancer Inst 2014;106:dju252. doi:10.1093/jnci/dju252.
  • 106 Freedman ND, Abnet CC, Leitzmann MF, et al. A prospective study of tobacco, alcohol, and the risk of esophageal and gastric cancer subtypes. Am J Epidemiol 2007;165:1424-33. doi:10.1093/aje/kwm051.
  • 107 World Cancer Research Fund International /American Institute for Cancer Research. Food, Nutrition, Physical Activity, and the Prevention of Cancer: A Global Perspective.AICR, 2007.
  • 108 Carreras-Torres R, Haycock PC, Relton CL, et al. The causal relevance of body mass index in different histological types of lung cancer: A Mendelian randomization study. Sci Rep 2016;6:31121. doi:10.1038/ srep31121.

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El potencial iatrogénico de la palabra del médico

de Administrador TTE - sábado, 18 de noviembre de 2017, 14:40
 

¿Qué son el efecto nocebo y la amplificación viscerosomática?

El potencial iatrogénico de la palabra del médico

Autor: Arthur J. Barsky, MD Fuente: JAMA. Published online October 31, 2017. doi:10.1001/jama.2017.16216 The Iatrogenic Potential of the Physician’s Words

Parte de la información que los médicos transmiten a sus pacientes puede inadvertidamente amplificar los síntomas y convertirse en una fuente de angustia.

La comunicación tiene efectos como los fármacos 

Parte de la información que los médicos transmiten a sus pacientes puede inadvertidamente amplificar los síntomas y convertirse en una fuente de angustia somática elevada, un efecto que los médicos deben comprender para garantizar un manejo óptimo de la atención del paciente. Este efecto ilustra el potencial iatrogénico de la información, en oposición al potencial iatrogénico de las drogas y los procedimientos.

Los síntomas somáticos y la enfermedad subyacente no tienen una equivalencia fija, invariable, uno a uno. Los síntomas pueden ocurrir en ausencia de una enfermedad demostrable, la enfermedad "silenciosa" ocurre sin síntomas, y existe una considerable variabilidad interindividual en los síntomas que resultan de la misma patología o fisiopatología.

Un mediador de esta variabilidad entre los síntomas y la enfermedad son los pensamientos, las creencias y las ideas del paciente. Estas cogniciones pueden amplificar los síntomas y la angustia corporal. Aunque las cogniciones pueden no causar síntomas, pueden amplificarlos, perpetuarlos y exacerbarlos, lo que hace que los síntomas sean más destacados, nocivos, intrusivos y molestos.

Varios escenarios clínicos comunes ejemplifican el potencial iatrogénico de las palabras del médico; por ejemplo:

  • Instituir un nuevo régimen de medicación
  • Revisar un documento de consentimiento informado
  • Presentar información ambigua de una prueba de laboratorio
  • Preparar a los pacientes para procedimientos dolorosos.

El conocimiento de los efectos adversos inespecíficos, difusos y ambiguos de un medicamento (como fatiga, dificultad para concentrarse, náuseas, mareos, dolor de cabeza) aumenta la frecuencia con la que se experimentan y notifican.1

Si la información se imparte a través de una conversación con el médico o al obtener el consentimiento informado, los pacientes que aprenden sobre los efectos adversos comunes e inespecíficos de los betabloqueantes, las estatinas, los anticonceptivos orales que contienen estrógenos y los agentes para los síntomas urinarios obstructivos informan más de estos supuestos efectos adversos que los pacientes comparables no informados sobre ellos.

Por ejemplo, en un estudio de 76 pacientes que recibieron tratamiento con betabloqueantes para la hipertensión, se produjo disfunción eréctil en el 32% de los 38 pacientes informados explícitamente de este efecto adverso y en el 13% de los 38 pacientes no específicamente advertidos al respecto2.

 En una prueba doble ciego de estatinas, la incidencia de efectos adversos relacionados con los músculos aumentó de 1.00% por año a 1.26% por año cuando los pacientes (n = 9899) fueron posteriormente no cegados y recibieron la droga activa.

¿Qué son el efecto nocebo y la amplificación viscerosomática? 

El fenómeno de nocebo (el desarrollo de efectos adversos para el placebo) respalda firmemente que el conocimiento del paciente sobre los efectos adversos influya en la incidencia informada de estos síntomas. Por lo tanto, la frecuencia y el perfil de los efectos adversos manifestados por pacientes aleatorizados para recibir placebo en ensayos clínicos controlados, doble ciego son similares a los que se les ha indicado que pueden ocurrir con el fármaco comparador activo.

Proporcionar resultados de una prueba de significación clínica dudosa también puede conducir a un aumento de los síntomas. Por ejemplo, en un estudio aleatorizado de dolor lumbar agudo, un grupo (n = 210) se sometió a imágenes de la columna vertebral, mientras que el otro grupo (n = 211) no lo hizo. Se implementó un plan de tratamiento de manejo médico conservador en ambos grupos. A los 3 meses de seguimiento, el primer grupo tuvo significativamente más dolor, mayor deterioro funcional y más visitas al médico.4

Es probable que los problemas involucrados en la transmisión de resultados equívocos o anomalías anatómicas de significado clínico desconocido (“incidentalomas”) aumenten en importancia a medida que el volumen y la resolución de las pruebas de diagnóstico se aceleran.

El dolor es particularmente sensible a las creencias, pensamientos y expectativas de los pacientes. El lenguaje específico utilizado para describir y preparar a los pacientes para procedimientos dolorosos puede afectar la experiencia del dolor.

Por ejemplo, en un estudio aleatorizado de mujeres que recibieron anestesia epidural o anestesia raquídea (n = 140) durante el parto, se les dijo que la inyección intradérmica de un anestésico local se sentiría como una picadura de abeja: esta es la peor parte del procedimiento. Informaron significativamente más dolor que los que les dijeron: "el anestésico local ... adormecerá el área y usted se sentirá cómoda durante el procedimiento".5 La importancia de las cogniciones en la experiencia del dolor es particularmente oportuna, dada la crisis actual en el tratamiento de los opiáceos dolor no maligno

El mecanismo de la amplificación viscerosomática

La amplificación viscerosomática ha sido propuesta como un mecanismo explicativo por el cual la información puede afectar la percepción de los síntomas.6 La información transmitida por el médico no causa síntomas somáticos sino que amplifica los síntomas que pueden deberse a la condición médica subyacente o a la fisiología normal ( ej., ectoía, hipotensión ortostática), disfunciones benignas comunes (ronquera, hinchazón, calambres), dolencias transitorias y autolimitantes (erupciones, infecciones del tracto respiratorio superior), acontecimientos vitales estresantes, falta de ejercicio, sueño insuficiente o indiscreción dietética.

La nueva información médica puede iniciar un ciclo autoperpetuante y autovalidante de amplificación de síntomas. Aprender que un síntoma puede ser más significativo o médicamente significativo lo amplifica. Volver a atribuir el síntoma a una fuente nueva, más seria y más preocupante hace que el paciente controle y examine el síntoma más de cerca, y este enfoque atencional intensificado amplifica el síntoma, haciéndolo más intenso e intrusivo, más perturbador y angustiante6,7.

El fenómeno nocebo proporciona una ilustración vívida del poder de las creencias para amplificar los síntomas

La atribución errónea también inicia una búsqueda selectiva de síntomas adicionales para corroborar la sospecha de que algo está mal, lo que da como resultado un mayor conocimiento de otros síntomas difusos, transitorios o ambiguos que anteriormente se habían ignorado, minimizado o descartado como insignificantes. La aparición aparente de estos "nuevos" síntomas (junto con el rechazo de las observaciones que no confirman la causa sospechada) se toma como una prueba más de su seriedad. El ciclo de amplificación también se ve impulsado por la creciente ansiedad: el aumento de la preocupación por la importancia médica del síntoma, y ​​su aparente empeoramiento, lo vuelven más amenazante y ominoso.

Modulando la amplificación de síntomas y minimizando la angustia indebida

Una cuidadosa atención a qué y cómo se transmite la información puede minimizar el fomento inadvertido de síntomas excesivos, desproporcionados e indebidamente molestos. El paso terapéutico inicial es una exploración de las ideas del paciente sobre los síntomas: ¿Cuál es la causa sospechada de los síntomas y cuál su significado putativo, cuál es el curso futuro que se espera que tengan, qué es lo más preocupante de ellos? Las respuestas a estas preguntas pueden conducir a una discusión más realista y tranquilizadora sobre las preocupaciones específicas de los pacientes.

Explicar el proceso de amplificación viscerosomática puede ser beneficioso. Entender que la interpretación de la información médica puede exacerbar y perpetuar los síntomas y aprender sobre los procesos de atribución errónea, atención selectiva, aumento del escrutinio corporal y ansiedad secundaria, puede tener un efecto paliativo proporcionando a los pacientes una explicación más benigna y tranquilizadora para su malestar. La tranquilidad acerca de que los síntomas, por molestos que sean, no son médicamente dañinos, los hace menos intrusivos y más tolerables.

El fenómeno nocebo proporciona una ilustración vívida, útil y no peyorativa del poder de las creencias para amplificar los síntomas. Esta discusión también ayuda al enfatizar y alentar el afrontamiento adaptativo para aumentar la tolerancia a la incomodidad. Puede ser útil para identificar de manera prospectiva a los pacientes con mayor riesgo de efectos adversos desproporcionados o indebidos de la medicación no específica, de modo que el proceso de amplificación pueda explicarse de antemano. Esto se puede hacer con la escala Sensibilidad Percibida a las Medicina, cuestionario autoinformado de 8 a 5 ítems con validez y confiabilidad demostradas.

Además de explorar las ideas del paciente y explicar el proceso de amplificación, los médicos deben tener cuidado al elegir palabras. Por ejemplo, al hablar de procedimientos potencialmente dolorosos, los médicos pueden enfatizar qué se hará para aliviar el dolor (como técnicas de relajación simples), usar un lenguaje neutral para describir la experiencia y darle al paciente tantas opciones y control sobre el régimen analgésico como sea médicamente factible.

Del mismo modo, el lenguaje es importante para discutir efectos adversos no específicos de medicamentos, por ejemplo, centrándose en la proporción de pacientes que no tienen los efectos adversos bien reconocidos, en lugar de en la proporción de los que sí lo hacen, y acoplando estrechamente información sobre beneficios con información sobre efectos adversos.

Al obtener el consentimiento informado, los médicos deben proporcionar información completa y veraz y deben evitar fomentar una relación "paternalista" entre el médico y el paciente. Pero deben equilibrar el requisito de divulgación completa con el potencial iatrogénico de cierta información suele ser problemático. El "consentimiento informado contextualizado" se ha propuesto como una forma ética de equilibrar estos imperativos competitivos.9

Cuando se prescribe un medicamento se describen por supuesto todos los efectos adversos graves y médicamente significativos, y se instruye al paciente para que informe de todos los efectos adversos; sin embargo, si el paciente está de acuerdo, los síntomas benignos e inespecíficos no se enumeran de antemano porque se explica que al hacerlo, los hace más propensos.

Los síntomas inusualmente angustiantes pueden indicar dificultades en la relación médico-paciente, ya que los síntomas pueden ser una forma no conflictiva y menos explícita de expresar dudas o inquietudes que los pacientes sienten y que no pueden expresar abiertamente o que los averguenzan. Los síntomas pueden convertirse en una comunicación encubierta no verbal de ansiedad acerca del dolor, dudas sobre los medicamentos, inquietudes sobre el significado de un resultado de prueba de diagnóstico o inquietudes sobre el cuidado o la experiencia del médico.1


Conclusiones

La información es un mediador importante de la variabilidad en la relación entre la enfermedad y los síntomas. Se puede entender que algunos efectos adversos inespecíficos de medicamentos, dolor indebido de los procedimientos y síntomas exacerbados al conocer los resultados de pruebas de significación médica poco clara comparten mecanismos patogénicos similares y responden a estrategias similares de tratamiento médico.

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Enfermedad celíaca y sensibilidad al gluten no celíaca

de Administrador TTE - jueves, 14 de septiembre de 2017, 00:11
 

Revisión en profundidad

Enfermedad celíaca y sensibilidad al gluten no celíaca

Autores: Maureen M. Leonard, Anna Sapone, Carlo Catassi, Alessio Fasano.  JAMA. 2017; 318(7):647-656.

Actualización de la detección, diagnóstico y tratamiento de la enfermedad celíaca y la sensibilidad al gluten no celíaca

Introducción

La enfermedad celíaca (EC) es una enfermedad crónica; es una enteropatía inmunológica del intestino delgado iniciada por la exposición al gluten de la dieta en individuos genéticamente predispuestos. Se caracteriza por la presencia de autoanticuerpos específicos contra la transglutaminasa tisular 2 (anti-tTG2), el endomisio y/o la gliadina.

Aunque hasta el 40% de la población es portadora de los genotipos HLA-DQ2 o HLA-DQ8, requeridos para el desarrollo de la EC, solo el 2% al 3% de los portadores desarrollan la enfermedad. La EC, antes considerada una condición gastrointestinal relativamente rara, afecta casi exclusivamente a niños de raza blanca; puede aparecer a cualquier edad y afectar a casi cualquier raza. Fue descrita por primera vez en 1887. En 1941, se planteó la hipótesis de que el agente agresor posible era el trigo.

La epidemiología, la presentación clínica, la fisiopatología y el manejo de la enfermedad han cambiado desde su descripción inicial. Hay fuertes indicios de que la EC es una enfermedad autoinmune provocada por la ingestión de gluten presente en el trigo, la cebada y el centeno, en individuos genéticamente predispuestos. Su prevalencia en la población general es del 1%, con diferencias regionales. La EC puede afectar a cualquier órgano o tejido humanos.

La sensibilidad al gluten no celíaca (SGNC) es un término utilizado para describir a los individuos que tienen signos o síntomas intestinales o extraintestinales, o ambos, relacionados con la ingestión de granos que contienen gluten, y que mejoran cuando éstos se eliminan de la dieta. La frecuencia de la SGNC se desconoce debido a la falta de biomarcadores validados, pero se piensa que es más común que la EC.

La alergia al trigo, el tercer trastorno relacionado con el gluten se define como una reacción inmunológica adversa de las células T helper tipo 2 a las proteínas del trigo y típicamente se presenta poco después de la ingestión de trigo, con signos de anafilaxia como hinchazón o picazón de la boca, garganta y piel; congestión nasal; ojos llorosos y dificultad respiratoria. La alergia al trigo es más común en los niños, con una prevalencia del 2% al 9%; en los adultos la prevalencia es del 0,5% al 3%.


► Métodos
Se hizo una revisión bibliográfica utilizando Cochrane Library MEDLINE y Google Académico.


Resultados

⇒ Fisiopatología

 El gluten como desencadenante ambiental de los trastornos relacionados con el gluten

El gluten es una mezcla de gliadinas y gluteninas, proteínas complejas inusualmente ricas en prolinas y glutaminas que no son completamente digeridas por las enzimas intestinales. El producto final de esta digestión parcial es una mezcla de péptidos que pueden desencadenar respuestas del huésped (aumento de la permeabilidad intestinal y respuesta inmune adaptativa +/- innata) que se asemejan mucho a las desencadenadas por la exposición a patógenos gastrointestinales.

♦ Eventos fisiológicos normales que contribuyen a la patogénesis de la enfermedad celiaca y la sensibilidad al gluten no celíaca

♦ Translocación del gluten desde la luz a la lámina propia (paracelular vs. transcelular).

Estudios previos han demostrado que la gliadina puede provoca un aumento inmediato y transitorio de la permeabilidad intestinal. Este efecto de permeado es secundario a la unión de fragmentos de gliadina no digeribles específicos al receptor de quimiocina CXCR3, con la consiguiente liberación de zonulina, un modulador de las uniones estrechas intercelulares. Este proceso tiene lugar en todos los individuos que ingieren gluten.

En la mayoría, estos eventos no tienen consecuencias anormales. Sin embargo, en los individuos genéticamente predispuestos, si el sistema de vigilancia inmunológica reconoce al gluten erróneamente como un patógeno, estos mismos eventos pueden conducir a un proceso inflamatorio.

Por lo tanto, este proceso fisiológico normal también es esencial para el desarrollo de la EC y la SGNC en individuos en riesgo. Por otra parte, hay evidencia de que durante la fase aguda de la EC, una vez que se ha perdido la tolerancia al gluten, éste también puede atravesar la barrera intestinal por la vía la transcelular a través del receptor de transferrina CD71.

 Respuesta Inmunológica innata.

La inmunidad innata juega un papel importante al inicio de la EC y posiblemente también la SGNC. Citocinas como la interleucina (IL) y el interferón α pueden intervenir en la respuesta inmune innata a través de la polarización de las células dendríticas y la función de los linfocitos intraepiteliales.

Estos eventos mucosos junto con la brecha en la función de barrera epitelial secundaria a la liberación de gliadina mediada por la zonulina provoca el pasaje de péptidos no digeridos de la luz intestinal a la lámina propia. Una vez que la gliadina cruza la barrera epitelial, el reclutamiento de neutrófilos a través de la producción de IL8 o el efecto quimiotáctico de los neutrófilos provoca la pérdida de la tolerancia al gluten en individuos genéticamente susceptibles.


► Eventos específicos en la patogénesis de la enfermedad celiaca

♦ Respuesta inmune adaptativa en la enfermedad celíaca

La respuesta inmune adaptativa es la consecuencia de una interacción específica entre determinados péptidos del gluten y el antígeno de células T8 restringido al complejo de histocompatibilidad mayor clase II HLA-DQ2/8 y desempeña un papel en la patogénesis de la EC.

Las células de contacto T CD4+ en la lámina propia con gluten inducen su activación y proliferación, lo que lleva a la producción de citocinas proinflamatorias, metaloproteasas y factor de crecimiento de los queratinocitos, lo cual induce una hiperplasia de las criptas y el aplanamiento de las vellosidades secundario a la muerte de las células epiteliales intestinales inducida por los linfocitos intraepiteliales.

Se piensa que la hiperplasia de las criptas es la consecuencia de un desequilibrio entre el daño continuo a los tejidos debido al insulto autoinmune a la mucosa y la incapacidad de las células madre de compensarlo.

Eventos específicos en la patogénesis de la sensibilidad al gluten no celíaca

La fisiopatología de la SGNC sigue siendo en gran medida desconocida. Además del gluten, se ha sugerido que los inhibidores de la α-amilasa/tripsina desempeña un papel clave en la respuesta inmune inmediata de los trastornos relacionados con el gluten.

Un estudio realizado por Sapone y col. halló que la sensibilidad al gluten individuos sin EC tiene una reducción importante de los marcadores de células  T reguladoras en comparación con los pacientes de control y los pacientes con EC y, un aumento de los linfocitos intraepiteliales α y ß, sin aumento de la expresión de genes relacionados con la inmunidad adaptativa de la mucosa intestinal.

Estos hallazgos sugieren un importante papel del sistema inmune innato intestinal en la patogénesis de la SGNC sin un aumento de la respuesta inmune adaptativa. Esta hipótesis también está avalada por la falta de enteropatía con aplanamiento de las vellosidades en la SGNC, una característica detectada en la EC como una señal de respuesta inmune adaptativa impulsada por el HLA.

Presentación clínica

La enfermedad apareció con la introducción del gluten, mientras que el momento de la presentación de los síntomas varió de acuerdo con la intensidad de la respuesta inmune.

♦ Enfermedad celíaca

Históricamente, la presentación clásica de la EC ha sido la malabsorción que se manifiesta como diarrea y retraso del crecimiento en la infancia. Se presume que la enfermedad apareció con la introducción del gluten, mientras que el momento de la presentación de los síntomas varió de acuerdo con la intensidad de la respuesta inmune.

Sin embargo, el desarrollo de pruebas específicas no invasivas de elevada sensibilidad facilita una medición más precisa de la prevalencia de la EC, identificada en individuos y grupos en riesgo, y ayudó a establecer que la EC es una enfermedad sistémica autoinmune y que puede comenzar a cualquier edad, con  manifestaciones gastrointestinales, extraintestinales, o ambas.

♦ Manifestaciones intestinales

Los síntomas gastrointestinales son más frecuentes en la población pediátrica. Es probable que los niños <3 años presenten diarrea, anorexia, distensión abdominal y retardo del crecimiento.

Los niños mayores y los adultos pueden presentar diarrea, distensión abdominal, estreñimiento, dolor abdominal o pérdida de peso.

♦ Manifestaciones extraintestinales

La etiología de las manifestaciones extraintestinales es atribuible a una combinación de inflamación crónica, deficiencias nutricionales y, posiblemente, una respuesta inmune adaptativa que se extiende desde la mucosa intestinal a otros tejidos y órganos.

  • El retardo del crecimiento, la baja estatura o el retraso de la pubertad puede ser la única manifestación de la EC en los niños. 
  • Los defectos del esmalte dental son comunes en los niños con EC desarrollada antes de los 7 años. 
  • La anemia ferropénica es una presentación común de la EC y se observa en el 32% de los adultos y el 9% de los niños. 
  • En las mujeres, los estudios sugieren un aumento del riesgo de aborto
  • Además de la dermatitis herpetiforme, las afecciones dermatológicas como urticaria, psoriasis y piel seca son más frecuentes en los pacientes con EC. 
  • Hasta el 22% de los pacientes con EC tienen manifestaciones neurológicas o psiquiátricas, o ambas. 
  • La neuropatía periférica es frecuente, en comparación con los controles sanos. La etiología puede ser atribuible a deficiencias nutricionales (como la deficiencia de vitamina B12), la inflamación crónica o un mecanismo inmunológico. En un estudio, la neuropatía fue diagnosticada en el 0,7% de los pacientes diagnosticados con EC, en comparación con el 0,3% de los controles.

La EC refractaria se define como la presencia de síntomas de malabsorción persistentes o recurrentes y atrofia de las vellosidades, a pesar de la adherencia estricta a una dieta libre de gluten durante un mínimo de 6 a 12 meses. Los pacientes con EC refractaria pueden llegar a desarrollar complicaciones graves aunque poco frecuentes como la yeyunitis ulcerosa y el linfoma de células T asociado a enteropatía.

♦ Sensibilidad al gluten no celíaca

La los síntomas de la SGNC clínica comienzan después de la ingestión de granos que contienen gluten. Los síntomas mejoran o desaparecen con la abstinencia de estos granos de la dieta, y los síntomas reaparecer después de la exposición al gluten, por lo general al cabo de horas o días.

La presentación clínica gastrointestinal de la SGNC se caracteriza por dolor abdominal, hinchazón, irregularidad intestinal (diarrea, estreñimiento, o ambos), mientras que las manifestaciones extraintestinales incluyen un síntoma que el paciente describe como"cerebro nublado" expresando lentitud del pensamiento, alteración de la memoria o reducción del nivel de alerta, junto con cefalea, artralgias y mialgias, fatiga, depresión, entumecimiento de los brazos o las piernas, dermatitis (eczema o erupciones) y anemia.

Manifestaciones intestinales y extraintestinales de la enfermedad celíaca y la sensibilidad al gluten no celíaca
  Presentación de síntomas
Síntomas _Enfermedad celíaca Sensibilidad al gluten no celíaca
INTESTINALES    
Dolor abdominal % + (27,8) +
Anorexia + +
Hinchazón + +
Constipación %  + (20,2) +
Diarrea % + (35,3) +
Flatulencia + +
Intolerancia a la lactosa + +
Náusea + +
Reflujo gastroesofágico + +
Pérdida de peso + +
Vómitos + +
EXTRAINTESTINALES + +
Anemia % + (32) +
Ansiedad  + +
Artralgias %  + (29,3) +
Artritis % + (1,5) +
Ataxia + +
Hipoplasia del esmalte dental + -
Retardo puberal + -
Dermatitis herpetiforme + -
Depresión + +
Elevación de enzimas hepáticas + -
Erupción (por ej., eczema) + +
Fatiga %    + (26,3) +
“Nubosidad de conciencia” + +
Cefalea + +
Infertilidad + -
Irritabilidad + +
Anemia ferropénica + -
Úlceras bucales + -
Mialgias + +
Osteoporosis %    + (5,5) -
Pancreatitis + -
Neuropatía periférica %   + (0,7)   +
Baja estatura +  (1.0) -

► Evaluación y diagnóstico

 Enfermedad celíaca

El aplanamiento de las vellosidades en la biopsia del intestino delgado puede establecer definitivamente el diagnóstico de EC

En los últimos 20 años hubo un incremento en la disponibilidad y uso de herramientas de precisión no invasivas para el diagnóstico de EC y su rendimiento ha sido revisado en forma global.

En la práctica, la medición de los anticuerpos IgA en el suero para la transglutaminasa tisular (anti-tTG) (o la clase IgG en pacientes con deficiencia de IgA) es un excelente procedimientos de detección con elevada sensibilidad y especificidad, siendo considerada la prueba de primera selección para los pacientes con sospecha de EC.

La determinación del anticuerpo antiendomisio IgA tiene un 98% de especificidad para la EC activa, pero debe utilizarse solo como prueba confirmatoria debido a su costo y la subjetividad de su interpretación, lo que puede contribuir a una sensibilidad más variable. Los anticuerpos IgA antigliadina tienen una sensibilidad y especificidad parecida a la de los anticuerpos IgA anti-tTG y deben ser utilizados como prueba de cribado inicial para los pacientes con deficiencia de IgA.

Dada la elevada precisión de las pruebas disponibles, para evaluar la EC ya no se recomienda utilizar la primera generación de anticuerpos antigliadina nativa. La determinación de HLA-DQ2 y HLA-DQ8 para evaluar una posible EC puede ser útil cuando hay discrepancias en los hallazgos serológicos e histológicos, porque la enfermedad, excepto en raros casos, no puede desarrollarse en individuos con HLA-DQ2 y HLA-DQ8 negativos.

El aplanamiento de las vellosidades en la biopsia del intestino delgado puede establecer definitivamente el diagnóstico de EC por lo que la North American Society for Pediatric Gastroenterology, la Hepatology and Nutrition (NASPGHAN) y el American College of Gastroenterology (ACG) recomiendan tener este signo en consideración. Los cambios histológicos característicos asociados a la EC son el mayor número de linfocitos intraepiteliales (>25/100 enterocitos), el alargamiento de las criptas y la atrofia parcial o total de las vellosidades.

La European Society for Pediatric Gastroenterology and Hepatology (ESPGHAN) propuso un algoritmo para niños que cumplen con los criterios específicos, en quienes la biopsia no está recomendada. Para omitir la biopsia, los niños deben tener signos y síntomas de EC, anticuerpos anti-tTG positivos en un mayor a 10 veces el límite superior normal, con anticuerpos antiendomisio positivos obtenidos en otro momento diferente del que se hallaron los anticuerpos anti-tTG y, un genotipo HLA compatible con EC.

Los procedimientos diagnósticos específicos como la enteroscopia con doble balón, la videoendoscopia con cápsula y la resonancia magnética se utilizan raramente y pueden estar indicadas en el estudio diagnóstico de la EC complicada, cuando existen discrepancias entre los resultados de la serología y la histología o cuando un paciente con EC tiene persistencia o empeoramiento de los síntomas a pesar de seguir una dieta libre de gluten.

♦ Sensibilidad al gluten no celíaca

Aún no se han identificado biomarcadores específicos y validados para la SGNC. Los médicos deberían sospechar esta patología en pacientes que presentan síntomas gastrointestinales o extraintestinales que parecen mejorar con una dieta libre de gluten. Puesto que estos síntomas también se pueden ver en los pacientes con EC y, en menor medida con alergia al trigo, estas condiciones tiene que ser excluidas primero mediante pruebas serológicas e histológicas para luego centrarse en la sospecha de la SGNC.

Hasta que se identifiquen y validen biomarcadores, el diagnóstico de SGNC se confirma mediante estudios con reto de gluten doble ciego. En un contexto clínico, los médicos pueden solicitar una prueba de gluten cegada durante la cual al paciente se le da alrededor de 8 g de gluten (aproximadamente 2 rebanadas de pan) o placebo durante 1 semana, cada uno separado por un período de lavado de gluten de 1 semana.

Los síntomas se monitorean a lo largo del reto. En general, el reto no cegado no es factible en un entorno clínico; por lo tanto, para los pacientes con síntomas fluctuantes se puede hacer la evaluación sintomática comparando a pacientes adherente vs. no adherentes que siguen una dieta libre de gluten durante al menos 1 semana.


Tratamiento

Actualmente, el único tratamiento para los trastornos relacionados con el gluten sigue siendo la dieta estricta sin gluten, pero la duración es diferente según sea el trastorno. Se ha sugerido que la SGNC puede ser una condición transitoria. Por lo tanto, el consejo de los expertos es que antes de probar de nuevo la tolerancia al gluten, la dieta libre de gluten debe cumplirse durante un lapso determinado, por ejemplo, 12 a 24 meses. Según la gravedad de los síntomas, algunos pacientes sensibles sin EC pueden optar por una dieta sin gluten indefinidamente.

Para los pacientes con EC, la implementación de una dieta libre de gluten estricta es la única opción; pero la adherencia a dicha dieta puede ser difícil debido a las cantidades de gluten que pueden estar presentes en alimentos sin gluten.

Los vestigios de gluten en estos alimentos pueden ser tan dañinos como la falta de adherencia a la dieta libre de gluten. Según la opinión de expertos, los pacientes con diagnóstico de trastorno relacionado con el gluten deben ser monitoreados por un gastroenterólogo o un dietista experimentado, para asesorar al paciente y a la familia acerca de la adopción de dicha dieta.

♦ Manejo agudo y a largo plazo: seguimiento y resultados en los pacientes con enfermedad celíaca

En los pacientes con EC se deben evaluar los marcadores nutricionales al momento del diagnóstico, y los hallazgos anormales deben volver a evaluarse después de 1 año de adherencia a la dieta libre de gluten. En el momento del diagnóstico, hasta el 28% de los niños con EC presentan una deficiencia nutricional, como la deficiencia de hierro (28%), folato (14%), vitamina B12 (1%) o vitamina D (27%).Es probable que los adultos con EC tengan deficiencia nutricional, como folato (20%), B12 (19%) o zinc (67%).

En un estudio, el 32% presentaba anemia ferropénica. El crecimiento debe ser monitoreado rutinariamente. Las pautas actuales recomiendan el seguimiento de las pruebas serológicas para evaluar como marcadores alternativos la recuperación mucosa en los niños. Las recomendaciones también apoyan el uso de la absortometría de rayos X de energía dual para mujeres y hombres >30 años con diagnóstico de EC.

♦ Seguimiento serológico en pacientes con enfermedad celíaca

Los niveles de autoanticuerpos específicos para EC deben medirse cada 6 a 12 meses después del inicio de la dieta sin gluten, hasta que se han normalizado. Una vez normalizados, se asume que la mucosa se ha recuperado secundariamente a la adherencia diaria.

Aunque las guías actuales de la ACG, NASPGHAN y ESPGHAN avalan y recomiendan el uso de la serología como un marcador de la adherencia a la dieta y la recuperación mucosa, estas pruebas no han sido validadas para este propósito. Por otra parte, se ha informado que la sensibilidad del tTG IgA para identificar la enteropatía persistente después de que un paciente con EC ha comenzado la dieta sin gluten es del 43% al 83%.

♦ Biopsia Intestinal en pacientes con enfermedad celíaca

Las pruebas serológicas disponibles actualmente pueden ser inadecuadas para predecir la recuperación mucosa en pacientes con EC que cumplen con la dieta sin gluten. En EE. UU., la Food and Drug Adminstration ha dado prioridad a la necesidad de desarrollar puntos finales para evaluar la recuperación mucosa en pacientes con EC. Aunque los datos de la recuperación mucosa en los niños son limitados, los datos anteriores sugirieron una curación más completa y más rápida en los niños que en los adultos.

Los datos más recientes sugirieren que el 5% al 19% de los niños con EC que siguen una dieta sin gluten pueden tener una enteropatía persistente a pesar del cumplimiento de dicha dieta durante al menos 1 año. Independientemente del tTG IgA, el 25% al 40% de los adultos no alcanzaron la recuperación mucosa después de 2 años de seguir una dieta libre de gluten. El aplanamiento velloso fue más común en los pacientes mayores y hombres y menos frecuente en los pacientes con mayor nivel educativo.

Dados estos hallazgos, en algunos centros especializados se recomienda hacer el seguimiento endoscópico para asegurar la recuperación en pacientes adultos. Actualmente, las opciones terapéuticas para los pacientes con diagnóstico de EC y persistencia del aplanamiento de las vellosidades a pesar de la dieta libre de gluten incluyen la aplicación de la dieta de eliminación de la contaminación con gluten, solo compuesta por frutas frescas, verduras, carne y pocos condimentos o, el tratamiento con inmunosupresores como la budesonida.

Estas intervenciones deben ser aplicadas y monitoreadas por un gastroenterólogo experimentado en EC, porque para evaluar la respuesta al tratamiento se consideran tanto la mejoría de los síntomas como la resolución de la enteropatía.

► Pronóstico de la enfermedad celíaca

La aplicación de la dieta libre de gluten es el único tratamiento de la EC y, por lo tanto, previene una posible morbilidad y mortalidad asociadas a ella si no es tratada.

♦ Morbilidad

Las investigaciones de Cosnes et al. sugieren que la dieta sin gluten en pacientes con EC puede ir asociada a un efecto protector contra enfermedades autoinmunes como la enfermedad tiroidea. Los investigadores informaron un menor riesgo acumulado de desarrollar enfermedad autoinmune posterior en pacientes que siguieron una dieta libre de gluten en comparación con los pacientes diagnosticados con EC que no siguieron una dieta libre de gluten durante al menos 10 años.

Por otra parte, 2 estudios italianos muestran que una dieta libre de gluten puede disminuir la prevalencia de autoanticuerpos tiorideos; sin embargo, si esta conducta protege contra el hipotiroidismo o el hipertiroidismo aun  no tiene respuesta.

Los hombres con EC no diagnosticada tienen una tasa más elevada de osteoporosis e hipotiroidismo y menor índice de masa corporal, y niveles inferiores de ferritina y colesterol en comparación con las mujeres con EC no diagnosticada. Por último, como posibles resultados adversos del embarazo se ha informado infertilidad y aborto recurrente.

♦  Mortalidad

Varios estudios han examinado la mortalidad en la EC no diagnosticada. Algunos mostraron una mayor mortalidad, mientras que otros no. Recientes metanálisis sugirieron que el riesgo de malignidad general en pacientes con EC no diagnosticada fue elevado, en comparación con el riesgo general de los controles de la población general. Sin embargo, algunos cánceres, como los linfoproliferativos y gastrointestinales se siguen asociando a la EC.


► Preguntas prácticas

 ¿Deben hacerse estudios de detección en los familiares de un paciente con enfermedad celíaca?

Los familiares de primer grado de los pacientes con EC tienen de 15 a 25 veces mayor frecuencia de desarrollo de  la enfermedad, según su genética, en comparación con las personas sin familiares de primer grado con EC. Por esta razón, la ACG, la NASPGHAN, y la ESPGHAN sugieren hacer el cribado en los familiares del primer grado con o sin signos o síntomas relacionados con la EC.

Las recomendaciones incluyen la iniciación de los estudios a los 3 años de edad y si los resultados de las pruebas serológicas son negativos, repetir la prueba a lo largo de la vida del paciente. LA US Preventive Services Task Force recientemente ha recomendado no hacer el cribado en pacientes asintomáticos con o sin mayor riesgo conocido de EC, incluyendo a los familiares, debido a la escasa evidencia sobre los beneficios y daños que trae este cribado.

≈ ¿Cuándo se debe verificar HLA-DQ2 y HLA-DQ8?

Clínicamente, las pruebas genéticas para HLA-DQ2 y HLA-DQ8 pueden ser útiles para determinar si el cribado será útil en pacientes de grupos de alto riesgo, como los familiares o pacientes con afecciones comórbidas como la enfermedad tiroidea autoinmune. También es posible utilizarlo para los pacientes que ya siguen una dieta libre de gluten y en quienes no se ha evaluado con exactitud la presencia de EC y en quienes el gluten va a ser reintroducido en su dieta para una reevaluación diagnóstica exacta. En estos casos, si los pacientes no son portadores de los genes HLA-DQ2 o HLA-DQ8, entonces no requieren más estudios diagnósticos para evaluar la EC.

Las pruebas genéticas celíacas pueden ser útiles en casos complicados como los pacientes con signos y síntomas sugestivos de EC e histología compatible pero sin serología positiva para solidificar un diagnóstico. Si se descubre que los pacientes tienen rasgos genéticos compatibles pero los otros resultados de las pruebas son normales, esto los ubica entre casi el 40% de la población general portadora de estos genes. Estos pacientes deben continuar con una dieta que contenga gluten a menos que se les diagnostique un trastorno relacionado con el gluten.

≈ ¿Cómo hacer el diagnóstico de enfermedad celíaca? ¿Qué estudio serológico debe hacerse?

En los pacientes que presentan signos y síntomas compatibles con EC o que pertenecen a un grupo de alto riesgo, los clínicos deben comenzar con pruebas serológicas. Para evaluar la EC y la SGNC deben considerarse los signos, síntomas, historia familiar, historia clínica y resultados serológicos. En el momento en que se hacen las pruebas serológicas, los pacientes deben haber estado siguiendo una dieta con contenido de gluten durante al menos unos meses.

≈ ¿Cuáles son las manifestaciones más comunes en la presentación de la enfermedad celíaca?

La presentación clínica de la EC es heterogénea; por lo tanto, no hay una presentación "típica". Las pruebas para la EC deben ser consideradas en pacientes con manifestaciones gastrointestinales como dolor abdominal, hinchazón, diarrea y constipación. Las manifestaciones como anemia, artralgias, osteoporosis, neuropatía, fatiga y cefalea son frecuentes.

En los pacientes pediátricos, las pruebas están indicadas en aquellos con retraso del crecimiento, pubertad tardía o defectos del esmalte dental.

≈ ¿Qué tan comunes son los signos y síntomas de anemia ferropénica u osteoporosis? ¿Qué pacientes con anemia ferropénica u osteoporosis deben ser evaluados para la enfermedad celíaca?

Al momento del diagnóstico, casi el 28% y el 9% de los niños puede presentar deficiencia de hierro y anemia ferropénica, respectivamente. Hasta el 32% de los adultos se presenta con anemia ferropénica, siendo la segunda presentación clínica más común después de la diarrea. En los pacientes con anemia ferropénica inexplicada o que no responden a la terapia con hierro se debe investigar la presencia de EC.

En los adultos, la osteoporosis puede estar en el 10% de los pacientes con diagnóstico de EC. Sin embargo, la frecuencia a la cual los pacientes se presentan con osteoporosis es probable que no sea reportada, dado que la mayoría de los casos de osteoporosis no se hará evidente hasta e que se produzca una complicación clínica como puede ser una fractura espontánea. Por lo tanto, los médicos deben tener un umbral bajo para hacer las pruebas de EC en niños y adultos con síntomas inexplicables, con fracturas reiteradas o espontáneas.

≈ ¿La dieta libre de gluten puede ser un tratamiento para las situaciones que no pertenecen a los trastornos relacionados con el gluten?

No hay evidencia científica que sugiera que una dieta sin gluten es parte de un estilo de vida saludable o que puede ser útil para tratar el sobrepeso o la obesidad. La digestibilidad incompleta del gluten puede explicar por qué algunas personas experimentan una mejoría inespecífica después de comenzar la dieta sin gluten.

Por otra parte, los cereales que contienen gluten, especialmente el trigo, también son fuente de FODMAP (oligosacáridos fermentables, disacáridos y monosacáridos y polioles), un grupo de alta fermentabilidad, pero los carbohidratos y los polioles de cadena corta son mal absorbidos.

La reducción de FODMAP asociada a la dieta libre de gluten explica, al menos en parte, por qué algunos pacientes afectados con síntomas del intestino irritable dicen mejorar después de Iniciar una dieta sin gluten. El autodiagnóstico de SGNC debe ser desalentado para evitar diagnósticos erróneos y un tratamiento inapropiado.


⇒ Conclusiones

La EC y la SGNC son comunes. Aunque ambas condiciones se tratan con una dieta libre de gluten, la distinción entre ambas es Importante para la terapia a largo plazo Los pacientes con EC deben ser seguidos de cerca para supervisar la adherencia a la dieta, las deficiencias nutricionales y el desarrollo de posibles comorbilidades.

Referencias bibliográficas

1. Ludvigsson JF, Leffler DA, Bai JC, et al. The Oslo definitions for coeliac disease and related terms. Gut. 2013;62(1):43-52.

2. Leonard MM, Serena G, Sturgeon C, Fasano A. Genetics and celiac disease: the importance of screening. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2015;9(2):209-215.

3. DickeW. Simple dietary treatment for the syndrome of Gee-Herter. Ned Tijdschr Geneeskd. 1941;85:1715-1716.

4. Husby S, Koletzko S, Korponay-Szabo IR, et al; ESPGHANWorking Group on Coeliac Disease Diagnosis; ESPGHAN Gastroenterology Committee; European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition. European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition guidelines for the diagnosis of celiac disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2012;54(1): 136-160.

5. Lionetti E, Catassi C. Co-localization of gluten consumption and HLA-DQ2 and -DQ8 genotypes, a clue to the history of celiac disease. Dig Liver Dis. 2014;46(12):1057-1063.

6. Fasano A, Berti I, Gerarduzzi T, et al. Prevalence of celiac disease in at-risk and not-at-risk groups in the United States: a large multicenter study. Arch Intern Med. 2003;163(3):286-292.

7. Wierdsma NJ, van Bokhorst-de van der Schueren MA, Berkenpas M, Mulder CJ, van Bodegraven AA. Vitamin and mineral deficiencies are highly prevalent in newly diagnosed celiac disease patients. Nutrients. 2013;5(10):3975-3992.

8. Sapone A, Bai JC, Ciacci C, et al. Spectrum of gluten-related disorders: consensus on new nomenclature and classification. BMC Med. 2012;10:13.

9. Silano M, Vincentini O, De Vincenzi M. Toxic, immunostimulatory and antagonist gluten peptides in celiac disease. Curr Med Chem. 2009;16(12):1489-1498.

10. Shan L, Molberg O, Parrot I, et al. Structural basis for gluten intolerance in celiac sprue. Science. 2002;297(5590):2275-2279.

11. Jelinkova L, Tuckova L, Cinova J, Flegelova Z, Tlaskalova-Hogenova H. Gliadin stimulates human monocytes to production of IL-8 and TNF-alpha through a mechanism involving NF-kappaB. FEBS Lett. 2004;571(1-3):81-85.

12. Lammers KM, Khandelwal S, Chaudhry F, et al. Identification of a novel immunomodulatory gliadin peptide that causes interleukin-8 release in a chemokine receptor CXCR3-dependent manner only in patients with coeliac disease. Immunology. 2011;132(3):432-440.

13. Picarelli A, Di Tola M, Sabbatella L, et al. 31-43 amino acid sequence of the alpha-gliadin induces anti-endomysial antibody production during in vitro challenge. Scand J Gastroenterol. 1999;34(11):1099-1102.

14. Sturgeon C, Fasano A. Zonulin, a regulator of epithelial and endothelial barrier functions, and its  involvement in chronic inflammatory diseases. Tissue Barriers. 2016;4(4):e1251384.

15. Matysiak-Budnik T, Moura IC, Arcos-Fajardo M, et al. Secretory IgA mediates retrotranscytosis of intact gliadin peptides via the transferrin receptor in celiac disease. J Exp Med. 2008;205(1):143-154.

16. Kim SM, Mayassi T, Jabri B. Innate immunity: actuating the gears of celiac disease pathogenesis. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2015;29(3):425-435.

17. Barone MV, Troncone R, Auricchio S. Gliadin peptides as triggers of the proliferative and stress/innate immune response of the celiac small intestinal mucosa. Int J Mol Sci. 2014;15(11):20518-20537.

18. Lammers KM, Chieppa M, Liu L, et al. Gliadin induces neutrophil migration via engagement of the formyl peptide receptor, FPR1. PLoS One. 2015;10 (9):e0138338.

19. Stamnaes J, Sollid LM. Celiac disease: autoimmunity in response to food antigen. Semin Immunol. 2015;27(5):343-352.

20. Pagliari D, Urgesi R, Frosali S, et al. The interaction among microbiota, immunity, and genetic and dietary factors is the condicio sine qua non celiac disease can develop. J Immunol Res. 2015;2015:123653.

21. Hue S, Mention JJ, Monteiro RC, et al. A direct role for NKG2D/MICA interaction in villous atrophy during celiac disease. Immunity. 2004;21(3):367-377.

22. Junker Y, Zeissig S, Kim SJ, et al. Wheat amylase trypsin inhibitors drive intestinal inflammation via activation of toll-like receptor 4. J Exp Med. 2012; 209(13):2395-2408.

23. Sapone A, Lammers KM, Mazzarella G, et al. Differential mucosal IL-17 expression in two gliadin-induced disorders: gluten sensitivity and the autoimmune enteropathy celiac disease. Int Arch Allergy Immunol. 2010;152(1):75-80.

24. Mansueto P, Seidita A, D’Alcamo A, Carroccio A. Non-celiac gluten sensitivity: literature review. J Am Coll Nutr. 2014;33(1):39-54.

25. Andersen DH. Celiac syndrome; the relationship of celiac disease, starch intolerance, and steatorrhea. J Pediatr. 1947;30(5):564-582.

26. Hill ID. What are the sensitivity and specificity of serologic tests for celiac disease? do sensitivity and specificity vary in different populations? Gastroenterology. 2005;128(4)(suppl 1):S25-S32.

27. Catassi C, Kryszak D, Bhatti B, et al. Natural history of celiac disease autoimmunity in a USA cohort followed since 1974. Ann Med. 2010;42(7):530-538.

28. Fasano A, Catassi C. Clinical practice: celiac disease. N Engl J Med. 2012;367(25):2419-2426.

29. Leffler DA, Green PH, Fasano A. Extraintestinal manifestations of coeliac disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2015;12(10):561-571.

30. Vivas S, Ruiz de Morales JM, Fernandez M, et al. Age-related clinical, serological, and histopathological features of celiac disease. Am J Gastroenterol. 2008;103(9):2360-2365.

31. Ludvigsson JF, Ansved P, Falth-Magnusson K, et al. Symptoms and signs have changed in Swedish children with coeliac disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2004;38(2):181-186.

32. Reilly NR, Aguilar K, Hassid BG, et al. Celiac disease in normal-weight and overweight children: clinical features and growth outcomes following a gluten-free diet. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2011; 53(5):528-531.

33. Rashid M, Zarkadas M, Anca A, Limeback H. Oral manifestations of celiac disease: a clinical guide for dentists. J Mich Dent Assoc. 2011;93(10):42-46.

34. Harper JW, Holleran SF, Ramakrishnan R, Bhagat G, Green PH. Anemia in celiac disease is multifactorial in etiology. Am J Hematol. 2007;82 (11):996-1000.

35. Wessels MM, van Veen II, Vriezinga SL, Putter H, Rings EH, Mearin ML. Complementary serologic investigations in children with celiac disease is unnecessary during follow-up. J Pediatr. 2016;169: 55-60.

36. Anjum N, Baker PN, Robinson NJ, Aplin JD. Maternal celiac disease autoantibodies bind directly to syncytiotrophoblast and inhibit placental tissue transglutaminase activity. Reprod Biol Endocrinol. 2009;7:16.

37. Tersigni C, Castellani R, deWaure C, et al. Celiac disease and reproductive disorders: meta-analysis of epidemiologic associations and potential pathogenic mechanisms. Hum Reprod Update. 2014;20(4):582-593.

38. Ludvigsson JF, Lindelof B, Zingone F, Ciacci C. Psoriasis in a nationwide cohort study of patients with celiac disease. J Invest Dermatol. 2011;131(10):2010-2016.

39. Hadjivassiliou M, Aeschlimann P, Strigun A, Sanders DS,Woodroofe N, Aeschlimann D. Autoantibodies in gluten ataxia recognize a novel neuronal transglutaminase. Ann Neurol. 2008;64 (3):332-343.

40. Briani C, Zara G, Alaedini A, et al. Neurological complications of celiac disease and autoimmune mechanisms: a prospective study. J Neuroimmunol. 2008;195(1-2):171-175.

41. Thawani SP, Brannagan TH III, Lebwohl B, Green PH, Ludvigsson JF. Risk of neuropathy among 28,232 patients with biopsy-verified celiac disease. JAMA Neurol. 2015;72(7):806-811.

42. Rubio-Tapia A, Murray JA. Classification and management of refractory coeliac disease. Gut. 2010;59(4):547-557.

43. Volta U, Tovoli F, Cicola R, et al. Serological tests in gluten sensitivity (nonceliac gluten intolerance). J Clin Gastroenterol. 2012;46(8):680-685.

44. Giersiepen K, Lelgemann M, Stuhldreher N, et al; ESPGHAN Working Group on Coeliac Disease Diagnosis. Accuracy of diagnostic antibody tests for coeliac disease in children: summary of an evidence report. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2012;54(2):229-241.

45. Husby S, Murray JA. Diagnosing coeliac disease and the potential for serological markers. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2014;11(11):655-663.

46. Hill ID, Dirks MH, Liptak GS, et al; North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. Guideline for the diagnosis and treatment of celiac disease in children: recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2005;40(1):1-19.

47. Rubio-Tapia A, Hill ID, Kelly CP, Calderwood AH, Murray JA; American College of Gastroenterology. ACG clinical guidelines: diagnosis and management of celiac disease. Am J Gastroenterol. 2013;108(5): 656-676.

48. Hill PG, Holmes GK. Coeliac disease: a biopsy is not always necessary for diagnosis. Aliment Pharmacol Ther. 2008;27(7):572-577.

49. Fasano A, Sapone A, Zevallos V, Schuppan D. Nonceliac gluten sensitivity. Gastroenterology. 2015;148(6):1195-1204.

50. Snyder J, Butzner JD, DeFelice AR, et al Evidence-informed expert recommendations for the management of celiac disease in children. Pediatrics. 2016;138(3):e20153147.

51. Pietzak MM. Follow-up of patients with celiac disease: achieving compliance with treatment. Gastroenterology. 2005;128(4)(suppl 1):S135-S141.

52. Pantaleoni S, Luchino M, Adriani A, et al. Bone mineral density at diagnosis of celiac disease and after 1 year of gluten-free diet. ScientificWorldJournal. 2014;2014:173082.

53. Vecsei E, Steinwendner S, Kogler H, et al. Follow-up of pediatric celiac disease: value of antibodies in predicting mucosal healing, a prospective cohort study. BMC Gastroenterol. 2014; 14:28.

54. Leonard MM,Weir DC, DeGroote M, et al. Value of IgA tTG in predicting mucosal recovery in children with celiac disease on a gluten-free diet. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2017;64(2):286-291.

55. Mahadev S, Murray JA,Wu TT, et al. Factors associated with villus atrophy in symptomatic coeliac disease patients on a gluten-free diet. Aliment Pharmacol Ther. 2017;45(8):1084-1093.

56. DickeyW, Hughes DF, McMillan SA. Disappearance of endomysial antibodies in treated celiac disease does not indicate histological recovery. Am J Gastroenterol. 2000;95(3):712-714.

57. Ciacci C, Cirillo M, Cavallaro R, Mazzacca G. Long-term follow-up of celiac adults on gluten-free diet: prevalence and correlates of intestinal damage. Digestion. 2002;66(3):178-185.

58. Rubio-Tapia A, RahimMW, See JA, Lahr BD,Wu TT, Murray JA. Mucosal recovery and mortality in adults with celiac disease after treatment with a gluten-free diet. Am J Gastroenterol. 2010;105(6):1412-1420.

59. Lebwohl B, Murray JA, Rubio-Tapia A, Green PH, Ludvigsson JF. Predictors of persistent villous atrophy in coeliac disease: a population-based study. Aliment Pharmacol Ther. 2014;39(5):488-495.

60. Hollon JR, Cureton PA, Martin ML, Puppa EL, Fasano A. Trace gluten contamination may play a role in mucosal and clinical recovery in a subgroup of diet-adherent non-responsive celiac disease patients. BMC Gastroenterol. 2013;13:40.

61. Jamma S, Leffler DA, Dennis M, et al. Small intestinal release mesalamine for the treatment of refractory celiac disease type I. J Clin Gastroenterol. 2011;45(1):30-33.

62. Cosnes J, Cellier C, Viola S, et al; Groupe D’Etude et de Recherche Sur la Maladie Coeliaque. Incidence of autoimmune diseases in celiac disease: protective effect of the gluten-free diet. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6(7):753-758.

63. Ventura A, Neri E, Ughi C, Leopaldi A, Citta A, Not T. Gluten-dependent diabetes-related and thyroid-related autoantibodies in patients with celiac disease. J Pediatr. 2000;137(2):263-265.

64. Toscano V, Conti FG, Anastasi E, et al. Importance of gluten in the induction of endocrine autoantibodies and organ dysfunction in adolescent celiac patients. Am J Gastroenterol. 2000;95(7):1742-1748.

65. Bai D, Brar P, Holleran S, Ramakrishnan R, Green PH. Effect of gender on the manifestations of celiac disease: evidence for greater malabsorption in men. Scand J Gastroenterol. 2005;40(2):183-187.

66. Martinelli P, Troncone R, Paparo F, et al. Coeliac disease and unfavourable outcome of pregnancy. Gut. 2000;46(3):332-335.

67. Rubio-Tapia A, Kyle RA, Kaplan EL, et al. Increased prevalence and mortality in undiagnosed celiac disease. Gastroenterology. 2009;137(1):88-93.

68. Canavan C, Logan RF, Khaw KT,West J. No difference in mortality in undetected celiac disease compared with the general population: a UK cohort study. Aliment Pharmacol Ther. 2011;34 (8):1012-1019.

69. Godfrey JD, Brantner TL, BrinjikjiW, et al. Morbidity and mortality among older individuals with undiagnosed celiac disease. Gastroenterology. 2010;139(3):763-769.

70. Tio M, CoxMR, Eslick GD.Meta-analysis: coeliac disease and the risk of all-cause mortality, any malignancy and lymphoid malignancy. Aliment Pharmacol Ther. 2012;35(5):540-551.

71. Elfstrom P, Granath F, YeW, Ludvigsson JF. Low risk of gastrointestinal cancer among patients with celiac disease, inflammation, or latent celiac disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2012;10(1):30-36.

72. Green PH, Fleischauer AT, Bhagat G, Goyal R, Jabri B, Neugut AI. Risk of malignancy in patients with celiac disease. Am J Med. 2003;115(3):191-195.

73. Lionetti E, Castellaneta S, Francavilla R, et al; SIGENP (Italian Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition) Working Group onWeaning and CD Risk. Introduction of gluten, HLA status, and the risk of celiac disease in children. N Engl J Med. 2014;371 (14):1295-1303.

74. Bibbins-Domingo K, Grossman DC, Curry SJ, et al; US Preventive Services Task Force. Screening for celiac disease: US Preventive Services Task Force recommendation statement. JAMA. 2017;317 (12):1252-1257.

75. Choung RS, Murray JA. The US Preventive Services Task Force recommendation on screening for asymptomatic celiac disease: a dearth of evidence. JAMA. 2017;317(12):1221-1223.

76. Green PH, Krishnareddy S, Lebwohl B. Clinical manifestations of celiac disease. Dig Dis. 2015;33 (2):137-140.

77. Catassi G, Lionetti E, Gatti S, Catassi C. The low FODMAP diet: many question marks for a catchy acronym. Nutrients. 2017;9(3):E292.

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Enfermedad de Chagas

de Administrador TTE - sábado, 29 de agosto de 2015, 01:37
 

Actualización sobre la enfermedad de Chagas

 

La enfermedad de Chagas, endémica en América Central y América del Sur. La consecuencia más importante de la infección por T. cruzi es la miocardiopatía. El tratamiento de primera línea es el benznidazol.

 Autor: Caryn Bern Chagas’ Disease New England Journal of Medicine 2015;373:456-66

Resumen

La enfermedad de Chagas, endémica en América Central y América del sur, es causada por el parásito protozoario Trypanosoma cruzi, que se transmite cuando las heces infectadas del vector triatomino se inoculan a través del lugar de la picadura o de una membrana mucosa intacta del huésped. La consecuencia más importante de la infección por T. cruzi es la miocardiopatía. El tratamiento de primera línea es el benznidazol.

La enfermedad de Chagas es causada por el parásito protozoario Trypanosoma cruzi, que se transmite cuando las heces infectadas del vector Triatoma infestans (vinchuca) se inoculan a través del lugar de la picadura o de una membrana mucosa intacta del huésped mamífero. La transmisión a través del vector se limita a zonas de América del norte, América Central y América del sur.

Tanto en zonas endémicas como no endémicas, otras vías de infección son las transfusiones, los trasplantes de órganos y de médula ósea y la transmisión congénita. Se informó sobre brotes atribuidos a alimentos o bebidas contaminadas en la zona norte de América del sur, donde la transmisión es importante. La infección es de por vida, ya que no existe un tratamiento eficaz. La consecuencia más importante de la infección por T. cruzi es la miocardiopatía, que se produce en el 20 - 30% de las personas infectadas.


Epidemiología

Las características epidemiológicas de la enfermedad de Chagas son el resultado de dos fuerzas importantes: la transmisión doméstica del vector a lo largo de la vida de la población actual de América latina, la migración de zonas rurales a zonas urbanas en gran escala durante los últimos 50 años. Los vectores epidemiológicamente más importantes viven entre las grietas de las paredes de barro y los techos de paja de los ranchos rurales. Los habitantes de las viviendas infectadas están expuestos repetidamente al vector y el parásito durante muchos años. La transmisión a través de las heces de un vector infectado es relativamente ineficiente: la incidencia de infección por T. cruzi se estima que es menor del 1% por año. La mayor incidencia estimada es del 4% al año, en el Chaco boliviano, que es hiperendémico.

En un ámbito endémico, la transmisión continua produce un patrón de prevalencia creciente con la edad, tanto de la infección como de la miocardiopatía. Durante las últimas décadas, millones de personas infectadas se trasladaron de aldeas y caseríos rurales endémicos a ciudades latinoamericanas y cientos de miles viven en los EEUU, España y otros países. América latina efectuó considerables progresos hacia la eliminación de la enfermedad de Chagas. La prevalencia global estimada de infección por T. cruzi disminuyó de 18 millones en 1991, cuando comenzó la primera iniciativa regional de control, a 5,7 millones en 2010.

La Organización Panamericana de la Salud (OPS) certificó la interrupción de la transmisión por vectores domésticos en varios países de América del sur y América Central. Se efectúa pesquisa serológica del T. cruzi en la mayoría de los bancos de sangre de los países endémicos y algunos efectúan pesquisa sistemática de la enfermedad de Chagas congénita. No obstante, la enfermedad de Chagas sigue siendo la parasitosis más importante del hemisferio occidental, con una carga de enfermedad 7,5 veces mayor que la del paludismo.

Características clínicas y patogénesis

El período de incubación tras la transmisión por el vector es de 1 - 2 semanas. La característica patognomónica de la fase aguda es la parasitemia que se detecta microscópicamente.

Los síntomas suelen ser leves e inespecíficos: fiebre, malestar general, hepatoesplenomegalia y linfocitosis atípica. En raros casos, un nódulo cutáneo (chagoma) o el edema palpebral unilateral indoloro prolongado (signo de Romaña) indican el lugar de la inoculación. La gran mayoría de las infecciones agudas no se detectan. En menos del 1% de las infecciones, la fase aguda es grave y puede ser mortal debido a meningoencefalitis o miocarditis. Los brotes de infección pr T. cruzi transmitida por vía oral (por alimentos o bebidas contaminadas con heces del vector) parecen estar asociados con mayor incidencia de miocarditis y mayor tasa de letalidad que las infecciones transmitidas por el vector.

En los sobrevivientes de la fase aguda, la respuesta de inmunidad celular detiene la replicación del parásito, los síntomas se resuelven espontáneamente y la parasitemia desaparece en 4 - 8 semanas. Los infectados pasan a la fase crónica de la infección por T. cruzi. La mayoría permanecen asintomáticos, pero están infectados de por vida. Se estima que el 20 - 30% de las personas infectadas progresan con el curso de los años a miocardiopatía chagásica crónica. Los signos más tempranos son defectos del sistema de conducción, especialmente bloqueo de rama derecha o bloqueo de la rama anterior izquierda. Las contracciones ventriculares prematuras multiformes son otro signo temprano, pero pueden pasar desparecibidas si no se efectúa un monitoreo electrocardiográfico (ECG) ambulatorio.

La miocardiopatía chagásica es muy arritmógena y se caracteriza por bradicardias sinusales y de la unión, fibrilación o aleteo auricular, bloqueos auriculoventriculares y taquicardia ventricular no sostenida o sostenida. Los pacientes afectados con el tiempo progresan a miocardiopatía dilatada e insuficiencia cardíaca congestiva. Cuando la miocardiopatía es avanzada, los aneurismas del ventrículo izquierdo son frecuentes.

Los pacientes pueden sufrir accidentes cerebrovasculares u otros episodios tromboembólicos debido a la formación de trombos en el ventrículo izquierdo dilatado o con aneurisma. Las personas infectadas sin miocardiopatía manifiesta pueden tener alteraciones sutiles en el ecocardiograma, pero se desconoce el valor pronóstico de estos signos.

Si bien la patogénesis de la miocardiopatía chagásica no se conoce bien, hay consenso en que la persistencia del parásito es esencial para la enfermedad, lo cual confiere nueva urgencia a la búsqueda de un tratamiento antitripanosómico de gran eficacia durante la fase crónica. La evidencia sugiere que la respuesta inmunitaria inflamatoria del huésped es el determinante más importante de la progresión, con la virulencia de la cepa de T. cruzi y el tropismo tisular como posibles factores contribuyentes.

Para la supervivencia durante la fase aguda es necesaria una respuesta inflamatoria con participación de las células inmunitarias innatas y los macrofágos activados por el interferón-γ y el factor α de necrosis tumoral. En la fase crónica, la inmunidad mediada por las células T mantiene controlada la replicación parasitaria. Sin embargo, la incapacidad de disminuir la respuesta inflamatoria, mantenida por la persistencia del parásito e influida por factores del huésped y del parásito, parece ser predominante en la patogénesis.

Investigadores observaron que la prevalencia de miocardiopatía chagásica grave descendió en zonas con control eficaz del vector. Plantean que la sobreinfección repetida debida a exposición continua al vector mantiene la carga de antígeno tisular y la consiguiente respuesta inflamatoria a un nivel crónico más alto, que promueve el daño cardíaco.

La enfermedad de Chagas gastrointestinal afecta predominantemente el esófago, el colon o ambos y se produce por daño a las neuronas intramurales. Las manifestaciones de enfermedad esofágica comprenden desde trastornos asintomáticos de la motilidad y acalasia leve hasta megaesófago grave con disfagia, odinofagia, reflujo esofágico, adelgazamiento, aspiración, tos y regurgitación. El megacolon se caracteriza por estreñimiento prolongado y puede generar fecaloma, vólvulo e isquemia intestinal. La enfermedad de Chagas gastrointestinal es menos frecuente que la miocardiopatía chagásica y es más común en el Cono sur (Argentina, Bolivia, Chile, Paraguay, Uruguay y partes de Brasil) que en el resto de las zonas endémicas.

Tripanosoma Cruzi en el huésped inmunocomprometido

La infección aguda en pacientes receptores de órganos trasplantados tiene un período de incubación prolongada y un espectro clínico más grave, que puede incluir miocarditis aguda e insuficiencia cardíaca congestiva. La reactivación de la infección crónica por T. cruzi se produce principalmente en pacientes que recibieron un trasplante de órganos y en adultos con infección simultánea por VIH y T. cruzi. En ambas poblaciones, el riesgo de reactivación está en relación con la gravedad de la inmunosupresión.

En un estudio longitudinal con pacientes con infección simultánea por VIH, aproximadamente el 20% sufrieron reactivación, con más frecuencia meningoencefalitis, abscesos cerebrales o ambos. La segunda manifestación más frecuente es la miocarditis aguda, que a veces se superpone con la miocardiopatía prexistente. Manifestaciones menos frecuentes son lesiones de la piel e invasión parasitaria del peritoneo, el estómago o el intestino.

La supervivencia de pacientes sometidos a trasplante cardíaco por miocardiopatía chagásica terminal es igual o mayor que la de los trasplantados por miocardiopatía idiopática o isquémica. En pacientes trasplantados, la reactivación del T. cruzi es una causa rara de muerte. Se la debe considerar en el diagnóstico diferencial de episodios febriles y crisis de rechazo aparente. La afectación del sistema nervioso central es mucho menos frecuente entre los receptores de trasplante con reactivación que entre los pacientes con infección simultánea por VIH y T. cruzi.

Diagnóstico de laboratorio

En la fase aguda se pueden detectar tripomastigotes móviles por examen microscópico de sangre fresca anticoagulada o de capa leucocítica. Los parásitos también se pueden ver en extendidos de sangre teñidos con Giemsa y pueden crecer en un hemocultivo en un medio especializado. La reacción en cadena de la polimerasa (PCR, por las siglas en inglés) es una herramienta sensible en la fase aguda y es la mejor prueba para la detección temprana de la infección en el receptor del órgano trasplantado de un donante infectado o tras una exposición accidental.

La enfermedad de Chagas congénita es una infección aguda y se emplean los mismos métodos diagnósticos. Para los lactantes en riesgo, en quienes la enfermedad de Chagas no se diagnosticó al nacer, se recomiendan las pruebas serológicas tradicionales después de los 9 meses, cuando los anticuerpos maternos ya desaparecieron.

El diagnóstico de infección crónica se basa sobre las pruebas serológicas IgG, en general mediante ensayo inmunoenzimático (ELISA) o la prueba de anticuerpos inmunofluorescentes. Ninguna prueba para la infección crónica por T. cruzi tiene suficiente sensibilidad y especificidad para ser empleada sola; son necesarios los resultados positivos de dos pruebas, preferentemente basadas sobre diferentes antígenos (por ejemplo, lisado de parásito y antígenos recombinantes), para su confirmación.

La PCR para el T. cruzi se emplea cada vez más como herramienta de investigación y de control. Su sensibilidad en la fase crónica de la enfermedad de Chagas es sumamente variable y depende del volumen y el procesamiento de la muestra, las características de la población y los primers y métodos para la PCR. Los resultados negativos de la PCR no significan que no haya infección.

El control sistemático por medio de la PCR de muestras seriadas de sangre es necesario para el reconocimiento temprano de la infección aguda por T. cruzi derivada de órganos; el tratamiento oportuno puede salvar la vida. Las pruebas cuantitativas de PCR pueden ser útiles para controlar la reactivación (por ejemplo, tras el trasplante cardíaco); la PCR positiva no significa que haya habido reactivación, pero una carga parasitaria que aumenta con el tiempo es el indicador más precoz y más sensible.


Tratamiento antitripanosómico

El nifurtimox y el benznidazol son los únicos fármacos de probada eficacia para la infección por T. cruzi.
El benznidazol, derivado del nitroimidazol, se considera como el tratamiento de primera línea, por tener menos efectos tóxicos y mayor evidencia de eficacia que el nifurtimox. Los efectos adversos más frecuentes son dermatológicos- erupciones leves que responden a los antihistamínicos. La dermatitis intensa o exfoliativa o la dermatitis asociada con fiebre y adenopatías son causa de interrupción inmediata del tratamiento.

Una neuropatía periférica dependiente de la dosis a veces aparece tardíamente durante el tratamiento y exige la interrupción inmediata del mismo; casi siempre es reversible, pero puede durar meses. La depresión medular es rara y exige la supresión inmediata del tratamiento.

El nifurtimox, un nitrofurano, inhibe la síntesis de ácido pirúvico y altera el metabolismo de los hidratos de carbono del T. cruzi. Se producen efectos secundarios gastrointestinales (anorexia, adelgazamiento, náuseas y vómitos) en hasta el 70% de los pacientes. Los efectos tóxicos neurológicos son irritabilidad, insomnio, desorientación y temblores. Efectos secundarios raros, pero más graves, son parestesias, polineuropatía y neuritis periférica. Los efectos tóxicos tanto del nifurtimox como del benznidazol son menores en niños pequeños que en adolescentes o adultos.

Un estudio farmacocinésico reciente mostró quela eliminación del benznidazol en los grupos etarios más jóvenes es significativamente más rápida que en pacientes mayores, por lo que la concentración del fármaco es menor en más jóvenes. Esto plantea la posibilidad de que dosis más bajas de benznidazol en adultos podrían ser eficaces al mismo tiempo que disminuir los efectos colaterales graves.

En pacientes con enfermedad de Chagas aguda y en aquellos con Chagas congénito, el benznidazole y el nifurtimox disminuyen la intensidad de los síntomas, acortan el curso de la enfermedad y reducen la duración de la parasitemia; la tasa de curación en la fase aguda se estima en el 80 - 90%.

Hasta la década de 1990, se creía que solo la fase aguda de la infección respondía al tratamiento. Sin embargo, dos estudios controlados con placebo de benznidazol en niños con infección crónica por T. cruzi mostraron tasas de curación de aproximadamente el 60%, con pruebas serológicas negativas 3 - 4 años después del tratamiento. Estudios de seguimiento sugirieron que cuanto más pequeños sean los niños que reciben tratamiento, mayor será la tasa de conversión de positivo a negativo de las pruebas serológicas (seroconversión negativa). Junto con la creciente experiencia en América latina, estos estudios motivaron un gran cambio en el tratamiento de la infección en niños, transformando el diagnóstico precoz y el tratamiento antitripanosómico en la norma asistencial en toda la región.

Durante los últimos 15 años se produjo un movimiento creciente para extender el tratamiento a los adultos con infección crónica, entre ellos aquellos con miocardiopatía incipiente. Casi todos los especialistas opinan que se debe ofrecer tratamiento a la mayoría de los pacientes con infección crónica por T. cruzi, con criterios de exclusión, como un límite superior de edad de 50 - 55 años y la presencia de miocardiopatía avanzada irreversible.

Este cambio en las normas asistenciales se basa en parte sobre estudios longitudinales no ciegos, no aleatorizados, que mostraron disminución significativa de la progresión de la miocardiopatía y tendencia a menor mortalidad entre adultos tratados con benznidazol, en relación con pacientes no tratados. En este año se terminará el estudio Benznidazole Evaluation for Interrupting Trypanosomiasis (BENEFIT), un gran estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, de benznidazol para el tratamiento de pacientes con miocardiopatía chagásica. Estudios de observación también confirmaron que mujeres tratadas antes del embarazo tienen significativamente menos probabilidades que mujeres no tratadas de transmitir la infección a sus hijos.

Los marcadores serológicos tradicionales responden muy lentamente después del tratamiento; el tiempo hasta la seroconversión negativa se mide en años y hasta en décadas y es inversamente proporcional a la duración de la infección antes del tratamiento. En estudios clínicos aleatorizados recientes de dos azoles relacionados para el tratamiento de adultos infectados con T. cruzi se emplearon los resultados de la PCR cuantitativa como criterio principal de valoración.

En un estudio con posaconazol, los criterios de incorporación al estudio fueron los resultados positivos de la PCR previos al tratamiento. La parasitemia se eliminó al término del tratamiento con posaconazol, pero volvió a tener niveles detectables en el 80% - 90% de los pacientes 12 meses después. En cambio, sólo el 6% de los pacientes que completaron el tratamiento de 60 días con benznidazol tuvieron resultados positivos de PCR en algún momento posterior al tratamiento. Se informaron resultados similares de un estudio con el profármaco ravuconazol E1224, en el que la frecuencia de PCR positiva a los 12 meses fue considerablemente mayor entre pacientes que recibieron el ravuconazol que entre pacientes que recibieron el benznidazol. Estos resultados, apoyan el empleo de la PCR cuantitativa como parámetro de resultados en estudios clínicos: aunque los resultados negativos no son prueba de curación, los resultados positivos proporcionan evidencia oportuna e inequívoca de fracaso del tratamiento.

Tratamiento de las secuelas crónicas de la infección por T. cruzi

Se recomiendan evaluaciones cardíacas anuales, entre ellas el ECG de 12 derivaciones, para todas las personas con infección por T. cruzi, hayan o no completado el tratamiento antitripanosómico. Los síntomas cardíacos o las alteraciones del ECG indican la necesidad de un estudio cardíaco más profundo, con ecocardiograma, monitoreo ambulatorio del ECG y estudios electrofisiológicos. La disfunción del nódulo sinusal y los bloqueos aurículoventriculares de alto grado son frecuentes en la miocardiopatía chagásica y pueden ser indicación para la colocación de un marcapasos.

La mayoría de los cardiólogos con experiencia en enfermedad de Chagas prefieren amiodarona como fármaco de primera línea para las arritmias ventriculares y apoyan a los desfibriladores cardioversores implantables como otro método terapéutico en estos pacientes. La insuficiencia cardíaca congestiva se trata según las recomendaciones estándar. Debido a que las bradiarritmias son frecuentes en la miocardiopatía de la enfermedad de Chagas, es necesario el monitoreo cuidadoso cuando se emplean digoxina o betabloqueantes.

El trasplante cardíaco es un método eficaz para la miocardiopatía chagásica con insuficiencia cardíaca resistente al tratamiento. El control sistemático de la PCR postrasplante permite el diagnóstico y el tratamiento precoces de la reactivación del T. cruzi.

El tratamiento de la enfermedad de Chagas gastrointestinal es similar al de la acalasia idiopática o el megacolon. Los síntomas esofágicos se pueden aliviar con fármacos que relajen el esfínter o por miotomía laparoscópica. Las etapas tempranas de la alteración colónica pueden responder a dietas ricas en fibras y laxantes o enemas. Las etapas tardías del megaesófago y el megacolon quizás necesiten cirugía. El tratamiento antitripanosómico no influye sobre la progresión de la enfermedad de Chagas gastrointestinal.


Conclusiones

La enfermedad de Chagas sigue siendo una causa importante de enfermedad y muerte prematura. Son necesarios mejores tratamientos y estudios rigurosos sobre fármacos para tratar la infección crónica por T. cruzi en los millones de personas que la padecen. Como progreso en los últimos años, se publicaron dos estudios aleatorizados, doble ciego, de nuevos fármacos, y validaron el empleo de métodos moleculares como indicadores oportunos de fracaso terapéutico; la búsqueda de una verdadera prueba de la curación continúa.

A pesar de los progresos en el control de la infección por el vector doméstico desde 1991, quedan algunos desafíos difíciles. Son necesarias nuevas estrategias para las zonas más endémicas, especialmente el Gran Chaco, donde es común la rápida reinfección doméstica y es cada vez más evidente la resistencia a los insecticidas. En zonas con amplia infección selvática, como la cuenca del Amazonas, la eliminación de los vectores es imposible. Es necesario implementar y mantener nuevos métodos para prevenir la transmisión por el vector y por vía oral.

Comentario del Editor

En nuestro país (Argentina) se estima que 1.500.000 personas, es decir el 4% de la población, padecen enfermedad de Chagas, cifras que significan un problema de salud pública. La OPS estima que 7-10 millones de personas la padecen en toda América latina.

El insecto vector es el que popularmente se llama “vinchuca”.

Aún no se han demostrado casos de transmisión oral en Argentina.

La producción de benznidazol había sido suspendida por el único laboratorio (multinacional) que lo fabricaba, debido a su falta de rentabilidad, quedando Brasil como productor mundial exclusivo. Tras meses de falta de stock, en 2012 se inició la producción en nuestro país a través del Ministerio de Salud en alianza con un laboratorio privado y una ONG. Actualmente, todos los países de América pueden acceder al principal tratamiento para la enfermedad de Chagas a través del fondo estratégico de la OPS.

*Todos los países de América ya pueden acceder al benznidazol, el medicamento para el tratamiento Chagas, a través de la Organización Panamericana de la Salud.

*Traducción y resumen objetivo: Dr. Ricardo Ferreira

 

Referencias

1. Bern C. Antitrypanosomal therapy for chronic Chagas’ disease. N Engl J Med 2011; 364: 2527-34.
2. Rassi A Jr, Rassi A, Marin-Neto JA. Chagas disease. Lancet 2010; 375: 1388-402.
3. Shikanai-Yasuda MA, Carvalho NB. Oral transmission of Chagas disease. Clin Infect Dis 2012; 54: 845-52.
4. Rassi A Jr, Rassi A, Marcondes de Rezende J. American tripanosomiasis (Chagas disease). Infect Dis Clin North Am 2012; 26: 275-91.
5. Chagas disease in Latin America: an epidemiological update based on 2010 estimates. Wkly Epidemiol Rec 2015; 90: 33-43.
6. Feliciangeli MD, Campbell-Lendrum D, Martinez C, Gonzalez D, Coleman P, Davies C. Chagas disease control in Venezuela: lessons for the Andean region and beyond. Trends Parasitol 2003; 19: 44-9.
7. Nouvellet P, Dumonteil E, Gourbière S. The improbable transmission of Trypanosoma cruzi to human: the missing link in the dynamics and control of Chagas disease. PLoS Negl Trop Dis 2013; 7(11): e2505.
8. Samuels AM, Clark EH, Galdos- Cardenas G, et al. Epidemiology of and impact of insecticide spraying on Chagas disease in communities in the Bolivian Chaco. PLoS Negl Trop Dis 2013; 7(8): e2358.
9. Maguire JH, Mott KE, Lehman JS, et al. Relationship of electrocardiographic abnormalities and seropositivity to Trypanosoma cruzi within a rural community in northeast Brazil. Am Heart J 1983; 105: 287-94.
10. Bern C, Montgomery SP. An estimate of the burden of Chagas disease in the United States. Clin Infect Dis 2009; 49(5): e52-e54.
11. Gascon J, Bern C, Pinazo MJ. Chagas disease in Spain, the United States and other non-endemic countries. Acta Trop 2010; 115: 22-7.
12. Schofield CJ, Jannin J, Salvatella R. The future of Chagas disease control. Trends Parasitol 2006; 22: 583-8.
13. Hashimoto K, Schofield CJ. Elimination of Rhodnius prolixus in Central America. Parasit Vectors 2012; 5: 45.
14. Global burden of disease estimates for 2000–2012. Geneva: World Health Organization, 2014 (http://www .who .int/healthinfo/ global_burden_disease/estimates/ en/ index2 .html).
15. Bern C, Kjos S, Yabsley MJ, Montgomery SP. Trypanosoma cruzi and Chagas’ disease in the United States. Clin Microbiol Rev 2011; 24: 655-81.
16. Cantey PT, Stramer SL, Townsend RL, et al. The United States Trypanosoma cruzi Infection Study: evidence for vectorborne transmission of the parasite that causes Chagas disease among United States blood donors. Transfusion 2012;52: 1922-30.
17. Garcia MN, Aguilar D, Gorchakov R, et al. Evidence of autochthonous Chagas disease in southeastern Texas. Am J Trop Med Hyg 2015; 92: 325-30.
18. Kapelusznik L, Varela D, Montgomery SP, et al. Chagas disease in Latin American immigrants with dilated cardiomyopathy in New York City. Clin Infect Dis 2013; 57(1): e7.
19. Edwards MS, Rench MA, Todd CW, et al. Perinatal screening for Chagas disease in southern Texas. J Pediatr Infect Dis Soc 2015; 4: 67-70.
20. Stimpert KK, Montgomery SP. Physician awareness of Chagas disease, USA. Emerg Infect Dis 2010; 16: 871-2.
21. Verani JR, Montgomery SP, Schulkin J, Anderson B, Jones JL. Survey of obstetrician- gynecologists in the United States about Chagas disease. Am J Trop Med Hyg 2010; 83: 891-5.
22. Bern C, Montgomery SP, Herwaldt BL, et al. Evaluation and treatment of Chagas disease in the United States: a systematic review. JAMA 2007; 298: 2171-81.
23. Bern C, Martin DL, Gilman RH. Acute and congenital Chagas disease. Adv Parasitol 2011; 75: 19-47.
24. Rassi A Jr, Dias JC, Marin-Neto JA, Rassi A. Challenges and opportunities for primary, secondary, and tertiary prevention of Chagas’ disease. Heart 2009; 95: 524-34.
25. Acquatella H. Echocardiography in Chagas heart disease. Circulation 2007;115: 1124-31.
26. Sabino EC, Ribeiro AL, Salemi VM, et al. Ten-year incidence of Chagas cardiomyopathy among asymptomatic Trypanosoma cruzi-seropositive former blood donors. Circulation 2013; 127: 1105-15.
27. Marin-Neto JA, Cunha-Neto E, Maciel BC, Sim.es MV. Pathogenesis of chronic Chagas heart disease. Circulation 2007; 115: 1109-23.
28. Tarleton RL. Parasite persistence in the aetiology of Chagas disease. Int J Parasitol 2001; 31: 550-4.
29. Dutra WO, Menezes CA, Magalh.es LM, Gollob KJ. Immunoregulatory networks in human Chagas disease. Parasite Immunol 2014; 36: 377-87.
30. Tarleton RL. Chagas disease: a role for autoimmunity? Trends Parasitol 2003;19: 447-51.
31. Machado FS, Dutra WO, Esper L, et al. Current understanding of immunity to Trypanosoma cruzi infection and pathogenesis of Chagas disease. Semin Immunopathol 2012; 34: 753-70.
32. Pinto Dias JC. Natural history of Chagas disease. Arq Bras Cardiol 1995; 65:359-66. (In Portuguese.)
33. Bustamante JM, Rivarola HW, Fernández AR, et al. Trypanosoma cruzi reinfections in mice determine the severity of cardiac damage. Int J Parasitol 2002; 32:889-96.
34. de Oliveira RB, Troncon LE, Dantas RO, Menghelli UG. Gastrointestinal manifestations of Chagas’ disease. Am J Gastroenterol 1998; 93: 884-9.
35. Pinazo MJ, Ca.as E, Elizalde JI, et al. Diagnosis, management and treatment of chronic Chagas’ gastrointestinal disease in areas where Trypanosoma cruzi infection is not endemic. Gastroenterol Hepatol 2010; 33: 191-200.
36. Miles MA, Cedillos RA, Póvoa MM, de Souza AA, Prata A, Macedo V. Do radically dissimilar Trypanosoma cruzi strains (zymodemes) cause Venezuelan and Brazilian forms of Chagas’ disease? Lancet 1981; 1: 1338-40.
37. del Puerto R, Nishizawa JE, Kikuchi M, et al. Lineage analysis of circulating Trypanosoma cruzi parasites and their association with clinical forms of Chagas disease in Bolivia. PLoS Negl Trop Dis 2010; 4(5): e687.
38. Huprikar S, Bosserman E, Patel G, et al. Donor-derived Trypanosoma cruzi infection in solid organ recipients in the United States, 2001-2011. Am J Transplant 2013; 13: 2418-25.
39. Bacal F, Silva CP, Pires PV, et al. Transplantation for Chagas’ disease: an overview of immunosuppression and reactivation in the last two decades. Clin Transplant 2010; 24(2): E29-E34.
40. Sartori AM, Ibrahim KY, Nunes Westphalen EV, et al. Manifestations of Chagas disease (American trypanosomiasis) in patients with HIV/AIDS. Ann Trop Med Parasitol 2007; 101: 31-50.
41. Bocchi EA, Fiorelli A. The paradox of survival results after heart transplantation for cardiomyopathy caused by Trypanosoma cruzi. Ann Thorac Surg 2001;71: 1833-8.
42. Kransdorf EP, Czer LS, Luthringer DJ, et al. Heart transplantation for Chagas cardiomyopathy in the United States. Am J Transplant 2013; 13: 3262-8.
43. Fiorelli AI, Stolf NA, Honorato R, et al. Later evolution after cardiac transplantation in Chagas’ disease. Transplant Proc 2005; 37: 2793-8.
44. Chin-Hong PV, Schwartz BS, Bern C, et al. Screening and treatment of Chagas disease in organ transplant recipients in the United States: recommendations from the Chagas in Transplant Working Group. Am J Transplant 2011; 11: 672-80.
45. Tarleton RL, Reithinger R, Urbina JA, Kitron U, Gürtler RE. The challenges of Chagas Disease — grim outlook or glimmer of hope? PLoS Med 2007; 4(12): e332.
46. Schijman AG, Bisio M, Orellana L, et al. International study to evaluate PCR methods for detection of Trypanosoma cruzi DNA in blood samples from Chagas disease patients. PLoS Negl Trop Dis 2011; 5(1): e931.
47. Duffy T, Bisio M, Altcheh J, et al. Accurate real-time PCR strategy for monitoring bloodstream parasitic loads in Chagas disease patients. PLoS Negl Trop Dis 2009; 3(4): e419.
48. Diez M, Favaloro L, Bertolotti A, et al. Usefulness of PCR strategies for early diagnosis of Chagas’ disease reactivation and treatment follow-up in heart transplantation. Am J Transplant 2007; 7: 1633-40.
49. Molina I, Gómez i Prat J, Salvador F, et al. Randomized trial of posaconazole and benznidazole for chronic Chagas’ disease. N Engl J Med 2014; 370: 1899-908.
50. Chatelain E. Chagas disease drug discovery: toward a new era. J Biomol Screen 2015; 20: 22-35.
51. Pinazo MJ, Muñoz J, Posada E, et al. Tolerance of benznidazole in treatment of Chagas’ disease in adults. Antimicrob Agents Chemother 2010; 54: 4896-9.
52. Coura JR, de Abreu LL, Willcox HP, Petana W. Comparative controlled study on the use of benznidazole, nifurtimox and placebo, in the chronic form of Chagas’ disease, in a field area with interrupted transmission. I. Preliminary evaluation. Rev Soc Bras Med Trop 1997; 30: 139-44. (In Portuguese.)
53. Viotti R, Vigliano C, Lococo B, et al. Long-term cardiac outcomes of treating chronic Chagas disease with benznidazole versus no treatment: a nonrandomized trial. Ann Intern Med 2006; 144: 724-34.
54. Pérez-Molina JA, Pérez-Ayala A, Moreno S, Fernández-González MC, Zamora J, López-Velez R. Use of benznidazole to treat chronic Chagas’ disease: a systematic review with a meta-analysis. J Antimicrob Chemother 2009; 64: 1139-47.
55. Tornheim JA, Lozano Beltran DF, Gilman RH, et al. Improved completion rates and characterization of drug reactions with an intensive Chagas disease treatment program in rural Bolivia. PLoS Negl Trop Dis 2013; 7(9): e2407.
56. Jackson Y, Alirol E, Getaz L, Wolff H, Combescure C, Chappuis F. Tolerance and safety of nifurtimox in patients with chronic Chagas disease. Clin Infect Dis 2010; 51(10): e69-e75.
57. Wegner DH, Rohwedder RW. Experience with nifurtimox in chronic Chagas’ infection: preliminary report. Arzneimittelforschung 1972; 22: 1635-41.
58. Priotto G, Kasparian S, Mutombo W, et al. Nifurtimox-eflornithine combination therapy for second-stage African Trypanosoma brucei gambiense trypanosomiasis: a multicentre, randomised, phse III, non-inferiority trial Lancet 2009; 374: 56-64.
59. Saulnier Sholler GL, Bergendahl GM, Brard L, et al. A phase 1 study of nifurtimox in patients with relapsed/refractory neuroblastoma J Pediatr Hematol Oncol 2011; 33: 25-30.
60. de Andrade AL, Zicker F, de Oliveira RM, et al. Randomised trial of efficacy of benznidazole in treatment of early Trypanosoma cruzi infection. Lancet 1996; 348: 1407-13.
61. Sosa Estani S, Segura EL, Ruiz AM, Velazquez E, Porcel BM, Yampotis C. Efficacy of chemotherapy with benznidazole in children in the indeterminate phase of Chagas’ disease. Am J Trop Med Hyg 1998; 59: 526-9.
62. Altcheh J, Moscatelli G, Mastrantonio G, et al. Population pharmacokinetic study of benznidazole in pediatric Chagas disease suggests efficacy despite lower plasma concentrations than in adults. PLoS Negl Trop Dis 2014; 8(5): e2907.
63. Cancado JR, Brener Z. Terapeutica. In: Brener Z, Andrade Z, eds. Trypanosoma cruzi e doen.a de Chagas. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1979: 362-424.
64. Andrade AL, Martelli CM, Oliveira RM, et al. Short report: benznidazole efficacy among Trypanosoma cruzi-infected adolescents after a six-year follow-up. Am J Trop Med Hyg 2004; 71: 594-7.
65. Streiger ML, del Barco ML, Fabbro DL, Arias ED, Amicone NA. Longitudinal study and specific chemotherapy in children with chronic Chagas’ disease, residing in a low endemicity area of Argentina. Rev Soc Bras Med Trop 2004; 37: 365-75.
66. Gascón J, Albajar P, Ca.as E, et al. Diagnosis, management and treatment of chronic Chagas’ heart disease in areas where Trypanosoma cruzi infection is not endemic. Rev Esp Cardiol 2007; 60: 285-93. (In Spanish.)
67. Sosa-Estani S, Segura EL. Etiological treatment in patients infected by Trypanosoma cruzi: experiences in Argentina. Curr Opin Infect Dis 2006; 19: 583-7.
68. Viotti R, Alarcón de Noya B, Araujo-Jorge T, et al. Towards a paradigm shift in the treatment of chronic Chagas disease. Antimicrob Agents Chemother 2014; 58:635-9.
69. Villar JC, Perez JG, Cortes OL, et al. Trypanocidal drugs for chronic asymptomatic Trypanosoma cruzi infection. Cochrane Database Syst Rev 2014; 5: CD003463.
70. Marin-Neto JA, Rassi A Jr, Avezum A Jr, et al. The BENEFIT trial: testing the hypothesis that trypanocidal therapy is beneficial for patients with chronic Chagas heart disease. Mem Inst Oswaldo Cruz 2009; 104: Suppl 1: 319-24.
71. Fabbro DL, Danesi E, Olivera V, et al. Trypanocide treatment of women infected with Trypanosoma cruzi and its effect on preventing congenital Chagas. PLoS Negl Trop Dis 2014; 8(11): e3312.
72. Pinazo MJ, Thomas MC, Bua J, et al. Biological markers for evaluating therapeutic efficacy in Chagas disease, a systematic review. Expert Rev Anti Infect Ther 2014; 12: 479-96.
73. Requena-Méndez A, López MC, Angheben A, et al. Evaluating Chagas disease progression and cure through blood-derived biomarkers: a systematic review. Expert Rev Anti Infect Ther 2013; 11: 957-76.
74. Ribeiro AL, Nunes MP, Teixeira MM, Rocha MO. Diagnosis and management of Chagas disease and cardiomyopathy. Nat Rev Cardiol 2012; 9: 576-89.
75. Gali WL, Sarabanda AV, Baggio JM, et al. Implantable cardioverter-defibrillators for treatment of sustained ventricular arrhythmias in patients with Chagas’ heart disease: comparison with a control group treated with amiodarone alone. Europace 2014; 16: 674-80.
76. Gürtler RE, Kitron U, Cecere MC, Segura EL, Cohen JE. Sustainable vector control and management of Chagas disease in the Gran Chaco, Argentina. Proc Natl Acad Sci U S A 2007; 104: 16194-9.
77. Dias JC. Elimination of Chagas disease transmission: perspectives. Mem Inst Oswaldo Cruz 2009; 104: Suppl 1: 41-5.

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